專利名稱：：一種用于消炎鎮痛的藥物組合物及其制備方法，用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種用于消炎鎮痛的藥物組合物及其制備方法、用途，屬于醫藥
技術領域：
。技術背景疼痛是一種由組織損傷或疾病引起的不愉快的感覺及情感體驗，疼痛如果持續3—6個月以上則稱為慢性疼痛，慢性疼痛常伴有心理或精神改變甚至功能障礙。據統計，大約30%的成年人患有疼痛，每3個門診病人中，就有2個是伴有各種疼痛病癥或癥狀的病人，我國至少有1億以上疼痛患者。基于不同的發病機理，疼痛在各種疾病中有迥異的表現，給臨床的疼痛治療帶來一定難度。非甾體類解熱鎮痛藥(NSAID)和阿片類藥物是治療疼痛最常用的藥物，非甾體類解熱鎮痛藥其主要是通過抑制組織中環氧化酶活性，干擾花生四烯酸代謝，阻止其合成前列腺素(PG)，發揮解熱鎮痛作用。非甾體類抗炎藥小劑量即可產生鎮痛效果，而大劑量則產生抗炎作用。阿片類藥物對中樞神經系統有興奮和抑制作用，對大腦皮層主要為抑制作用，對呼吸中樞有強大的選擇性抑制作用，具有較好的止痛及鎮咳作用。阿片類藥物治療疼痛止痛效果確切，效果穩定。布洛芬是是臨床使用最普遍的NSAID類藥物之一，被廣大醫師廣泛地用于治療風濕或類風濕疾病，以及關節肌肉痛、頭痛、痛經等多種疼痛。布洛芬是20世紀50年代和60年代，在開發治療類風濕關節炎的"超級阿司匹林"過程中長期研究的產物。將布洛芬譽為"超級阿司匹林"，意味著與當時的其他藥物相比，療效相同，但更具安全性。布洛芬是一種非選擇性環氧合酶(COX)抑制劑，最近的證據表明，其抗炎特性是通過調節白細胞活性、減少細胞因子產生、抑制自由基和信號轉導等途徑達成的。布洛芬可能也通過背角發揮中樞鎮痛作用，其應用前景還可能包括在某些癌癥和阿爾茨海默病、老年癡呆癥中具有的保護作用。布洛芬是一種療效適中的NSAID,具有可預測的藥代動力學，而且沒有因代謝物而產生的潛在毒性。近20年以來隨著藥學研究工作的深入，已表明藥物對映體的立體選擇性的不同，使其與各受體的親和力不同而導致藥理作用的極大差異。如熟知的DL-(+-)合霉素的療效僅為D(-)氯霉素的一半;普萘洛爾L-異構體的藥物活性比D-異構體大100倍。利用"手性"技術，人們可以有效地將藥物中不起作用或有毒副作用的成分剔除，生產出具有單一定向結構的純手性藥物，從而讓藥物成分更純，在治療疾病時療效更快、療程更短。因此，手性藥物的研究目前已成為國際新藥研究的新方之一。右旋布洛芬是已被廣泛應用的非甾體抗炎藥布洛芬(外消旋體)的S-(+)-異構體，1994年在奧地利上市，用于治療類風濕性關節炎，在臨床上被廣泛應用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-異構體抑制前列腺素的合成而產生的。現已闡明30%60%的R-異構體會在體內經過一種輔酶A硫酯中間體轉化成其S-異構體，R-布洛芬輔酶A的生成競爭性的抑制了許多依賴于輔酶A的反應，從而對肝細胞中間代謝和線粒體功能產生干擾。因此，應用純的s-布洛芬的優點主要是可以降低劑量和減少副作用。
發明內容本發明提供的是一組用于消炎鎮痛的藥物組合物，就其組合方式而言，是以選自右旋布洛芬、布洛芬或右旋布洛芬的氨基酸鹽、右旋酮洛芬、酮洛芬或右旋酮洛芬的氨基酸鹽中的一種與另外一種中樞鎮痛藥或鎮靜藥為活性成分與藥用載體形成的組合物。鑒于右旋布洛芬及其藥用鹽及右旋酮洛芬及其藥用鹽與之消旋體相比較，有著更好的藥理作用及較低的不良反應，因此，在進行組方組合時，優選其右旋的旋光異構體及其鹽類。對于本發明所描述的右旋布洛芬及右旋酮洛芬所形成的鹽，多以其與堿性氨基酸為主，其中堿性氨基酸選自精氨酸及賴氨酸，所形成的鹽分別是右旋布洛芬精氨酸鹽、右旋布洛芬賴氨酸鹽、右旋酮洛芬精氨酸鹽、右旋酮洛芬賴氨酸鹽。在形成的組方組合物中，除了以上所描述的非甾體化合物外，還有一種中樞鎮痛藥或鎮靜藥。其中，中樞鎮痛藥優選磷酸可待因、咖啡因、羥考酮、氫可酮，而鎮靜藥則右旋為苯海拉明。根據以上組方原理，形成的組方組合物有很多種，但具體而言，右旋的組方有賴氨酸右旋布洛芬+磷酸可待因、精氨酸右旋布洛芬+咖啡因、右旋布洛芬+羥考酮、賴氨酸右旋酮洛芬+氫可酮、精氨酸右旋酮洛芬+苯海拉明。當以上組方進行給藥途徑設計時，優選為其最為簡單快捷的方式口服劑型。這些組合物可供設計和開發的劑型有片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、咀嚼片、口含片、緩釋片、緩釋膠囊、泡騰片、泡騰顆粒、干混懸劑等。具體組合物所選取的劑型需要根據各組方種藥物的理化性質而進行確定。具體實施方式通過以下實例來對本發明的各組合物做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例l賴氨酸右旋布洛芬+磷酸可待因片劑處方組分用量賴氨酸右旋布洛芬300g磷酸可待因30g微晶纖維素130gCMS-Na10g微粉硅膠10g共制成1000片制備方法:將賴氨酸右旋布洛芬、微晶纖維素分別過80目篩，混合均勻，在釆用等量遞加法與磷酸可待因混合，充分攪拌使均勻，備用；將50%乙醇溶液加入到混合粉中，制軟材，24目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠、CMS-Na,混合均勻后采用適宜沖模壓制片劑，即得。如果給上述片劑進行包衣，則得到包衣片劑，可為薄膜衣片、腸溶片等。實施例2:精氨酸右旋布洛芬+咖啡因膠囊劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法將精氨酸右旋布洛芬、咖啡因均過80目篩，按照等量遞加法混合均勻后，加入硬脂酸鎂，混合均勻，分裝，即得。所用膠囊殼可為普通膠囊，也可為腸溶膠囊。實施例3:右旋布洛芬+羥考酮咀嚼片劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備方法將右旋布洛芬、羥考酮、木糖醇、甘露,醇等原輔料分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，加入2%PVP-k30乙醇溶液，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑、甜味劑、助流劑混合均勻，壓片，即得。實施例4:賴氨酸右旋酮洛芬+氫可酮分散片劑處方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>L-HPC10g甜菊苷15g甜橙香精10g微粉硅膠2g75%乙醇溶液適量制備方法將賴氨酸右旋酮洛芬、氫可酮、微晶纖維素等原輔料分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；加入75%乙醇溶液，制軟材，16目篩制粒，干燥，20目篩整粒，加入其他的矯味劑甜橙香精、甜味劑甜菊苷、助流劑微粉硅膠、崩解劑PPVP、L-HPC等混合均勻，壓片，即得。實施例5:精氨酸右旋酮洛芬+苯海拉明顆粒<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法:將精氨酸右旋酮洛芬、苯海拉明、蔗糖等過80目篩，混合均勻；用50%糖漿溶液制軟材，16目制粒，干燥，12目整粒，分裝即得。實施例6、藥理實驗以下藥理實驗以精氨酸右布洛芬(以下簡稱A)的復方為代表，進一步說明本發明各組合物的鎮痛、安神作用，但并不僅限于此。1.對小鼠扭體反應次數的影響取KM種小鼠60只，雌雄各半，體重18—22g，隨機分為6組，每組10只。按10mL'kg-l灌胃給藥。給藥45min后，各鼠腹腔注射O.6%醋酸溶液0.lraL/10g。觀察15min內出現的小鼠扭體反應次數，計算鎮痛抑制率，進行組間比較。結果表明，相對于對照組，各治療組均有明顯的鎮痛作用。見表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>A+氫可酮A0.0050.00411.3±9.415.775.265.62.對大鼠機械刺激痛閾的影響將大鼠置于特制的大鼠測痛裝置上，壓痛部位選在敏感性較高的尾尖端l/3處，用120mmHg壓力，以產生嘶叫為痛閾值，給藥前測痛l次，不叫者剔除。將合格大鼠按體重隨機分為6組，每組10只，各組大鼠分別在給藥后6.0、卯min測痛l次，給藥方法如實驗l，進行組間比較t檢驗。。結果表明，相對于對照組，各治療組均有明顯的鎮痛作用。見表l表2對大鼠機械剌激痛閾的影響(T±S)組別劑量(g/kg)藥后痛閾(s)60min90min模型對照等容積生理鹽水51.0±10.752.14±18.43A+磷酸可待因0.006120.I土IO.3108.9±12.10A+咖啡因0.007119.4±20.3298.7±14.57A+羥考酮0.005124.5±16.41104.8±22.33A+氫可酮0.005102.77±21.0391.44±9.32A0.00484.53±15.6876.37±20.133.對戊巴比妥鈉誘導小鼠睡眠時間的影響選用40只小鼠，雌雄各半，體重18—22g，隨機分為4組，每組10只。按10mL.kg-l灌胃給藥。給藥前8小時禁食，前1小時禁水，給藥后lh,小鼠ip戊巴比妥鈉50mg/kg，觀察小鼠翻正反射消失的維持時間。表2結果顯示，與對照組比較，睡眠時間均延長。表3.對戊巴比妥鈉誘導小鼠睡眠時間的影響(T±S)組別劑量(mg/kg)睡眠時間(min)對照組等容積生理鹽水43.7±5.6A+苯海拉明4.592.7±21.4苯海拉明0.563.4±18.9A454.7±11.8權利要求1.一種用于消炎鎮痛的藥物組合物，其特征在于，是以選自右旋布洛芬、布洛芬或右旋布洛芬的氨基酸鹽、右旋酮洛芬、酮洛芬或右旋酮洛芬的氨基酸鹽中的一種與另外一種中樞鎮痛藥或鎮靜藥為活性成分與藥用載體形成的組合物。2.權利要求1所述的氨基酸鹽，優選精氨酸鹽及賴氨酸鹽。3.權利要求1所述的鎮痛藥，優選磷酸可待因、咖啡因、羥考酮、氫可酮。4.權利要求1所述的鎮靜藥，優選苯海拉明,。5.權利要求1所述的組合物，優選組合方式有，賴氨酸右旋布洛芬+磷酸可待因、精氨酸右旋布洛芬+咖啡因、右旋布洛芬+羥考酮、賴氨酸右旋酮洛芬+氫可酮、精氨酸右旋酮洛芬+苯海拉明。6.權利要求1所述的組合物，可制成口服制劑。7.權利要求5所述的口服制劑，包括片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、咀嚼片、口含片、緩釋片、緩釋膠囊、泡騰片、泡騰顆粒、干混懸劑等8.權利要求1所述的組合物在制備消炎鎮痛藥物中的用途。全文摘要本發明提供了一種用于消炎鎮痛的藥物組合物，它是以選自右旋布洛芬、布洛芬或右旋布洛芬的氨基酸鹽、右旋酮洛芬、酮洛芬或右旋酮洛芬的氨基酸鹽中的一種與另外一種中樞鎮痛藥或鎮靜藥為活性成分與藥用載體形成的組合物。優選組合方式有賴氨酸右旋布洛芬+磷酸可待因、精氨酸右旋布洛芬+咖啡因、右旋布洛芬+羥考酮、賴氨酸右旋酮洛芬+氫可酮、精氨酸右旋酮洛芬+苯海拉明。將它們制備成各種口服制劑，獲得良好的協同效應。文檔編號A61K31/185GK101264329SQ20081010508公開日2008年9月17日申請日期2008年4月25日優先權日2008年4月25日發明者陳衛軍申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司