專利名稱：：一種奧美拉唑腸溶膠囊制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及一種奧美拉唑腸溶膠囊及其制備方法。
背景技術：
：奧美拉唑是質子泵抑制劑類抗潰瘍藥，可治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和食道炎，并可消除難治性潰瘍危象，治療卓-艾二氏綜合癥也很有效。抑酸作用強大而持久，對常規療法不能起效的消化性潰瘍和嚴重的食道返流潰瘍的療效極佳，而且副作用很少見。奧美拉唑不穩定，化學名5-甲氧基石_[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰-1H-苯駢咪唑，在酸性和中性介質中很容易降解，它的穩定性還受到光、濕度、熱、有機溶劑的影響，即使在正常貯藏使用條件下，因為奧美拉唑的降解，也能發現制劑的變色；同時奧美拉唑溶解度差，存在起效慢的問題。W09852564公開了質子泵抑制劑顆粒，它包含活性物質與堿性物質相結合的含藥層，以及由疏水性物質組成的屏障層和腸溶包衣層的惰性核。CN1093855C公開了新的含有對酸不穩定的奧美拉唑組合物及制備方法，它包括含有對酸不穩定的奧美拉唑活性成分的內芯、中間層和腸溶包衣層。CN1114405C公開了一種奧美拉唑微粒，其中各自包含含藥層和含有胃保護性試劑的胃保護層。CN100425235C公開了一種奧美拉唑腸溶微丸制劑及其制備方法，所述奧美拉唑腸溶微丸制劑的丸芯含有奧美拉唑和藥用賦形劑，且在所述芯材上包有中間隔離層和腸溶衣保護層。CN100490790C公開了一種腸溶微丸及其制備方法，它包含有空白丸芯，含有堿性成分的藥物活性層，隔離層和腸溶衣層。上述專利技術均采用了至少包兩層衣的方法來抑制奧美拉唑在胃中的降解，但存在如下問題(l)由于采用顆粒包衣技術，造成生產過程復雜，操作可控性差，工藝參數難以固定，批與批之間差異大。(2)多層包衣技術，因包衣層在腸中的緩慢溶解延緩了藥物在十二指腸部位的快速釋放，影響了藥物療效。
發明內容為克服現有技術存在的不足，本發明提供一種奧美拉唑腸溶膠囊，該膠囊能在腸中迅速釋放，具有生產過程簡便，操作可控性強，工藝參數穩定的優點；另外本發明提供能適合產業化生產的制備方法。本發明提供的奧美拉唑腸溶膠囊制劑，含有奧美拉唑包合物的腸溶固體分散體，由奧美拉唑、包合材料、腸溶性固體分散體載體、崩解劑、賦形劑等組成，具體重量配比如下奧美拉唑1份包合材料0.55份崩解劑0.3-l份腸溶性固體分散體載體110份賦形劑0.520份其中上述的包合材料選自a-環糊精、e-環糊精、Y-環糊精、羥乙基-P-環糊精、羥丙基-13_環糊精中的一種或多種，優選的是P_環糊精。其中上述的腸溶性固體分散體載體材料選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或多種，優選的是聚丙烯酸樹脂。其中上述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、淀粉中的一種或多種。其中上述的其他賦形劑選自填充劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或多種。其中上述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉、預膠化淀粉、糊精、硫酸鈣、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣中的一種或多種。其中上述的粘合劑選自聚維酮、羥丙級甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素中的一種或多種。其中上述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸中的一種或多種。本發明提供的奧美拉唑腸溶膠囊制劑，其制備方法如下(1)奧美拉唑環糊精包合物的制備將環糊精、奧美拉唑溶解在30-85%(V/V)乙醇的0.3_1%氨水溶液中，配制溫度40°C-60°C;將上述所得的混合液用噴霧干燥法進行干燥，收集得奧美拉唑環糊精包合物，其中噴霧干燥參數為進口溫度40°C-e(TC，噴霧速度2-10ml/min，噴霧壓力為l_5bar;(2)制備包合物的腸溶性固體分散體稱取處方量的奧美拉唑包合物、固體分散體載體、崩解劑，加入到適量30-85%(V/V)乙醇中，406(TC下攪拌溶解，保持406(TC減壓旋轉蒸發溶劑，制備固體分散體；(3)將所制備固體分散體干燥，過篩，常規方法制備顆?；蛑苯优c藥劑學常用輔料混勻裝入膠囊，得奧美拉唑腸溶膠囊。為解決現有技術中的問題，我們進行了針對性的實驗，擬采用固體分散體技術，將奧美拉唑與載體材料制備成腸溶性固體分散體，但奧美拉唑結構中堿性基團較多，腸溶衣材料的性質為酸性物質，不溶于水，也不溶于酸性緩沖液中，在腸道內溶解，如果將奧美拉唑與腸溶性包衣材料直接制備固體分散體，由于酸堿反應，會引起奧美拉唑降解。在實驗過程中我們意外的發現，首先采用環糊精包合的方法制備奧美拉唑包合物，然后在此基礎上將包合物制成腸溶性固體分散體，這樣既避免了奧美拉唑的降解，又能保證藥物在腸內快速釋放。原因可能是奧美拉唑被包合后呈分子狀態，因此提高了奧美拉唑的溶解性，使奧美拉唑能夠在腸中迅速釋放；奧美拉唑分子被包在環糊精分子中的空洞內，提高了奧美拉唑的穩定性，避免了奧美拉唑與腸溶性固體分散體材料的反應。采用固體分散技術，將奧美拉唑環糊精包合物與腸溶性固體分散載體制備成腸溶性固體分散體，使包合物周圍被胃不溶性載體材料包圍，控制藥物于小腸釋放，同時利用包合物載體的包蔽作用，延緩奧美拉唑的降解。根據本發明制備的奧美拉唑腸溶膠囊，以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉lg，加鹽酸3.5ml，加水至500ml)500ml為溶出介質，轉速為100轉，經2小時，本制劑外觀上沒有明顯變化，耐酸力達95%以上，高于2010版藥典要求的90%;釋放度試驗表明，漿法，100轉，在37±0.5t:氯化鈉的鹽酸溶液500ml中2小時后，加入預熱至37。C的0.235mol/l磷酸氫二鈉溶液400ml，經15分鐘時，取樣測得釋放度已達到85%以上，遠高于藥典要求的45分鐘，釋放度80%以上；有關物質為0.4%左右，低于2010版藥典要求的2%。根據本發明制備的奧美拉唑腸溶膠囊，于40士2t:、相對濕度75±5%的恒溫恒濕箱中加速考察6個月，腸溶膠囊的外觀性狀、有關物質、釋放度及含量與0天相比，均無明顯差別。具體實施例方式實施例1奧美拉唑1份a-環糊精1.5份羧甲基淀粉鈉0.3份聚丙烯酸樹脂L100-553份微晶纖維素20份制備工藝(1)將a-環糊精、奧美拉唑溶解在30%(V/V)乙醇的0.3%氨水溶液中，配制溫度4(TC;將得上述混合液用噴霧干燥法進行干燥，其中噴霧干燥參數為進口溫度4(TC，噴霧速度2ml/min，噴霧壓力為lbar，最后收集干燥好的奧美拉唑環糊精包合物；(2)稱取處方量的奧美拉唑包合物、聚丙烯酸樹脂L100-55、羧甲基淀粉鈉，加入到適量30-85%(V/V)乙醇中，4(TC下攪拌溶解；保溫，旋轉蒸發，制備固體分散體；(3)將所制備的固體分散體干燥，過篩，再與處方量的微晶纖維素混勻，裝入膠囊中，得奧美拉唑腸溶膠囊。實施例2奧美拉唑1份|3-環糊精2份交聯聚維酮1份鄰苯二甲酸醋酸纖維素5份乳糖5份硬脂酸鎂0.02份制備工藝(1)將|3-環糊精、奧美拉唑溶解在60%(V/V)乙醇的0.4%氨水溶液中，配制溫度5(TC;將所得的混合液用噴霧干燥法進行干燥，其中噴霧干燥參數為進口溫度5(TC，噴霧速度2ml/min，噴霧壓力為5bar，最后收集干燥好的奧美拉唑環糊精包合物；(2)稱取處方量的奧美拉唑包合物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、交聯聚維酮，加入到適量75%(V/V)乙醇中，4(TC下攪拌溶解；保溫，旋轉蒸發，制備固體分散體；(3)將所制備的固體分散體干燥，過篩，再與處方量的乳糖、硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊中，得奧美拉唑腸溶膠囊。實施例3奧美拉唑1份y-環糊精2份交聯羧甲基纖維素鈉l份聚丙烯酸樹脂L30-D554份乳糖4份2X聚維酮K30水溶液適量制備工藝(1)將Y-環糊精、奧美拉唑溶解在85X(V/V)乙醇的1%氨水溶液中，配制溫度52°C;將所得的混合液用噴霧干燥法進行干燥，其中噴霧干燥參數為進口溫度52t:，噴霧速度6ml/min，噴霧壓力為5bar，最后收集干燥好的奧美拉唑環糊精包合物；(2)稱取處方量的奧美拉唑包合物、聚丙烯酸樹脂L30-D55、交聯羧甲基纖維素鈉，加入到適量85%(V/V)乙醇中，4(TC下攪拌溶解；保溫，旋轉蒸發，制備固體分散體；(3)將所制備的固體分散體干燥，過篩，再與處方量的乳糖混勻，加入2%聚維酮K30水溶液適量，制粒、干燥，裝入膠囊中，得奧美拉唑腸溶膠囊。實施例4奧美拉唑1份|3-環糊精2.5份交聯聚維酮1份鄰苯二甲酸醋酸纖維素5份微晶纖維素5份硬脂酸鎂0.02份制備工藝(1)將13_環糊精、奧美拉唑溶解在70%(V/V)乙醇的0.4%氨水溶液中，配制溫度5(TC;將所得的混合液用噴霧干燥法進行干燥，其中噴霧干燥參數為進口溫度5(TC，噴霧速度2ml/min，噴霧壓力為5bar，最后收集干燥好的奧美拉唑環糊精包合物；(2)稱取處方量的奧美拉唑包合物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、交聯聚維酮加入到適量75%(V/V)乙醇中，4(TC下攪拌溶解；保溫，旋轉蒸發，制備固體分散體；(3)將所制備的固體分散體干燥，過篩，再與處方量的微晶纖維素、硬脂酸鎂混勻，裝入膠囊中，得奧美拉唑腸溶膠囊。試驗實施例1將市售膠囊和本發明所制膠囊進行加速試驗，條件溫度4(TC相對濕度75%，結果如下。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>o天6個月實施例2標示量99.6%，有關物質0.45%，15min釋放度93.5%標示量98.7%，有關物質0.69%，15min釋放度92.9%實施例3標示量99.5%，有關物質0.49%，15min釋放度92.6%標示量98.8%，有關物質0.71%，15min釋放度91.8%實施例4標示量99.7%，有關物質0.44%，15min釋放度94.6%標示量98.4%，有關物質0.76%，15min釋放度91.6%從表中看出，自制膠囊采用環糊精包合技術后制成的腸溶固體分散體，其有關物質基本沒有增加，含量、溶出度變化不大；市售膠囊有關物質增加明顯，含量、溶出度下降較多，因此，自制膠囊較市售膠囊，穩定性更高。權利要求一種奧美拉唑腸溶膠囊制劑，其特征在于含有奧美拉唑環糊精包合物的腸溶固體分散體，組成及重量配比如下奧美拉唑1份包合材料1～5份崩解劑0.3-1份腸溶性固體分散體載體1～10份賦形劑0.5～20份。2.根據權利要求1所述的奧美拉唑腸溶膠囊制劑，其特征在于所述的包合材料選自a_環糊精、P_環糊精、Y_環糊精、羥乙基_13_環糊精和羥丙基_13_環糊精中的一種或多種。3.根據權利要求l-2所述的奧美拉唑腸溶膠囊制劑，其特征在于所述的包合材料為e-環糊精。4.根據權利要求1所述的奧美拉唑腸溶膠囊制劑，其特征在于所述的腸溶性固體分散體載體選自鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂L100-55、聚丙烯酸樹脂L30D-55、聚丙烯酸樹脂L100和鄰苯二甲酸醋酸纖維素中的一種或多種。5.根據權利要求1所述的奧美拉唑腸溶膠囊制劑，其特征在于所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮和淀粉中的一種或多種。6.根據權利要求1所述的奧美拉唑腸溶膠囊制劑，其特征在于所述的賦形劑選自填充劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或多種。7.根據權利要求6所述的奧美拉唑腸溶膠囊制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉、預膠化淀粉、糊精、硫酸鈣、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸鈣和磷酸鈣中的一種或多種。8.根據權利要求6所述的粘合劑選自聚維酮、羥丙級甲基纖維素、乙基纖維素和甲基纖維素中的一種或多種。9.根據權利要求6所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅和硬脂酸中的一種或多種。10.—種制備權利要求1所述的奧美拉唑腸溶膠囊制劑的方法，包含以下步驟(1)奧美拉唑環糊精包合物的制備將環糊精、奧美拉唑溶解在30-85%(V/V)醇的0.3-1%氨水溶液中，配制溫度40°C-60°C;將上述所得的混合液用噴霧干燥法進行干燥，收集得奧美拉唑環糊精包合物，其中噴霧干燥參數為進口溫度40°C-e(TC，噴霧速度2-10ml/min，噴霧壓力為l_5bar;(2)制備奧美拉唑環糊精包合物的腸溶性固體分散體稱取處方量的奧美拉唑包合物、固體分散體載體、崩解劑，加入到適量30-85%(V/V)乙醇中，406(TC下攪拌溶解，保持406(TC減壓旋轉蒸發溶劑，制備固體分散體；(3)將所制備固體分散體干燥，過篩，常規方法制備顆粒或直接與藥劑學常用輔料混勻裝入膠囊，得奧美拉唑腸溶膠囊。奧美拉唑包合材料崩解劑15份，0.3-1份110份腸溶性固體分散體載體賦形劑，0.520份。全文摘要本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及一種奧美拉唑腸溶膠囊及其制備方法。本發明的奧美拉唑腸溶膠囊制劑，其特征在于含有奧美拉唑包合物的腸溶固體分散體，由奧美拉唑、包合材料、腸溶性固體分散體載體、崩解劑、賦形劑組成，具有生產過程簡便、操作可控性強、工藝參數穩定的優點，在腸中迅速釋放，能適合產業化生產。文檔編號A61K47/48GK101732282SQ20101012377公開日2010年6月16日申請日期2010年2月9日優先權日2010年2月9日發明者賈榮勝,趙志全,郝貴周申請人:魯南貝特制藥有限公司