專利名稱：：哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方注射劑的生產方法
技術領域：
：本發明提供一種制備高純度哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉的方法，還提供一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方注射劑的生產方法，屬于醫藥
技術領域：
。技術背景哌拉西林是一種光譜半合成青霉素類抗生素，已廣泛應用于臨床。由于哌拉西林的長期使用及使用不當等原因，哌拉西林的治療效果正不斷下降，這在很大程度上影響了哌拉西林的應用。他唑巴坦鈉為內酰胺酶抑制劑，屬于第三代抗菌強增效劑，與哌拉西林或頭孢哌酮合用可增強二者的藥效及延長作用時間。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉聯合使用時，產生明顯的協同作用，廣泛用于治療嚴重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血癥等，比已使用的其它抗菌復合劑具有更廣泛的抗菌譜及適應癥，在克服耐藥性方面顯示了巨大優勢。目前使用的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑存在有效成分純度不高，以及由此引起的副作用大等問題。
發明內容本發明的目的在于提供一種制備高純度哌拉西林鈉或他哇巴坦鈉的方法，以及提供一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方注射劑的生產方法。本發明采用的技術方案如下本發明提供一種純化哌拉西林鈉或者他唑巴坦鈉的方法，其特征在于包括如下步驟(1)哌拉西林鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品，經凝膠柱層析，用低級烷基醇水溶液作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于90%的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經反向柱層析，以烷基鍵合相硅膠為填料，用含水有機溶劑作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分。本發明還提供一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方注射劑的生產方法，其特征在于包括如下步驟(1)哌拉西林鈉粗品和他唑巴坦鈉粗品分別經凝膠柱層析，用低級烷基醇水溶液作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于90%的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經反向柱層析，以烷基鍵合相硅膠為填料，用含水有機溶劑作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，冷凍干燥，分別制得高純度的哌拉西林鈉和高純度的他唑巴坦鈉的原料；(3)將步驟(2)所得高純度的哌拉西林鈉和高純度的他唑巴坦鈉按重量比(48):1混合，分裝制成凍干注射劑。上述所述的方法，其中所述的哌拉西林鈉粗品可由哌拉西林粗品在氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或者氧化鈉存在下形成的。上述所述的方法，其中步驟(1)中所述凝膠柱為聚丙烯酰胺凝膠柱、交聯葡聚糖凝膠柱、瓊脂糖凝膠柱或聚苯乙烯凝膠柱，優選為交聯葡聚糖凝膠柱，更優選為SephadexLH系列的凝膠柱，最優選為SephadexLH-20柱。上述所述的方法，其中步驟(2)中所述的填料為<:4、Cs或C,8的填料，優選為C,8的填料。上述所述的方法，其中步驟(1)所述低級烷基醇為甲醇、乙醇或者丙醇，優選為乙醇，更優選洗脫劑為60%95%乙醇。上述所述的方法，其中步驟(2)所述有機溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六環、四氫呋喃、甲乙酮、正丁醇或者醋酸乙酯，優選為甲醇或者乙醇，更優選為乙醇，最優選洗脫劑為60%80%乙醇。作為本發明具體實施方式之一，提供一種純化哌拉西林鈉或者他唑巴坦鈉的方法，其特征在于包括如下步驟-(1)哌拉西林鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品溶于水，經SephadexLH-20凝膠柱層析，用60%95%乙醇作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于卯％的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經中壓柱層析，用反相C,s填料柱，用60%80%乙醇進行梯度洗脫，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分。作為本發明另一具體實施方式，提供一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方注射劑的生產方法，其特征在于包括如下步驟(1)哌拉西林鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品溶于水，經SephadexLH-20凝膠柱層析，用60%95%乙醇作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于90%的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經中壓柱層析，用反相C,8填料柱，用60%80%乙醇進行梯度洗脫，收集哌拉西林鈉或他哇巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，冷凍干燥，分別制得高純度的哌拉西林鈉和高純度的他唑巴坦鈉的原料；(3)將步驟(2)所得高純度的哌拉西林鈉和高純度的他唑巴坦鈉按重量比4:1或者8:1混合，粉碎成60-100目粉，然后在無菌室內100級條件下分裝成(U254.5克)/瓶規格的注射劑。采用凝膠柱進行純化的原理是利用不同物質的分子量的差異進行分離。本發明所述的凝膠柱可以是聚丙烯酰胺凝膠柱、交聯葡聚糖凝膠柱、瓊脂糖凝膠柱或聚苯乙烯凝膠柱中的任意一種。作為優選，可以使用SephadexLH系列的凝膠柱。Sephadex凝膠柱為交聯葡聚糖凝膠柱，有各種型號的市售產品。在SephadexLH系列的凝膠柱中，本發明優選使用SephadexLH-20或SephadexLH-60。目前，反向層析柱所用填料種類繁多，本發明優選使用C4、Cs或C,8為填料，更優選使用&8為填料。為了實現本發明的目的，獲得高純度的哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分。要得到更高純度的哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉，可以收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量更高的洗脫流分。同時，在工業化生產中，不僅要考慮所得產物的純度，同時要考慮產物的收率。產物純度的提高勢必會引起收率的降低，因此需要綜合考慮這兩個因素。本發明中，作為優選，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99.5%的洗脫流分，最優選收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99.8%的洗脫流分。這樣既可以保證獲得高純度的哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉，又不會導致收率過低。本發明的另一個目的是提供一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方注射劑的制備方法。哌拉西林鈉為臨床上常用的抗生素，屬于青霉素類。但由于耐藥菌的出現，哌拉西林鈉的治療效果被大大降低了，耐藥菌通過分泌e-內酰胺酶使哌拉西林鈉喪失抗菌能力。他唑巴坦鈉為e-內酰胺酶抑制劑，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉聯合使用，可以產生明顯的協同作用。為了達到最佳的協同效果，所述復方制劑中哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的重量比為4-8:1。作為優選，所述復方制劑中哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的重量比為4:1或8:1。為了便于臨床上使用，優選每單位制劑中含哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉1.125g-4.5g。下面通過實驗說明本發明所提供的技術方案的有益效果。對實施例1-4所制備的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針劑進行質量檢測。同時進行高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月和溫度25°C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月的考察，檢測各項質量指標的變化，所得數據如表l-3所示表10天質量檢測結果樣品性狀酸度澄明度有關物含量(％)質(％)哌拉西林他唑巴坦實施例1白色粉末5.9符合規定2.84100.899.8實施例2白色粉末5.8符合規定2.9099.7100.7實施例3白色粉末5.8符合規定2.79101.6101.6實施例4白色粉末6.0符合規定2.8698.9100.0表2高溫40'C、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月l月有關含量樣品性狀酸度澄明度物質(%)哌拉西林他唑巴坦實施例1白色粉末5.9符合規定2.84100.799.8實施例2白色粉末5.8符合規定2.9299.7100.6實施例3白色粉末5.9符合規定2.80101.5101.4實施例4白色粉末5.9符合規定2.8698.9100.0<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例1白色粉末5.8符合規定2.86100.499.412實施例2白色粉末5.7符合規定2.9399.4100.3月實施例3白色粉末5.7符合規定2.83101.3101.3實施例4白色粉末5.8符合規定2.8898.599.6實施例1白色粉末5.7符合規定2.88100.299.218實施例2白色粉末5.7符合規定2.9499.4100.1月實施例3白色粉末5.6符合規定2.84101.5101.2實施例4白色粉末5.8符合規定2.8898.499.5由以上數據結果可以看出，本發明制得的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉粉針劑質量符合標準要求，且經過加速6個月和長期18個月等實驗后，各項質量指標無明顯變化，均符合質量標準，說明了本發明的制備的樣品質量穩定性很好。與現有技術相比，本發明所提供的制備高純度哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉的方法有下述優點1.所制備的哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉純度高，其純度大于等于99.0%。2.純化過程無污染、成本低，所有溶劑均可回收使用，便于工業連續化生產。3.去除了很多水不溶性雜質，提高了哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉在水中的溶解性，同時提高其水溶液的穩定性。4.所用層析柱可重復使用，使用次數達20次以上，降低了生產成本。具體實施方式實施例1將注射用哌拉西林鈉原料溶于水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為SephadexLH-20,用60%—95%乙醇溶液進行洗脫，收集哌拉西林鈉含量不小于90%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為Cw垸基鍵合相硅膠。用60%—80%乙醇溶液進行洗脫，收集哌拉西林鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的哌拉西林鈉原料，收率為85.2%。將注射用他唑巴坦鈉原料溶于水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為SephadexLH-20,用60%—95%乙醇溶液進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小于90%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為C,s垸基鍵合相硅膠。用60%—80%乙醇溶液進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的他唑巴坦鈉原料，收率為84.0%。將所制備的高純度的哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉原料按4:1的重量比混合，粉碎過50目篩，在無菌室百級條件下分裝，每瓶含1.125g，即得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方粉針劑。實施例2將注射用哌拉西林鈉原料溶于水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為SephadexLH-60,用60%—95%乙醇溶液進行洗脫，收集哌拉西林鈉含量不小于90%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為Q垸基鍵合相硅膠。用60%—80%乙醇溶液進行洗脫，收集哌拉西林鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的哌拉西林鈉原料，收率為81.0%。將注射用他唑巴坦鈉原料溶于水，對所得溶液進行凝膠層析，所用層析柱的填料為SephadexLH-60,用60%—95%乙醇溶液進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小于90%的洗脫流分。將所得洗脫流分用BUCHI中壓制備色譜儀層析，所用反向層析柱的填料為(:4烷基鍵合相硅膠。用60%—80%乙醇溶液進行洗脫，收集他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，回收溶劑，冷凍干燥后得高純度的他唑巴坦鈉原料，收率為81.6%。將所制備的高純度的哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉原料按8:1的重量比混合，粉碎過80目篩，在無菌室百級條件下分裝，每瓶含2.25g，即得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方粉針劑。實施例3按實施例1所制備的高純度的哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉原料，按4:1的重量比混合，粉碎過100目篩，在無菌室百級條件下分裝，即得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方粉針劑，每單位粉針劑含3.375g哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉。實施例4按實施例1所制備的高純度的哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉原料，按8:1的重量比混合，粉碎過80目篩，在無菌室百級條件下分裝，即得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方粉針劑，每單位粉針劑含4.5g哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉。已經根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發明而已。在不偏離本發明的精神和范圍的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護范圍之內。權利要求1.一種純化哌拉西林鈉或者他唑巴坦鈉的方法，其特征在于包括如下步驟(1)哌拉西林鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品，經凝膠柱層析，用低級烷基醇水溶液作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于90％的洗脫流分；(2)步驟(1)所得洗脫流分，經反向柱層析，以烷基鍵合相硅膠為填料，用含水有機溶劑作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99％的洗脫流分。2.—種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方注射劑的生產方法，其特征在于包括如下步驟(1)哌拉西林鈉粗品和他唑巴坦鈉粗品分別經凝膠柱層析，用低級烷基醇水溶液作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于90%的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經反向柱層析，以垸基鍵合相硅膠為填料，用含水有機溶劑作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，冷凍干燥，分別制得高純度的哌拉西林鈉和高純度的他唑巴坦鈉的原料；(3)將步驟(2)所得高純度的哌拉西林鈉和高純度的他唑巴坦鈉按重量比(48):1混合，分裝制成注射劑。3.根據權利要求l一2所述的方法，其中所述的哌拉西林鈉粗品可由哌拉西林粗品在氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或者氧化鈉存在下形成的。4.根據權利要求1一3所述的方法，其中步驟(1)中所述凝膠柱為聚丙烯酰胺凝膠柱、交聯葡聚糖凝膠柱、瓊脂糖凝膠柱或聚苯乙烯凝膠柱，優選為交聯葡聚糖凝膠柱，更優選為SephadexLH系列的凝膠柱，最優選為SephadexLH-20柱。5.根據權利要求l一4所述的方法，其中步驟(2)中所述的填料為C4、Cs或"的填料，優選為Cw的填料。6.根據權利要求1一5所述的方法，其中步驟(1)所述低級垸基醇為甲醇、乙醇或者丙醇，優選為乙醇，更優選洗脫劑為60%95%乙醇。7.根據權利要求l一6所述的方法，其中步驟(2)所述有機溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六環、四氫呋喃、甲乙酮、正丁醇或者醋酸乙酯，優選為甲醇或者乙醇，更優選為乙醇，最優選洗脫劑為60%80%乙醇。8.—種根據權利要求1的純化哌拉西林鈉或者他唑巴坦鈉的方法，其特征在于包括如下步驟(1)哌拉西林鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品溶于水，經SephadexLH-20凝膠柱層析，用60%95%乙醇作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于卯％的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經中壓柱層析，用反相C,s填料柱，用60%80%乙醇進行梯度洗脫，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分。9.一種根據權利要求2的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方注射劑的生產方法，其特征在于包括如下步驟(1)哌拉西林鈉粗品或者他唑巴坦鈉粗品溶于水，經SephadexLH-20凝膠柱層析，用60%95%乙醇作為洗脫劑，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于90%的洗脫流分；(2)步驟(l)所得洗脫流分，經中壓柱層析，用反相(318填料柱，用60%80%乙醇進行梯度洗脫，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99%的洗脫流分，冷凍干燥，分別制得高純度的哌拉西林鈉和高純度的他唑巴坦鈉的原料；(3)將步驟(2)所得高純度的哌拉西林鈉和高純度的他唑巴坦鈉按重量比4:1或者8:1混合，粉碎成60-100目粉，然后在無菌室內100級條件下分裝成(L1254.5克)/瓶規格的注射劑。全文摘要本發明提供一種制備高純度哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉的方法，以及還提供一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方注射劑的生產方法。所述方法包括如下步驟(1)注射用哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉用水溶解所得溶液過凝膠柱進行凝膠層析，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于90％的洗脫流分；(2)將步驟(1)所得洗脫流分過反向柱層析分離，收集哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉含量不小于99％的洗脫流分，冷凍干燥即得高純度的哌拉西林鈉或他唑巴坦鈉原料。文檔編號A61P31/00GK101265263SQ20081009753公開日2008年9月17日申請日期2008年5月12日優先權日2008年5月12日發明者民邱申請人:海南百那醫藥發展有限公司