專利名稱：一種用于抗hiv病毒的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發明為一種用于抗HIV病毒的藥用組合物，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
泰立福韋是無環核苷膦酸類化合物，口服后水解為泰諾福韋，泰諾福韋被細胞激 酶磷酸化，生成具有藥理活性的代謝產物泰諾福韋二磷酸，后者與5L三磷酸脫氧腺苷酸競 爭，參與HIV病毒和HBV病毒DNA的合成，進入病毒DNA后由于缺乏3-羥基而導致DNA延 長受阻。泰立福韋具有較強的抗HIV和抗HBV活性，而且細胞毒性較低，比泰諾福韋具有更 高的生物利用度高，核苷類似物為最早發現的HIV-RT抑制劑，目前用于臨床的主要有齊多夫定、地丹 諾辛、扎西他賓、拉米夫定和司他夫定。它們均屬于雙脫氧核苷類，代表藥物是齊多夫定。恩 曲他濱作為一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑，對H1V-1、H1V-2及HBV均有抗病毒活性。本 品口服后被磷酸化為具有細胞活性的5’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽通過進入病毒DNA主鏈， 與主鏈結合，導致鏈終止，從而抑制H1V-1逆轉錄酶及HBV DNA聚合酶活性。依法韋侖屬于非核苷逆轉錄酶抑制物類別的抗逆轉病毒藥物，基于核苷的 RTI (核苷類逆轉錄酶抑制劑)與非基于核苷的RTI均意圖抑制同一個目標，即逆轉錄酶。 這種酶是從RNA轉錄到DNA中，它對于病毒的繁殖極其重要。權威認為抗逆轉錄病毒治療較有效的方法至少要應用三種藥物以上，其中包括一 種非核苷逆轉錄酶抑制劑類或蛋白酶抑制劑類藥和兩種核苷反轉錄酶抑制劑合用，以達到 對病毒復制長期的抑制和⑶4細胞的增加。FDA于2006年上市了一種商品名為“ATRIPLA” 的復方制劑，主要成分為替諾福韋、恩曲他濱及依法維侖。由于替諾福韋的遇水不穩定性， 使得該藥品的制劑工藝很復雜，增加了藥品制備過程中的難度。

發明內容
本發明為一種用于抗HIV病毒的藥用組合物，它是以泰立福韋與另外一種或多種 逆轉錄酶抑制劑為活性成分，與適宜輔料組合而成。所述的逆轉錄酶抑制劑包括核苷類抑 制劑和非核苷類抑制劑。其中核苷類抑制劑包括恩曲他濱、齊多夫定、拉米夫定等。非核苷 類抑制劑包括依法韋侖、依曲韋林等。泰立福韋的單位用量為30-1500mg，優選300mg。恩曲 他濱的單位用量為20-1000mg，優選200mg。依法韋侖的單位用量為60_2500mg，優選600mg。 在此種組合物中，泰立福韋與逆轉錄酶抑制劑的總量大于該組合物的60%。該組合物可制 成口服制劑，包括片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、軟膠囊劑等，用于 艾滋病的治療。而且制劑的制備工藝相對簡單，提高了生產的效率。本發明還提供了以下抗HIV活性測定實驗，來進一步說明本組合物的抗病毒活 性。大鼠按體重隨機分為以下實驗組，組1 泰立福韋？*!^!^-、恩曲他濱leugmr、 依法韋侖‘Sugmr1，組2 泰立福韋ZAugmr1—齊多夫定Sugml—1—依法韋侖ASugml—1，組3
3泰立福韋24ugmr1+恩曲他濱leugml—1.依曲韋林lGugmr1,組4 (陽性對照組)替諾福韋 24ugmr1+恩曲他濱leugmr、依法韋侖ASugml—1，組5 空白對照組。每組10只，灌胃給 藥，灌胃容積均為lml/100g。每天給藥1次連續給藥lOd(qdXlO)，于最后1次灌胃給藥后 30min、60min、120min、240min從眼眶取血，血液于室溫凝固后經4000r min離心lOmin分
離血清，4°C保存待測。將鼠血清用細胞培養液稀釋為10%，取100 iiL加人96孔細胞培養板。MT_4細 胞預先用100TC ID50HIV-1IIIB吸附感染1. 5h洗滌后用培養液配制成細胞2X 105/mL，取 100 u 1加人含血清培養液的96孔細胞培養板內，37°C、5% C02飽和濕度條件下培養96h， 用HIV-lp24抗原檢測試劑盒測定培養上清液HIV-P24抗原水平。結果見表1，在抑制HIV病毒方面，各治療組對HIV病毒均有一定的抑制作用，與空 白組比較，差異具有顯著性。尤其以泰立福韋+恩曲他濱+依法韋侖組合物治療組活性最 為顯著，而且作用持久穩定。表1病毒培養上清液HIV-1P24抗原檢測結果(S/Co)
具體實施例方式實施例1復方泰立福韋恩曲他濱片處方 制備方法將泰立福韋、恩曲他濱、微晶纖維素分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；將CMS-Na、硬脂酸鎂加入其中，充分混合均勻，粉末直接壓片，即得。實施例2復方泰立福韋恩曲他濱膠囊處方 制備方法將泰立福韋、恩曲他濱分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；將微晶纖 維素、CMS-Na、硬脂酸鎂加入其中，充分混合均勻，裝膠囊，即得。實施例3 復方泰立福韋依法韋侖膠囊劑處方 制備方法將泰立福韋、預膠化淀粉分別過80目篩，采用等量遞增法混合均勻，備用；加入到 已過80目篩的依法韋侖中，充分混合均勻，最后加入滑石粉，分裝，即得。實施例4復方泰立福韋片處方 將泰立福韋、恩曲他濱、依法韋侖、微晶纖維素分別過80目篩，采用等量遞增法混 合均勻，加入CMS-Na、硬脂酸鎂中，充分混合均勻，粉末直接壓片，即得。實施例5復方泰立福韋膠囊制備方法將泰立福韋、恩曲他濱、依法韋侖、微晶纖維素分別過80目篩，采用等量遞增法混 合均勻，加入CMS-Na、硬脂酸鎂中，充分混合均勻，裝膠囊，即得。
權利要求
本發明為一種用于抗HIV病毒的藥用組合物，其特征在于是以泰立福韋與另外一種或多種逆轉錄酶抑制劑為活性成分，與適宜輔料組合而成。
2.權利要求1所述的組合物，其特征在于逆轉錄酶抑制劑包括核苷類抑制劑和非核 苷類抑制劑。
3.權利要求2所述的組合物，其特征在于核苷類抑制劑包括恩曲他濱、齊多夫定、拉 米夫定等。
4.權利要求2所述的組合物，其特征在于非核苷類抑制劑包括依法韋侖、依曲韋林等。
5.權利要求1所述的組合物，其特征在于泰立福韋的單位用量為30-1500mg，優選 300mgo
6.權利要求3所述的組合物，其特征在于恩曲他濱的單位用量為20-1000mg，優選 200mgo
7.權利要求4所述的組合物，其特征在于依法韋侖的單位用量為60-2500mg，優選 600mgo
8.權利要求1所述的組合物，其特征在于泰立福韋與逆轉錄酶抑制劑的總量大于該 組合物的60%。
9.權利要求1所述的組合物，其特征在于可制成口服制劑，包括片劑、膠囊、分散片、 咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、軟膠囊劑等。
10.權利要求1所述的組合物可用于艾滋病的治療。
全文摘要
本發明為一種用于抗HIV病毒的藥用組合物，它是以泰立福韋與另外一種或多種逆轉錄酶抑制劑為活性成分，與適宜輔料組合而成。所述的逆轉錄酶抑制劑包括核苷類抑制劑和非核苷類抑制劑。此種組合物可制成口服制劑，包括片劑、膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、軟膠囊劑等，用于艾滋病的治療。
文檔編號A61K31/7072GK101849951SQ20091008123
公開日2010年10月6日 申請日期2009年3月30日 優先權日2009年3月30日
發明者李寶齊, 王曉丹 申請人:北京利樂生制藥科技有限公司