專利名稱：一類新型的水溶性薁衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明提供一類新型的水溶性奧衍生物、制備方法及其藥用組合物。
技術背景奧的基本結構為環戊二烯并環庚三烯，是原產南歐的菊科植物春黃菊中的揮發油有效成分，包括1 —甲基一7—異丙基奧、八氫化奧類、甲撐六氫化奧類等，具有抗炎活性。奧本身不溶于水，溶于一般 的有機溶劑，在無機酸中分解后溶解。經過結構修飾后的奧，主要是連接碳原子數1 4個的烷基和磺 酸基，水溶性和對酸的穩定性也大大增加。現代藥理研究表明，水溶性奧類化合物具有下述作用抑制多種致炎物質引起的炎癥，且作用較為 持久；通過局部直接作用抑制炎性細胞釋放組胺；增加黏膜內前列腺素E2的合成，促進肉芽形成和上 皮細胞新生；降低胃蛋白酵的活性。對由阿司匹林造成的潰瘍給予本品，發現胃黏膜內氨基己糖含量增 力口，而胃蛋白酶量減少，PH2.0時約減少75X， ？113.5時約減少78%，具有明顯的促進潰瘍愈合的效果； 將阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉等非甾體抗挺藥單獨或與本品合用給予大鼠，5或10天后可見合用 組較單獨用藥組氨基己糖量增加，潰瘍形成受到抑制，且不影響非甾體抗炎藥的吸收。臨床上可用于各 種原發性的急、慢性胃炎，胃或十二指腸潰瘍，胃癌或胃切除等并發的繼發性胃炎，貧血，各種傳染病、 肝炎、膽石癥等病癥并發的激發性胃炎。現代藥理研究也表明， 一些金屬離子對胃腸道疾病，尤其是潰瘍類疾病，具有特殊的功效。例如， 鋅離子能促進粘膜再生，加速潰瘍愈合，有類似前列腺素的細胞保護作用。鋅是在十二指腸和近端小腸 內吸收，人體鋅的主要排泄途徑為腸道，因此長期服用不引起體內主要臟器微量元素的改變，也不引起 鋅的蓄積。鉍離子能促進黏液的分泌，在一定程度上可以促進潰瘍愈合，同時由于鉍與細菌細胞壁及壁 槳周圍膜形成復合體，可抑制幽門螺桿菌一些酶的產生，如尿素酶、觸酶和脂酶等，這些酶能夠影響細 菌的微生長環境，因此也具有殺滅幽門螺桿菌的作用。鋁離子具有一定的收斂作用和對外毒素的吸附作 用，并能刺激前列腺素E的分泌，促進潰瘍面的迅速愈合。發明內容本發明提供一類新型的水溶性奧衍生物，這類化合物具有如下通式(I):XH。0其中M為金屬離子，包括鈉、鉀、鋅、鎂、鉍、鋁，n為l 3的整數，X為0、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4。本發明優選的化合物為 1，4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鋅(IP 1,4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鉍(12) 1,4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鎂(13) 1，4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鋁(14)這一新類型的水溶性奧衍生物把水溶性奧和這些特殊的金屬離子結合到一起，對潰瘍類疾病可以有 協同或相加作用。本發明還提供了這些衍生物的制備方法。由愈創奧作為起始原料，經磺化引入磺酸基，最后中和成鹽。本發明還提供了這些衍生物的藥物組合物，該組合物必要時含有藥物可接受的載體。本發明的組合 物，在制成藥劑時可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣 片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混 懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發明的制劑，優選的 是口服劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等，更優選的是顆粒劑、片劑。在制備成藥劑時可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘 露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、，e —環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。中和成鹽目標化合物I本發明的藥物組合物，在制成藥劑時，單位劑量的藥劑可含有本發明的化合物O.l-lOOmg，其余為 藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體以重量計可以是制劑總重量的0. 1-99. 9%。
具體實施方式
通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的發明并不限于下面的實施例， 這些實施例不以任何方式限制本發明的范圍。本領域的技術人員在權利要求的范圍內所作出的某些改變 和調整也應認為屬于本發明的范圍。 實施例l 1, 4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鋅(1。在反應瓶中加人發煙硫酸(含SO350X) 30ml,'60'C蒸餾，將蒸發出的S03通入裝有1，2—二氯乙烷30ml 和二m垸8.8g的三口瓶中，并控溫于0'C以下，增重8g后停止通入，繼續攪拌至不再有三氧化硫煙霧，待 用。攪拌下于0'C將如上所得試劑滴加到愈創奧10g和25m11， 2—二氯乙烷溶液中，滴畢后于20'C攪拌0. 5h, 轉至裝有碎冰50g的容器中，靜置至碎冰溶化，分出有機層。水層以氧化鋅調至p朋，過濾，少量冰水洗， 抽干后用水重結晶，得深藍色固體11.2g。 'H-NMR(D20,5ppm): L10(d,6H)， 2.37(s,3H)， 2.87(q,lH), 3. 12(s，3H), 7.15(d，lH)， 7.42(d, 1H), 7.89(s, 1H), 8, 14(s, 1H)。 實施例2 1， 4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鉍(12)同實施例1,氧化鉍代替氧化鋅。'H-NMR(D20，5卯m): 1.07(d,6H), 2.34(s,3H)， 2.85(q，lH)， 3.09(s，3H)， 7.12(d, 1H)' 7. 39(d, 1H), 7,87(s,礎，8. 10(s, 1H)。 實施例3 1， 4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鎂(13)同實施例1，氧化鎂代替氧化鋅。'H-NMR(D20，5ppm): 1. 12(d,6H)， 2. 39(s,3H), 2.90(q, 1H), 3,14(s, 3H), 7. 17(d'lH), 7.43(d，lH)， 7.92(s, 1H), 8.16(s, 1H)。 實施例4 1,4-二甲基_7-異丙基-3-奧磺酸鋁(14)同實施例1，氧化鋁代替氧化鋅。'H-NMR(D20,5ppm): 1.08(d,6H)' 2.35(s,3H), 2.87(q, 1H)， 3.10(s,3H)， 7.11(d, 1H)， 7.39(d,加，7.88(s, 1H), 8,12(s,lH)。 實施例5制備新型水溶性奧衍生物的片劑 按下述方法制備每片含2毫克水溶性奧衍生物的片劑配方水溶性奧衍生物(折合1,4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸2克)、微晶纖維素50克、羧甲基淀粉 鈉5克、淀粉22克、微粉硅膠2.8克方法將水溶性奧衍生物用適量水使溶解，備用；將微晶纖維素、淀粉混合均勻，用前述溶液作為粘合 劑制軟材，24目篩制粒，60 701C干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉，混合均勻后采 用適宜沖模壓制片劑，即得。 實施例6制備新型水溶性奧衍生物的顆粒劑按下述方法制備每袋含2毫克水溶性奧衍生物的顆粒劑配方水溶性奧衍生物(折合1,4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸2克)、蔗糖978克、甜橙粉末香精20克。方法將水溶性奧衍生物用適量水使溶解，備用；，稱取蔗糖，用前述溶液作為粘合劑制軟材，16目篩制 粒，60 70'C干燥，18目篩整粒，整粒，加入甜橙粉末香精，混合均勻，分裝即可。
權利要求
1.結構如式I所示的化合物其中M為金屬離子，包括鈉、鉀、鋅、鎂、鉍、鋁，n為1～3的整數，X為0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4；
2. 按照權利要求l,優選的化合物為1,4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鋅(I,):
3. 按照權利要求l,優選的化合物為1,4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鉍(12):
4. 按照權利要求l，優選的化合物為1,4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鎂(13);
5. 按照權利要求l，優選的化合物為1,4-二甲基-7-異丙基-3-奧磺酸鋁(14)
6. 含有權利要求1的化合物的藥用組合物；
7. 權利要求5的藥用組合物，含有權利要求1的化合物0.1~100毫克；
8. 權利要求5的藥用組合物，還含有藥物可接受的載體；
9. 權利要求5的藥用組合物是口服劑型；
10. 權利要求5的藥用組合物優選的是片劑、顆粒劑；
11. 權利要求1的化合物的制備方法，其特征在于，經過以下反應由愈創奧作為起始原料，經磺化引 入磺酸基，最后中和成鹽。
全文摘要
本發明提供結構如式I所示的化合物，這些化合物可作為治療胃炎、消化道潰瘍藥物；其中M為金屬離子，包括鈉、鉀、鋅、鎂、鉍、鋁，n為1～3的整數，x為0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4。
文檔編號A61P1/00GK101230024SQ20081005581
公開日2008年7月30日 申請日期2008年1月9日 優先權日2008年1月9日
發明者陳瑞晶 申請人:北京潤德康醫藥技術有限公司