專利名稱：：含有右旋雷貝拉唑及其鹽的凍干粉針制劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有右旋雷貝拉唑及其鹽的凍干粉針制劑及其制備工藝，屬于醫(yī)藥
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。技術(shù)背景雷貝拉唑的化學(xué)名稱為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>在實際應(yīng)用中，我們常采用其藥用鹽，多常，的為鈉鹽和鉀鹽。雷貝拉唑鈉屬于抑制分泌的藥物，是苯并咪唑的替代品，無抗膽堿能及抗H2組胺特性，但可附著在胃壁細胞表面通過抑制11+/1(+-ATP酶來抑制胃酸的分泌。此酶系統(tǒng)被看作是酸質(zhì)子泵，故雷貝拉唑鈉作為胃內(nèi)的質(zhì)子泵抑制劑阻滯胃酸的產(chǎn)生，此作用是劑量相關(guān)性的。動物試驗證實雷貝拉唑鈉在用藥后不久即可從血漿和胃粘膜中排出。雷貝拉唑鈉包括左旋和右旋兩種光學(xué)異構(gòu)體，但是實際上所使用的活性成分為兩種光學(xué)異構(gòu)體的消旋混合物。但是實驗表明雷貝拉唑右旋異構(gòu)體的藥理作用要明顯強與左旋異構(gòu)體及其消旋體。而且其最低有效劑量較消旋體小，代謝半衰期長，可以明顯提髙療效和降低毒副反應(yīng)的發(fā)生。一項藥理學(xué)研究表明在阿司匹林和組胺引起的潰瘍大鼠模型中右旋雷貝拉唑的作用明顯強于左旋體和消旋體，實驗結(jié)果如(表l)表l右旋雷貝拉唑、左旋體和消旋體的抗?jié)冏饔帽容^阿司匹林介導(dǎo)組胺介導(dǎo)處理劑量潰瘍數(shù)潰瘍面積百分抑制潰瘍數(shù)潰瘍面積百分抑制數(shù)潰瘍數(shù)潰瘍Control(normalsaline)-19±2.615.07±1.70-"±4.5210.31±2.52—1.2512±2.973.94±1,1122,2930.67±5.795.73±0.7744.42R-isomer1.256.8±1.601.30±0.4074.3626.33±1.215.08±0.7550.73S-isomer1.2514.2±2.643.52±0.9230.5338±7.8011,16±3.528.242;8.8±2,992.65±1.3447.7323.67±3.014.77±0.7653.73R-isomer2.55.7±0.82"1.38±0.3172,7822.83±2.994.71±0.9054.32S-isomcr2.59.8±7.142.82±2.4644.3835.5±2.888.03±1.6222.1157.3土3.392.09±0.8858.7822土5,104.06土0.8260.62R-isomr0.53±0.26**89.5519.17±3.06**3.73±0.5563.82S陽isomer58±1.262.45±1.4851.6828±6.266.44±1.8937.54105.3±1.75**1.38±0.4872.7817.83±5.98**3.62±1.49*64.89R-isomer100.3±0.52***9811.5±2.75***2.26±0.80***78.08106.7±7.09*1.44±1.587123±3.744.50±1.2756.35ANOVAp<0細1<0細1<0.0376<0細2One-wayF12.1008.56120.12016.470在一項隨機雙盲臨床實驗中，50名GERD患者隨機分配，給予l天l次右旋雷貝拉唑10mg或雷貝拉唑20mg，有效性評估的指標(biāo)為燒心、回流和安全性的視覺模擬評分量表，該表記錄和評估任何藥物的不良反應(yīng)。進行28天的治療后進行上消化道內(nèi)窺鏡檢査，結(jié)果導(dǎo)入基線特征數(shù)據(jù)。結(jié)果表明50名患者(右旋雷貝拉唑組11=25,雷貝拉唑組n-25)均完成實驗。兩組的基線特征無明顯差異；視覺模擬評分量表顯示，對于燒心和反流癥狀，在右旋雷貝拉唑組(分別為65.7±6.1和64.9±7.2)和雷貝拉唑組(分別為64.8±8.7和61.7±8.4),8天后分別明顯下降了(P<0.0001)34±8.5，29.2±10.9和30.14±12.5,24.12±9.8,右旋雷貝拉哇組和雷貝拉唑組食管炎的改善率分別為95.2%和65.2%,兩組均未見藥物不良反應(yīng)。因此認為在治療GERD中，從對食管炎和反流的癥狀的改善情況看，10mg的右旋雷貝拉唑的有效率明顯高于20mg的雷貝拉唑。目前市面上用的右旋雷貝拉唑主要為薄膜衣片，但起效較慢，不能達到很好的治療效果。凍干粉針制劑相比片劑，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，凍干產(chǎn)品溶解速度快，生產(chǎn)過程無菌，而且起效迅速，能夠快而有效的發(fā)揮作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種含有右旋雷貝拉唑及其鹽的凍干粉針制劑，它是以右旋雷貝拉唑及其鹽為活性成分，與適宜的藥用輔料混合形成的藥用組合物。其中右旋雷貝拉唑鹽為右旋雷貝拉唑鈉鹽或鉀鹽及其其它適宜的鹽類。其單位制劑含量為2.550mg。所述的適宜的藥用輔料包括藥用載體、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、鰲合劑(如果必要的話)。所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、甘草酸及其鹽、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。所述pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、水檸檬酸、枸椽酸鉀、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、,碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、D-酒石酸、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。所述抗氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、沒食子酸及鹽、咖啡酸及咖啡酸鹽、阿魏酸及阿魏酸鹽、叔丁基對輕基茵香醚、二叔丁基對苯酚、谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、抗壞血酸及其鹽中的一種或幾種。所述鰲合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣、乙二胺四乙酸鈉鈣中的一種或幾種。所述的凍干粉針制劑的制備工藝，包括如下步驟稱取處方量的右旋雷貝拉唑鈉鹽或鉀鹽加注射用水溶解，制成右旋雷貝拉唑鈉鹽或鉀鹽溶液，加入適量的藥用載體，調(diào)節(jié)PH值3.09.5,按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min,過濾脫炭后在采用0.22uin微孔濾膜精濾，中間體檢測合格后，無菌灌裝，冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。其中凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍36小時，使溫度下降至-35~-75'C;第一次升華6~18小時，溫度上升至一5卩左右第二次升華28小時，溫度上升至2550'C，真空壓蓋后取出。上述的凍干粉針，可用于胃潰瘍和GDER(胃食管反流病)的治療。為了更好的說明右旋雷貝拉唑凍干粉針劑相對片劑的優(yōu)越性及自身療效，本發(fā)明還提供了以下藥理實驗方法取大鼠30只，雌雄兼用。大鼠禁食不禁水24h。在乙醚麻醉下，消毒皮膚，切開腹壁，將胃輕輕拉出，在腺胃部前壁竇體交界處的漿膜下注人20%乙酸0.1ml.以無菌生理鹽水沖洗胃壁創(chuàng)面，將胃輕輕送人腹中，縫合手術(shù)創(chuàng)口，術(shù)后次日，隨機分為3組,生理鹽水對照組，右旋雷貝拉唑口服組50mg/kg,右旋雷貝拉唑注射組30mg/kg,每組10只。口服組和生理鹽水組均按20邁]/kg給藥體積灌胃，每天l次，注射組將右旋雷貝拉唑凍干粉溶解后腹腔注射，每天1次。各組均連續(xù)治療10天，于第ll天處死大鼠.開腹行幽門及賁門結(jié)扎術(shù)后于胃內(nèi)注入1%甲醛溶液10011。再將胃浸于1%甲醛溶液中，10min后沿胃大彎切開胃壁，沖洗胃內(nèi)容物，觀察胃潰瘍發(fā)生情況，測定潰瘍面積。結(jié)果口服和注射右旋雷貝拉唑均有顯著的抗?jié)冏饔?P<0.010.05),而注射用右旋雷貝拉唑較口服右旋雷貝拉唑作用更為顯著(P<0.05)。見表2表2口服及注射右旋雷貝拉唑的抗?jié)冏饔帽容^組別動物數(shù)劑量mg/kg潰瘍指數(shù)抑制率％生理鹽水組1020m]/kg26.34±5.8右旋雷貝拉唑口服組10509.26±4.273.5*右旋雷貝拉唑注射組10305.26±3.6482.9tt與對照組比較*P〈0.05,#P<0.0具體實施方式通過以下實例來對本發(fā)明的右旋雷貝拉唑及其鹽凍干粉針制劑做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例l鹽酸右旋雷貝拉唑凍干粉針處方組分'用量右旋雷貝拉唑鈉10g甘露醇50g亞硫酸氫鈉5g4%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml共制成1000瓶制備方法稱取處方量的亞硫酸氫鈉、右旋雷貝拉唑鈉加80%注射用水溶解，制成右旋雷貝拉唑鈉溶液，加入處方量的甘露醇，調(diào)節(jié)pH值3.09.5，將藥液加熱至約60t,按配制量加0.1%針用活性炭，攪拌30min，過濾脫炭后再采用0.22um微孔濾膜精濾，中間體檢測合格后，無菌灌裝于10ml的西林瓶中(每瓶理論量5ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍4小時，使溫度下降至一45C左右；第一次升華12小時，溫度上升至一5'C左右;第二次升華4小時，溫度上升至3(TC，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。實施例2:鹽酸右旋雷貝拉唑凍干粉針組分用量右旋雷貝拉唑鈉10g右旋糖酐50g硫代硫酸鈉4g1%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至2000ml共制成誦瓶制備方法稱取處方量的硫代硫酸鈉、右旋雷貝拉唑鈉加入到加熱至約60'C80X注射用水溶解，再加入處方量的右旋糖酐，調(diào)節(jié)PH值3.09.5，按配制量加0.1%針用活性炭，保溫攪拌30min，過濾，脫炭，再釆用0.22um微孔濾膜精濾，中間體檢測合格后，無菌灌裝于5ml的西林瓶中(每瓶理論量2ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍3小時，使溫度下降至一45'C左右；第一次升華8小時，溫度上升至一51C左右；第二次升華4小時，溫度上升至30'C,真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。實施例3:鹽酸右旋雷貝拉唑凍干粉針處方組分用量右旋雷貝拉唑鉀20g甘氨酸25g焦亞硫酸鈉2g乙二胺四乙酸鈉鈣lg1%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至2000ml共制成1000瓶制備方法:稱取處方量的右旋雷貝拉唑鉀加入到加熱至約60'C80X注射用水溶解，再加入處方量的甘氨酸、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉鈣，攪拌溶解后調(diào)節(jié)pH值3.09.5，按配制量加0.1%針用活性炭，保溫攪拌30min，過濾，脫炭，再采用0.22um微孔濾膜精濾，中間體檢測合格后，無菌灌裝于5ml的西林瓶中(每瓶理論量2ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍3小時，使溫度下降至一45'C左右；第一次升華1416小時，溫度上升至一5'C左右；第二次升華4~6小時，溫度上升至30"，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。實施例4:右旋雷貝拉唑凍干粉針處方<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法:稱取處方量的右旋雷貝拉唑加入到加熱至約60'C80X注射用水溶解，再加入處方量的葡萄糖、甘露醇、維生素C、乙二胺四乙酸鈉鈣，攪拌溶解后用檸檬酸二鈉調(diào)節(jié)pH值3.09.5，按配制量加0.2%針用活性炭，保溫攪拌15min，過濾，脫炭，再采用0.22um微孔濾膜精濾，中間體檢測合格后，無菌灌裝于5ml的西林瓶中(每瓶理論量2ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍4小時，使溫度下降至一45'C左右；第一次升華1416小時，溫度上升至一5'C左右；第二次升華4~6小時，溫度上升至40r，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。實施例5:右旋雷貝拉唑凍干粉針處方:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法:稱取處方量的右旋雷貝拉唑加入到加熱至約60t)80^注射用水溶解，再加入處方量的枸櫞酸、枸櫞酸鈉，攪拌溶解后測定pH值為3.09.5，按配制量力'卩0.1%針用活性炭，保溫攪拌2030min，過濾，脫炭，再采用0.22wm微孔濾膜精濾，中間體檢測合格后，無菌灌裝于7ml的西林瓶中(每瓶理論量3ml)，將藥液置于凍干箱，冷凍6小時，使溫度下降至一50"C左右；第一次升華1618小時，溫度上升至一6匸左右；第二次升華6小時，溫度上升至35°C，真空壓蓋后取出，扎蓋，即得。權(quán)利要求1.一種含有右旋雷貝拉唑及其鹽凍干粉針制劑，其特征在于，是以右旋雷貝拉唑及其鹽為活性成分，與適宜的藥用輔料混合形成的藥用組合物。2.權(quán)利要求1所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述的右旋雷貝拉唑鹽為右旋雷貝拉唑鈉鹽或鉀鹽及其其它適宜的鹽類。其單位制劑含量為2.550mg。3.權(quán)利要求1所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述的適宜的藥用輔料包括藥用載體、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、鰲合劑(如果必要的話)。4.權(quán)利要求3所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酑、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、甘草酸及其鹽、環(huán)糊精及其衍生物中的一種或幾種。5.權(quán)利要求3所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、水檸，酸、枸椽酸鉀、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、D-酒石酸、酒石酸氫鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。6.權(quán)利要求3所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述抗氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、沒食子酸及鹽、咖啡酸及咖啡酸鹽、阿魏酸及阿魏酸鹽、叔丁基對輕基茵香醚、二叔丁基對苯酚、谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、抗壞血酸及其鹽中的一種或幾種。7.權(quán)利要求3所述的凍干粉針制劑，其特征在于，所述鰲合劑可以是乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸鈣、乙二胺四乙酸鈉鈣中的一種或幾種。8.權(quán)利要求1所述的凍干粉針制劑的制備工藝，'包括如下步驟稱取處方量的右旋雷貝拉挫鈉鹽或鉀鹽加注射用水溶解，制成右旋雷貝拉唑鈉鹽或鉀鹽溶液，加入適量的藥用載體，調(diào)節(jié)pH值3.09.5，按配制量加0.005%5%針用活性炭，攪拌10120min,過濾脫炭后在采用0.22u邁微孔濾膜精濾，中間體檢測合格后，無菌灌裝，冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。9.權(quán)利要求8所述的凍干粉針制劑的制備工藝，其特征在于，所述的凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍36小時，使溫度下降至-35-75"C;第一次升華618小時，溫度上升至一5'C左右；第二次升華2~8小時，溫度上升至25~50X:,真空壓蓋后取出。10.權(quán)利要求l所述的凍干粉針，可用于胃潰瘍和GDER(胃食管反流病)的治療。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有右旋雷貝拉唑及其鹽的凍干粉針制劑及其制備工藝。它是以右旋雷貝拉唑及其鹽為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物。制備方法為以右旋雷貝拉唑及其鹽為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成供靜脈注射的凍干粉針劑。可用于手術(shù)時發(fā)生心動過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲動、竇性心動過速)的緊急治療。文檔編號A61K47/12GK101229162SQ200810055810公開日2008年7月30日申請日期2008年1月9日優(yōu)先權(quán)日2008年1月9日發(fā)明者路洪書申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司