專利名稱：：一種用于治療經(jīng)前期綜合癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥配制品，具體地說(shuō)是由植物藥材配制而成的、適用于經(jīng)前期綜合癥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：經(jīng)前期綜合征是每月周期性干擾婦女身心健康的常見(jiàn)疾病，屬于月經(jīng)疾病的范疇。其臨床表現(xiàn)多樣化，且輕重不一。該病癥一般以30-40歲之間的婦女最多，且以城市及腦力勞動(dòng)?jì)D女多見(jiàn)。經(jīng)前期綜合征的危害不僅在于患者自身的感覺(jué)，而且某些情況下所產(chǎn)生的后果若未加注意或未給予適當(dāng)治療，則可能因其易怒、抑郁等強(qiáng)迫性行為加重或誘發(fā)原有的一些精神心理或身體上的異常而釀成悲劇。目前，針對(duì)經(jīng)前期綜合征的治療，臨床一般是依據(jù)患者當(dāng)時(shí)的病理生理和精神社會(huì)學(xué)特點(diǎn)，采用個(gè)體化治療方案，以達(dá)到最好效果。治療方案分成非藥物治療和藥物治療。非藥物治療包括心理疏導(dǎo)、體育運(yùn)動(dòng)及飲食調(diào)節(jié)等，其效果不確定。藥物治療主要有三類(lèi)第一類(lèi)為服用5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)，如氟西汀。有研究表明采用這類(lèi)藥物治療嚴(yán)重的經(jīng)前期綜合征的療效比安慰劑組高7倍。第二類(lèi)為服用抑制排卵的藥物，如GnRH-a、達(dá)那唑等。這類(lèi)藥物主要通過(guò)抑制排卵，從而改變體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境，對(duì)減輕經(jīng)前期綜合征的憂郁、乳房脹痛等癥狀有一定效果。第三類(lèi)即為對(duì)癥治療，即依據(jù)病人所表現(xiàn)出的具體癥狀，有針對(duì)性地服用安體舒通、嗅隱停或維生素B6等藥物。由于化學(xué)合成藥物常常存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，許多臨床醫(yī)師一般都不主張經(jīng)前期綜合征患者服用藥物化學(xué)合成藥物。也有醫(yī)師認(rèn)為經(jīng)前期綜合征與雌激素、孕激素比例失調(diào)有關(guān)，因此主張采用激素治療，但其效果不甚理想。中醫(yī)學(xué)一般認(rèn)為該病癥主要是由于肝郁血癖或腎脾不足所致，故多主張辨證論治。臨床也有采用具有疏肝解郁功能的中成藥治療經(jīng)前期綜合征的。如逍遙丸主要是用于肝郁、血虛、脾弱所引起的脅痛、郁證、低熱、乳癖等病癥。臨床用其治療經(jīng)前期綜合征(PMS)，也取得了較好的療效。不過(guò)，臨床仍然需要有更多、更好的藥物可供人們選擇。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種療效確切的、可用于治療經(jīng)前期綜合征的藥物組合物。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所提供的治療經(jīng)前期綜合癥的藥物組合物，包括以下重量份比的生藥柴胡30-60份，香附30-60份，青皮30-60份，赤芍30-60份，丹參50-80份，王不留行50-80份，雞血藤50-80份，牡蠣160-320份，海藻50-80份，昆布50-80份，淫羊藿50-80份，菟絲子50-80份。為進(jìn)一步增強(qiáng)本發(fā)明的效果，在藥物組分中可以增加一些調(diào)經(jīng)中藥，如當(dāng)歸、紅花等。本發(fā)明優(yōu)選的生藥重量份比是柴胡48-56份，香附48-56份，青皮48-56份，赤芍48-56份，丹參64-74份，王不留行64-74份，雞血藤79-80份，牡蠣160-180份，海藻79-80份，昆布79-80份，淫羊藿79-80份，菟絲子79-80份。本發(fā)明藥物組合物，可按照常規(guī)的中草藥提取技術(shù)對(duì)其進(jìn)行提取、濃縮。再按照常規(guī)制劑要求，將提取物與常規(guī)的藥用輔劑(如賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、包衣劑、著色劑、芳香劑、表面活性劑等)混合，制成顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液等口服制劑或注射液、輸液劑等注射制劑。本發(fā)明用于治療經(jīng)前期綜合征時(shí)，可經(jīng)口服或不經(jīng)口服給藥。給藥量也因劑型不同以及患者病情的輕重不同而有所不同。對(duì)成年人來(lái)說(shuō)，口服用藥量，每天以生藥量計(jì)30200g比較適宜。肌注或靜脈注射用藥，每天以生藥量計(jì)5100g比較適宜。在臨床應(yīng)用中應(yīng)尊重醫(yī)囑。本發(fā)明在此提供一種提取制備方法(1)取上述除王不留行以外的十一味生藥材，加水煎煮兩次。第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液備用；(2)將王不留行洗凈，加水，煎煮兩次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至密度約為1.1(7080°C)，待冷至室溫，加等量的乙醇使沉淀，濾過(guò)，濾液回收乙醇后備用；(3)將(1)(2)中的濾液合并，濃縮至適量，加入適量的蔗糖和糊精，制成顆粒劑。本發(fā)明在藥物組方設(shè)計(jì)時(shí)，參考了西醫(yī)學(xué)有關(guān)經(jīng)前期綜合征的多病因假說(shuō)和中醫(yī)學(xué)經(jīng)行諸證的多病機(jī)理論。確定了藥物研發(fā)的主導(dǎo)理念，即治療經(jīng)前期綜合征不僅要考慮到該病發(fā)生的外部因素，更應(yīng)探究該病發(fā)生的內(nèi)在環(huán)境。故藥物伍用后應(yīng)既可以調(diào)節(jié)平衡婦女經(jīng)前期體內(nèi)的雌激素變化，又可疏肝、解郁、行氣、化瘀，消除婦女因生理周期變化所引發(fā)的不適之感。本發(fā)明所選用的12味中草藥相互作用，由此產(chǎn)生了組方設(shè)計(jì)預(yù)期的良好協(xié)同作用。本發(fā)明藥物可有效緩解、消除婦女因月經(jīng)周期變化所引發(fā)的頭痛，頭暈，乳房作脹，或稍感疼痛，心緒不寧，心煩失眠、精神緊張、憂郁、顏面虛浮等癥狀。其用于治療經(jīng)前期綜合癥具有良好的療效。本發(fā)明的有益效果通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證。本發(fā)明藥物在以下實(shí)驗(yàn)中簡(jiǎn)稱為乳疾靈。實(shí)驗(yàn)一以外源性雌激素(苯甲酸雌二醇)皮下注射以造成高雌激素或高雌激素/孕酮比例的類(lèi)經(jīng)前期綜合征病癥的動(dòng)物模型，并用乳疾靈進(jìn)行治療。1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠，全部雌性，共66只，體重190220克，34月齡，由河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)DK0411-0031。2實(shí)驗(yàn)用藥2.1苯甲酸雌二醇注射液，lml/支，每ml內(nèi)含lmg，上海通用藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)06010216。42.21，2-丙二醇，成都化學(xué)試劑廠，批號(hào)20060607。2.3螺內(nèi)酯(安體舒通)，20mg/片，杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)061268;灌胃前用蒸餾水配制成0.6mg/ml混懸液備用。2.4乳疾靈水煎劑(按照實(shí)施例1所制)，lml相當(dāng)于0.75g生藥，消毒分裝冷藏備用。3主要試劑3.1雌二醇(E2)放免試劑盒由天津德普(DPC)公司提供，批號(hào)KE2D10117。3.2孕酮(P)放免試劑盒由天津德普(DPC)公司提供，批號(hào)KPGD10089。3.3催乳素放免試劑盒由天津德普(DPC)公司提供，批號(hào)KPRD10115。3.4睪酮(T)放免試劑盒由天津德普(DPC)公司提供，批號(hào)KTTD10116。3.513-內(nèi)啡肽(13-EP)放免試劑盒由天津海科銳公司提供，批號(hào)060315。3.6標(biāo)準(zhǔn)多巴胺(DA):由FLUKE公司提供。3.7標(biāo)準(zhǔn)去甲腎上腺素(NE):由SEPVA公司提供。3.8標(biāo)準(zhǔn)5-羥色胺(5-HT):由中國(guó)醫(yī)藥公司上海化學(xué)試劑采購(gòu)站進(jìn)口分裝。3.9雌激素受體(ER)mousemonoelonalAntibody,由NEOMARKERS公司提供，批號(hào)LotD2403。3.10二抗及相應(yīng)試劑盒由北京中山生物技術(shù)公司提供。4主要測(cè)試儀器4.l普通光學(xué)顯微鏡。4.2電子分析天平(德國(guó)SARTORDJS公司BP61)。4.3FJ-2008P自動(dòng)Y免疫計(jì)數(shù)器(國(guó)營(yíng)二六二廠)。4.4960CRT熒光分光光度計(jì)(上海精密儀器科學(xué)儀器有限公司)。4.5BX50-20LYMPUS光學(xué)顯微鏡。4.6H-600IV型透射電鏡(日本日立公司)。5實(shí)驗(yàn)方法5.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組將40只大鼠隨機(jī)分為4組，每組10只空白組、模型組、陽(yáng)性藥組(螺內(nèi)酯組)、乳疾靈組。各組在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中均給予相同顆粒飼料(由河北醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供)，飲自來(lái)水，自由攝食，開(kāi)架分籠飼養(yǎng)，每籠56只，自然光照并每日定時(shí)清掃，適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。飼養(yǎng)環(huán)境室溫203(TC，相對(duì)濕度6575%。5.2給藥劑量與方法空白組每日上午皮下注射滅菌1，2-丙二醇注射液，0.05ml/次，下午灌服蒸餾水，lml/100g/次，連續(xù)7天。模型組每日上午皮下注射苯甲酸雌二醇注射液，0.5ml/50ug/次，下午灌服蒸餾水，lml/100g/次，連續(xù)7天。螺內(nèi)酯組每日上午皮下注射苯甲酸雌二醇注射液0.05ml/50ug/次，下午灌服螺內(nèi)酯混懸液，lml/100g/次，成人劑量40mg，按人鼠體表面積折算劑量，相當(dāng)于成人劑量6倍，連續(xù)7天；5乳疾靈組每日上午皮下注射苯甲酸雌二醇注射液0.05ml/50ug/次，下午灌服乳疾靈水煎劑，lml/100g/次，按人鼠體表面積折算劑量，相當(dāng)于成人劑量6倍，連續(xù)7天；5.3實(shí)驗(yàn)觀察指標(biāo)和方法5.3.1—般觀察分組后，開(kāi)始觀察各組大鼠行為、體征、體重等情況，并作出給藥前后的變化對(duì)比。5.3.2陰道上皮脫落細(xì)胞角化指數(shù)的觀察給藥前一周，各組大鼠逐只作陰道上皮脫落細(xì)胞涂片，每日一次，連續(xù)7天；給藥后各組每日上午造模，下午灌藥，并每日取陰道上皮脫落細(xì)胞，連續(xù)7天。方法制作纖細(xì)棉簽，用生理鹽水浸濕，插入大鼠陰道順時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)一周，取脫落細(xì)胞，將采樣棉簽在清潔載玻片上反時(shí)針旋轉(zhuǎn)一周涂片，涂片立即放入95%乙醇液中固定5分鐘后作伊紅染色，在普通光學(xué)顯微鏡下觀察成熟角化細(xì)胞百分比，以每200個(gè)脫落細(xì)胞中成熟角化細(xì)胞的數(shù)目所占百分比計(jì)算角化細(xì)胞指數(shù)；用每只大鼠實(shí)驗(yàn)前(后)7天的角化細(xì)胞指數(shù)平均值輸入統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行計(jì)算。5.3.3大鼠血清E2、P、T、PRL的放免檢測(cè)最后一次給藥后24小時(shí)后每組選擇10只動(dòng)物處死，股動(dòng)脈取血，分離血清，儲(chǔ)存于低溫冰箱(-2(TC)待測(cè)，檢測(cè)方法按試劑盒所附說(shuō)明進(jìn)行，檢測(cè)地點(diǎn)在石家莊平安醫(yī)院放射科進(jìn)行，采用FJ-2008P自動(dòng)Y免疫計(jì)數(shù)器測(cè)定。5.3.4大鼠下丘腦雌激素受體測(cè)定將大鼠股動(dòng)脈采血后，迅速斷頭，開(kāi)顱取腦，分離下丘腦(切取標(biāo)本前面至視交叉前2mm，后面至乳頭體，側(cè)面從下丘腦裂紋至離底面3mm深的組織)，并從中間1/2處橫向分離為上、下兩半，取下半部分放入10%甲醛液固定，逐級(jí)酒精脫水，二甲苯透明，浸蠟，石蠟包埋，常規(guī)切片4um，HE染色，進(jìn)行免疫組化染色(SP法)。由石家莊平安醫(yī)院病理科提供的BX50-0XYMPUS光學(xué)顯微鏡觀察染色結(jié)果；采用Mias-2000圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行結(jié)果處理。5.3.5大鼠下丘腦P_內(nèi)啡肽含量測(cè)定取上半下丘腦約25mg士2mg，置IO(TC生理鹽水5分鐘后取出，置于lml含1當(dāng)量的鹽酸溶液的玻璃勻漿瓶充分酸化后，用1當(dāng)量氫氧化鈉中和，置高速離心機(jī)上以3000轉(zhuǎn)/分鐘，離心10分鐘后，取上清液，保存于-20°〇冰箱中按照放免藥盒說(shuō)明書(shū)的操作方法，用FJ-2008P自動(dòng)Y免疫計(jì)數(shù)器測(cè)定13_內(nèi)啡肽含量，由石家莊平安醫(yī)院放射科檢測(cè)。5.3.6大鼠腦干神經(jīng)遞質(zhì)測(cè)定大鼠斷頭剝離下丘腦后再分離腦干，即中腦、腦髓，立即冰凍。將組織稱重放入勻漿器，加入少量酸化正丁醇，在冰浴中制備勻漿；將勻漿轉(zhuǎn)移至刻度離心管，用酸化正丁醇補(bǔ)至4ml;振蕩，離心5分鐘，取上清液2.5ml放入另一離心管，每管加入正庚烷5ml和0.1MHD1.2ml，振蕩，離心5分鐘，此液分為兩相，從水相中分別取0.5ml于兩支試管中(標(biāo)為1組和2組)。1組加1/15M磷酸緩沖液1.7ml，再加碘試劑0.lml后，靜置2min;加堿性亞硫酸鈉0.5ml，靜置2min;力口HAC0.6ml，沸水浴2ml后，冷水冷卻，在480nm/365nm處測(cè)甲腎上腺素?zé)晒鈴?qiáng)度；再加入45%磷酸0.lml，沸水浴15min，冷水冷卻后，在379nm/310nm處測(cè)定多巴胺熒光強(qiáng)度。2組加0.5%半胱氨酸和0.004%0PT3M，沸水浴10分鐘后，冷水冷卻后，在480nm/365nm處測(cè)定5-羥色胺熒光強(qiáng)度。以上指標(biāo)在河北醫(yī)科大學(xué)生化教研室測(cè)定。5.3.7實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS(11.0)統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行，定標(biāo)用oneiayANOAY方差分析，組間比較采用LSD及S-N-K。6實(shí)驗(yàn)結(jié)果6.1用藥后各組大鼠行為體征的變化實(shí)驗(yàn)前各組小鼠發(fā)育正常，行動(dòng)活潑自如，被毛濃密有光澤，眼睛鮮紅有精神，活動(dòng)敏捷快速，對(duì)外來(lái)剌激反應(yīng)靈敏，呈防守態(tài)。實(shí)驗(yàn)后空白對(duì)照組小鼠與實(shí)驗(yàn)前相比無(wú)明顯變化；雌激素組小鼠被毛欠光澤，精神尚可，糞便稀軟，對(duì)外來(lái)剌激稍顯淡漠，呈躲避態(tài)。其他組被毛光澤度尚可，眼睛有神，精神好，糞便偏稀，對(duì)外來(lái)剌激呈防守躲避態(tài)。各組大鼠實(shí)驗(yàn)前后體重?zé)o明顯差異。6.2陰道上皮脫落細(xì)胞角化指數(shù)(表6-1)表6-1各組大鼠實(shí)驗(yàn)前后角化細(xì)胞指數(shù)P±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表明模型組實(shí)驗(yàn)后Cl高于實(shí)驗(yàn)前Cl，有極顯著差異(P<0.01);實(shí)驗(yàn)后模型組C1高于乳疾靈組Cl，有極顯著差異(P<0.01)。6.3對(duì)大鼠血清性激素的影響6.3.1對(duì)大鼠血清雌二醇(E2)的影響(表6-2)表6_2各組大鼠血清E2的比較(元士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表示空白組低于各組，有極顯著差異(P<0.01);模型組高于空白組、乳疾靈組有極顯著差異(P<0.01);模型組高于陽(yáng)性對(duì)照組有顯著差異(P<0.05)。6.3.2對(duì)大鼠血清孕酮(P)的影響(表6-3)表6-3各組大鼠血清P的影響(f±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表示空白組低于各組，有極顯著差異(P<0.01);模型組高于空白組、乳疾靈組，有極顯著差異(P<0.01);模型組高于陽(yáng)性對(duì)照組有顯著差異(P<0.05)。6.33大鼠血清雌二醇/孕酮影響(表6-4)[OO98]表6-4各組大鼠血清E2/P的比較(天±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表示空白組低于各組，有極顯著差異(P<0.01);模型組高于空白組、乳疾靈組，有極顯著差異(P<0.01);模型組高于陽(yáng)性對(duì)照組有顯著差異(P<0.05)。WO2]6.3.4對(duì)大鼠血清睪酮(T)的影響(表6-5)[O103]表6-5各組大鼠血清T的比較(無(wú)±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表示模型組低于空白組，有極顯著差異(P<0.01);乳疾靈組高于模型組，有顯著差異(P<0.05);乳疾靈組低于空白組，有顯著差異(P<0.05)。6.3.5對(duì)大鼠血清催乳素(PRL)的影響(表6-6)表6-6各組大鼠血清PRL的比較(元±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表示模型組高于空白組、乳疾靈組，有顯著差異(P<0.05);其余各組之間無(wú)差異(P>0.05)。6.4對(duì)大鼠下丘腦雌激素受體的影響(表6-7)表6-7各組大鼠下丘腦ER的比較(^±'S)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01IOD即積分光密度，是指被測(cè)物質(zhì)截面積內(nèi)光密度的積分值，表示吸光物質(zhì)的總含量。IOD值越大，說(shuō)明測(cè)定物質(zhì)的量或染色反應(yīng)顏色越深，數(shù)量越多。結(jié)果表示模型組低于其余各組，有顯著差異(P<0.01);其余各組之間無(wú)差異(P>0.05)。6.5大鼠下丘腦P-內(nèi)啡肽含量的影響(表6-8)表6-8各組大鼠下丘腦13-內(nèi)啡肽的比較(？士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表示模型組高于各組，有極顯著差異(P<0.01);螺內(nèi)酯組高于空白組、乳疾靈組，有極顯著差異(P<0.01)。6.6對(duì)大鼠腦干神經(jīng)遞質(zhì)的影響6.6.l對(duì)大鼠腦干去甲腎上腺素的影響(表6-9)表6-9各組大鼠腦干NE的比較(天±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表示模型組高于各組，有顯著差異(P<0.05);乳疾靈組與空白組無(wú)顯著性差異。6.6.2對(duì)大鼠腦干多巴胺的影響(表6-10)表e-io各組大鼠腦干DA的比較(元士s)組別N大鼠腦干DA的含量(ug/g)空白組100.8125±0.1203*模型組100.6852±0.2036螺內(nèi)酯組100.7056±0.2541乳疾靈組100.7821±0.2956*注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表示模型組低于乳疾靈組、空白組，有顯著差異(P<0.05)，模型組與螺內(nèi)酯組沒(méi)有顯著差異。6.6.3對(duì)大鼠腦干5-羥色胺的影響(表6-11)表6-11各組大鼠腦干5-HT的比較(元±S)組別N大鼠腦干5-HT的含量(ug/g)空白組100.1498±0.0365*模型組100.1203±0.0265螺內(nèi)酯組100.1346±0.0365乳疾靈組100.1512±0.0236*注與模型組相比，*:P<0.05**:P<0.01結(jié)果表示模型組低于乳疾靈組、空白組，有顯著差異(P<0.05)，模型組與螺內(nèi)酯組沒(méi)有顯著差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果綜上所示，外源性雌激素可造成實(shí)驗(yàn)大鼠體內(nèi)持續(xù)高雌激素水平，且高雌激素與血清催乳素、神經(jīng)遞質(zhì)、下丘腦雌激素受體、組織超微結(jié)構(gòu)之間表現(xiàn)出一定聯(lián)系。實(shí)驗(yàn)同時(shí)表明，與空白組相比，持續(xù)性高雌激素可使血清雌二醇、雌二醇/孕酮比例、血清催乳素、下丘腦P-內(nèi)啡肽含量增高；使下丘腦雌激素受體數(shù)目減少；使神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變，其中5-羥色胺、多巴胺呈下降趨勢(shì)，去甲腎上腺素呈上升趨勢(shì)。12本發(fā)明藥物可減少血清中過(guò)高的雌二醇，增加血清孕酮含量，且使雌二醇/孕酮、催乳素、下丘腦P-內(nèi)啡肽降至與空白組無(wú)差異；下丘腦雌激素受體升高與空白組無(wú)差異；增加腦干5-羥色胺、多巴胺含量，減少去甲腎上腺素含量，使之恢復(fù)至與空白組無(wú)差異。螺內(nèi)酯雖然也可使過(guò)高的雌激素、催乳素、下丘腦P-內(nèi)啡肽下降；使血清孕酮、下丘腦雌激素受體上升；但與乳疾靈組相比，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、多巴胺更加降低。由此可見(jiàn)，本發(fā)明藥物具有更好的平衡調(diào)節(jié)作用。實(shí)驗(yàn)二乳疾靈顆粒治療經(jīng)前期綜合征肝氣逆證60例1.1PMS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥治療經(jīng)前期緊張綜合征的臨床研究指導(dǎo)原則[S].1997.1-2.制定。1.2證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京南京大學(xué)出版社，1994.63-65，制定。1.3病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療經(jīng)前期緊張綜合征臨床研究指導(dǎo)原則》制定。①輕度微有頭痛，頭暈，乳房作脹，或稍感疼痛，心緒不寧，顏面虛浮，工作學(xué)習(xí)如常。②中度頭暈頭痛，乳房作脹，心煩失眠，精神緊張或憂郁，四肢腫脹，尚能工作學(xué)習(xí)。③重度頭痛劇烈難忍，眩暈，視物昏花，心悸不眠，乳房脹痛，不能觸衣，顏面四肢或全身腫脹，按之沒(méi)指，或體重增加12kg，不能堅(jiān)持工作和學(xué)習(xí)。1.4納入與排除標(biāo)準(zhǔn)符合上述病證診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在1840歲，無(wú)明顯合并與兼挾癥者納入觀察病例。符合納入標(biāo)準(zhǔn)但屬于妊娠或哺乳期婦女，合并有心血管、腎臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者排除。2試驗(yàn)方法2.1分組與治療方法本試驗(yàn)共觀察患者60例，采用隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組和治療組，分組病例年齡、病程、病情、癥狀、基礎(chǔ)體溫、激素水平經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，均無(wú)顯著性差異，具可比性。全部病例均從經(jīng)前10天開(kāi)始服用，10天為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)月經(jīng)周期。對(duì)治療后臨床痊愈、顯效及有效的患者，隨訪3個(gè)月經(jīng)周期，觀察是否復(fù)發(fā)。2.2治療藥物治療組乳疾靈顆粒(按照實(shí)施例2所制)，每天84g(以生藥量計(jì))，po，tid，溫開(kāi)水送服。乳疾靈顆粒由河北國(guó)金藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，批號(hào)060702。對(duì)照組逍遙丸，每次9g，po，bid，溫開(kāi)水送服。逍遙丸由山東臨沂銀雀山藥廠生產(chǎn)，批號(hào)060602。3觀察指標(biāo)3.1療效觀測(cè)治療前后臨床癥狀、體征變化；服藥期間月經(jīng)周期及月經(jīng)量、色、質(zhì)變化；基礎(chǔ)體溫測(cè)定；內(nèi)分泌測(cè)定；體重稱量。3.2安全性觀測(cè)血、尿、便常規(guī)治療前、后進(jìn)行常規(guī)化驗(yàn)檢查；心、肝、腎功能檢查治療前、后進(jìn)行心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(Bim，Cr)檢查。4療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈臨床癥狀消失，基礎(chǔ)體溫測(cè)定或內(nèi)分泌測(cè)定基本正常，治療結(jié)束后觀察3個(gè)月經(jīng)周期無(wú)復(fù)發(fā)，中醫(yī)癥狀積分減少90%以上。顯效主要癥狀明顯好轉(zhuǎn)，基礎(chǔ)體溫或內(nèi)分泌測(cè)定接近正常，治療結(jié)束后觀察3個(gè)月經(jīng)周期未加重。中醫(yī)癥狀積分減少60%以上，不足90%。有效主要癥狀得到控制程度有所減輕，治療結(jié)束后部分癥狀雖反復(fù)，但較治療前有所減輕。中醫(yī)癥狀積分減少30%以上，不足59%。無(wú)效各種臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或加重。中醫(yī)癥狀積分減少不足30%。5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理等級(jí)分組資料比較應(yīng)用Ridit分析；計(jì)數(shù)資料應(yīng)用X2檢驗(yàn)；計(jì)量資料應(yīng)用t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、臨床療效各組患者臨床療效見(jiàn)表1，治療2個(gè)月經(jīng)周期后，治療組與對(duì)照組臨床療效比較，經(jīng)Ridit分析P<0.01，有非常顯著性差異，治療組的臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(詳見(jiàn)表12)。表12兩組患者臨床療效觀察<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>2隨訪療效隨訪3個(gè)月經(jīng)周期，治療組與對(duì)照組隨訪療效比較，經(jīng)Ridit分析，P<0.01，有非常顯著性差異說(shuō)明治療組的隨訪療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)表13。表13兩組患者隨訪療效觀察<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>乳劑靈顆粒舒肝解郁，可用于經(jīng)前期綜合癥的治療。具體實(shí)施方式實(shí)施例1取柴胡60g，香附60g，青皮60g，赤芍60g，丹參80g，王不留行80g，雞血藤80g，牡蠣320g，海藻80g，昆布80g，淫羊藿80g，菟絲子80g。將上述藥物加水，浸泡4小時(shí)，加水煎煮兩次。第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濃縮至每100ml水煎液相當(dāng)75g生藥。實(shí)施例2取柴胡48g，香附48g，青皮48g，赤芍48g，丹參64g，王不留行64g，雞血藤79g，牡蠣160g，海藻79g，昆布79g，淫羊藿79g，菟絲子79g。(1)將柴胡、香附(醋炙)、青皮、赤芍、丹參、雞血藤、牡蠣、海藻、昆布、淫羊藿、菟絲子加水煎煮兩次。第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液備用；其中的醋炙香附是采用凈香附，加醋拌勻(每香附100斤，用醋20斤)，悶12小時(shí)，置鍋內(nèi)炒至微黃色，取出晾干。(2)將王不留行用文火炒至大多數(shù)爆開(kāi)白花。放涼后，加水，煎煮兩次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎煮液，濾過(guò)，濾液濃縮至密度約為1.1(7080°C)，待冷至室溫，加等量的乙醇使沉淀，濾過(guò)，濾液回收乙醇后備用；(3)將(1)(2)中的濾液合并，濃縮至適量，加入適量的蔗糖和糊精，制成每克顆粒劑相當(dāng)于5克生藥的顆粒沖劑。實(shí)施例3取柴胡30g，香附30g，青皮30g，赤芍30g，丹參50g，王不留行50g，雞血藤50g，牡蠣160g，海藻50g，昆布50g，淫羊藿50g，菟絲子50g。按照實(shí)施例2所述方法制備提取物。提取物按照中藥注射劑的常規(guī)方法進(jìn)行精制、除熱源處理并加入蒸餾水，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲壓，過(guò)濾，灌裝。制成每2ml相當(dāng)于生藥10g的注射液。實(shí)施例4-8(見(jiàn)表14)表14<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上實(shí)施例均具有與實(shí)施例1、2基本相同的實(shí)驗(yàn)效果，在此不再贅述。權(quán)利要求一種用于治療經(jīng)前期綜合癥的藥物組合物，其特征在于它包括以下重量份比的生藥柴胡30-60份，香附30-60份，青皮30-60份，赤芍30-60份，丹參50-80份，王不留行50-80份，雞血藤50-80份，牡蠣160-320份，海藻50-80份，昆布50-80份，淫羊藿50-80份，菟絲子50-80份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療經(jīng)前期綜合癥的藥物組合物，其特征在于所說(shuō)的生藥的重量份比是柴胡48-56份，香附48-56份，青皮48-56份，赤芍48-56份，丹參64-74份，王不留行64-74份，雞血藤79-80份，牡蠣160-180份，海藻79-80份，昆布79-80份，淫羊藿79-80份，菟絲子79-80份。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療經(jīng)前期綜合癥的藥物組合物，它包括以下重量份比的生藥柴胡30-60份，香附30-60份，青皮30-60份，赤芍30-60份，丹參50-80份，王不留行50-80份，雞血藤50-80份，牡蠣160-320份，海藻50-80份，昆布50-80份，淫羊藿50-80份，菟絲子50-80份。本發(fā)明所選用的12味中草藥相互作用，由此產(chǎn)生了組方設(shè)計(jì)預(yù)期的良好協(xié)同作用。本發(fā)明藥物可有效緩解、消除婦女因月經(jīng)周期變化所引發(fā)的頭痛，頭暈，乳房作脹，或稍感疼痛，心緒不寧，心煩失眠、精神緊張、憂郁、顏面虛浮等癥狀。其用于治療經(jīng)前期綜合癥具有良好的療效。文檔編號(hào)A61K35/56GK101766743SQ20081008025公開(kāi)日2010年7月7日申請(qǐng)日期2008年12月29日優(yōu)先權(quán)日2008年12月29日發(fā)明者劉彩霞,胡立水,黃懷鵬申請(qǐng)人:河北國(guó)金藥業(yè)有限責(zé)任公司