專利名稱：一種復方奧美拉唑膠囊及其制備方法和檢測方法
技術領域：
本發明涉及一種復方奧美拉唑膠囊及其制備方法和檢測方法，屬于西藥技術領域。
背景技術：
胃酸可以幫助消化，但如果胃酸過多就會傷及胃、十二指腸，甚至將粘膜、肌肉“燒破”，造成消化性潰瘍、胃食管反流病等消化系統疾病。消化系統疾病是人們日常生活中常見的一種多發病。根據資料統計，全世界胃腸疾病的發病率約占人口的12%左右，中國消化系統發病率也呈逐年遞增的趨勢。目前，在整個消化系統用藥中，治療消化性潰瘍的藥品所占的比例最高達59%。根據2003年抽樣調查數據顯示，在消化性潰瘍治療藥品的銷售總額中，質子泵抑制劑在市場的份額高達54. 62%，H2受體阻斷劑為25. 11%，抗酸及胃粘膜保護 劑為20. 21%，可見質子泵抑制劑以其良好的臨床療效，已經成為國內臨床治療消化性潰瘍的主要用藥。奧美拉唑/碳酸氫鈉的復方制劑使藥物產生協同作用，減少不良反應、用藥制劑的數量和改善患者的順應性。近年來，I片制劑同時治療2種不同癥狀、雙重抑制作用聯合用藥，個性化給藥和減少藥物不良反應的小劑量復方制劑已成為國外口服復方制劑發展的趨勢，具有很大的市場空間。復方奧美拉唑膠囊是由奧美拉唑和碳酸氫鈉組成的復方制劑。奧美拉唑為質子泵抑制劑，碳酸氫鈉為抗酸劑。奧美拉唑可與H+，K+-ATP酶(又稱質子泵)的巰基呈不可逆性的結合，生成亞磺酰胺與質子泵的復合物，從而抑制該酶活性，阻斷胃酸分泌的最后步驟，從而抑制胃酸的分泌。口服碳酸氫鈉能迅速中和或緩沖胃酸，因而胃內PH迅速升高緩解高胃酸引起的癥狀。其中抗酸劑碳酸氫鈉能提高胃內PH值從而保護質子泵抑制劑奧美拉唑被酸降解，使奧美拉唑直接從胃部吸收快速起效。由于碳酸氫鈉為晶體型顆粒，而奧美拉唑為無定形粉末，因此在藥品制備過程中，兩者不易混合均勻；由于現有的復方奧美拉唑膠囊的制備工藝基本是粉末混合后直接灌裝，而且碳酸氫鈉有吸潮性，因此灌裝環境相對濕度的控制是制備工藝中最為重要的參數。現有的復方奧美拉唑膠囊的制備工藝對藥粉混合均勻度和灌裝環境相對濕度的控制都沒有很好的解決方法。此外，目前對復方奧美拉唑藥物還沒有一套嚴格可靠的質量檢測標準。如果沒有嚴格的質量標準，得到的產品不能確保其質量，結果必將影響該藥物的臨床療效；所以為提高復方奧美拉唑藥物的治療作用，確保用藥的安全、有效及產品質量的穩定，制定一個嚴格可靠的質量標準成為保證藥品質量的基本要求。隨著現代儀器分析技術的發展，高效液相色譜法等分析方法在藥品的質量控制中得到了越來越廣泛的應用。

發明內容
本發明的目的在于，提供一種復方奧美拉唑膠囊及其制備方法和檢測方法。本發明針對現有技術的不足，對復方奧美拉唑膠囊的制備工藝進行了優化，使其對治療胃酸過多引起的化性潰瘍、胃食管反流病等疾病的療效更為顯著，并建立了系統的、完整的、有效的成分鑒別和含量測定方法，可有效控制該藥品的質量，從而確保其臨床療效。本發明的技術方案一種復方奧美拉唑膠囊，按重量份計算，是由20份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的，或者包括40份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的。優選的復方奧美拉唑膠囊，是由20mg奧美拉唑、IlOOmg碳酸氫鈉、30mg硬脂酸鎂和IOmg滑石粉制成的，或者是由40mg奧美拉唑、IlOOmg碳酸氫鈉、IOmg硬脂酸鎂和IOmg滑石粉制成的。前述復方奧美拉唑膠囊的制備方法包括以下步驟SI，稱取處方量的碳酸氫鈉，對其進行粉碎，并通過60目篩網對其進行篩選，備用；· S2，稱取處方量的奧美拉唑，將其與碳酸氫鈉按等量遞增法混合均勻后，加入硬脂酸鎂、滑石粉，進一步充分混勻；S3，對步驟S2中混合物進行檢測，并裝入00號普通膠囊。在混合和膠囊填充過程中，環境濕度控制在55%以下。前述復方奧美拉唑膠囊的檢測方法包括性狀、鑒別、檢查和含量測定項目；其中鑒別是分別對制劑中的奧美拉唑和碳酸氫鈉進行鑒別；檢查是分別對本制劑進行有關物質、溶出度、含量均勻度、干燥失重和微生物限度進行檢查；含量測定是對奧美拉唑含量采用高效液相色譜法進行測定，對碳酸氫鈉含量采用滴定法進行測定。具體檢查方法為(I)溶出度儀器采用ZRS-8G型藥物溶出儀；本制劑為膠囊劑首選籃法，同時做槳法對比；取本制劑，參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法，以水IOOOmL為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘，取溶液10mL，濾過，精密量取續濾液加水稀釋制成每ImL含奧美拉唑10 μ g的溶液作為供試品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A紫外一可見分光光度法，在302nm的波長處測定吸光度；另精密稱取奧美拉唑對照品10mg，置IOOmL量瓶中，加水約60mL，滴加lmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并加水稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同樣參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法測定，計算每粒的溶出量，限度為標示量的70% ；(2)有關物質色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用磷酸調節pH值至7. 6的O. OImoI/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長為280nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺酰化物峰的分離度應大于2. O ；測定法取本制劑適量，加流動相制成每ImL中含O. 2mg奧美拉唑的供試品溶液與每ImL中含2 μ g奧美拉唑的對照品溶液；另取奧美拉唑對照品Img與奧美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基〕-磺酰基〕-IH苯并咪唑)對照品lmg，加流動相溶解至10mL，搖勻，取20 μ L注入液相色譜儀，參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；另取對照品溶液20μ L注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的15% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰,單個雜質峰的面積不得大于對照品溶液主峰面積1/2 (O. 5%)，各雜質峰面積的和不得大于對照品溶液主峰面積的3倍(3. 0%)；(3)含量均勻度色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調節pH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長302nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑10粒，分別將內容物置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置50mL量瓶中，力口流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑對照品約20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度， 搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標法以峰面積計算，即得含量，應符合《中國藥典》2010年版二部附錄X E的規定；(4)干燥失重取本制劑內容物lg，在60°C減壓干燥至恒重，參照《中國藥典》2010年版二部附尋VDI L計算減失重量；(5)微生物限度取本制劑，參照《中國藥典》2010年二部附錄XI J的方法計算；(6)其他應符合《中國藥典》2010年版二部附錄I E膠囊劑項下有關的各項規定。具體含量測定方法為(I)奧美拉唑色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調節pH值至7. 6的O. Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，流速為I. 5mL/min，檢測波長302nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑20粒，精密稱取相當于奧美拉唑IOmg的內容物，置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置25mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑對照品約20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標法以峰面積計算，即得；(2)碳酸氫鈉取相當于碳酸氫鈉Ig的本制劑內容物適量，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用O. 5mol/L鹽酸滴定液滴定至溶液由綠色轉變為紫紅色，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續滴定至溶液由綠色變為暗紫色，每ImL鹽酸滴定液相當于42. OOmg的NaHCO3。對奧美拉唑的具體鑒別方法為(I)取相當于奧美拉唑IOmg的本制劑內容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液20mL，振搖使奧美拉唑溶解，濾過，取濾液3mL，加硅鎢酸試液lmL，搖勻，滴加稀鹽酸數滴，即產生白色沉淀；
(2)在奧美拉唑含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致；(3)取本制劑內容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液制成每ImL中含奧美拉唑15 μ g的溶液，濾過，取濾液參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A的紫外-可見分光光度進行測定，即在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收。對碳酸氫鈉的具體鑒別方法為(I)取相當于含碳酸氫鈉O. Ig本制劑內容物，加稀鹽酸3mL使溶解，顯鈉鹽的鑒別反應;(2)取本制劑的內容物O. 5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，產生二氧化碳氣體；此氣體通入氫氧化鈣試液中，即發生白色渾濁。 本發明所述的檢測方法包括(一)性狀本制劑為白色或類白色粉末；(二)檢查(I)溶出度儀器采用ZRS-8G型藥物溶出儀；本制劑為膠囊劑首選籃法，同時做槳法對比；取本制劑，參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法，以水IOOOmL為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘，取溶液10mL，濾過，精密量取續濾液加水稀釋制成每ImL含奧美拉唑10 μ g的溶液作為供試品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A紫外一可見分光光度法，在302nm的波長處測定吸光度；另精密稱取奧美拉唑對照品10mg，置IOOmL量瓶中，加水約60mL，滴加lmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并加水稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同樣參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法測定，計算每粒的溶出量，限度為標示量的70% ；(2)有關物質色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用磷酸調節pH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長為280nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺酰化物峰的分離度應大于2. O ；測定法取本制劑適量，加流動相制成每ImL中含0. 2mg奧美拉唑的供試品溶液與每ImL中含2 μ g奧美拉唑的對照品溶液；另取奧美拉唑對照品Img與奧美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基〕-磺酰基〕-IH苯并咪唑)對照品lmg，加流動相溶解至10mL，搖勻，取20 μ L注入液相色譜儀，參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；另取對照品溶液20μ L注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的15% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰的面積不得大于對照品溶液主峰面積1/2 (0.5%)，各雜質峰面積的和不得大于對照品溶液主峰面積的3倍(3. 0%)；(3)含量均勻度色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調節pH值至7. 6的0. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長302nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑10粒，分別將內容物置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置50mL量瓶中，力口流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑對照品約20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標法以峰面積計算，即得含量，應符合《中國藥典》2010年版二部附錄X E的規定；(4)干燥失重取本制劑內容物lg，在60°C減壓干燥至恒重，參照《中國藥典》2010年版二部附尋VDI L計算減失重量；(5)微生物限度取本制劑，參照《中國藥典》2010年二部附錄XI J的方法計算； (6)其他應符合《中國藥典》2010年版二部附錄I E膠囊劑項下有關的各項規定；(三)含量測定(I)奧美拉唑色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調節pH值至7.6的O. Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 :25為流動相，流速為1.5mL/min，檢測波長302nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑20粒，精密稱取相當于奧美拉唑IOmg的內容物，置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置25mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑對照品約20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標法以峰面積計算，即得；(2)碳酸氫鈉取相當于碳酸氫鈉Ig的本制劑內容物適量，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用O. 5mol/L鹽酸滴定液滴定至溶液由綠色轉變為紫紅色，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續滴定至溶液由綠色變為暗紫色，每ImL鹽酸滴定液相當于42. OOmg的NaHCO3 ；(四)鑒別(I)奧美拉唑a取相當于奧美拉唑IOmg的本制劑內容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液20mL，振搖使奧美拉唑溶解，濾過，取濾液3mL，加硅鎢酸試液lmL，搖勻，滴加稀鹽酸數滴，即產生白色沉淀；b在奧美拉唑含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致；c取本制劑內容物,加O. lmol/L氫氧化鈉溶液制成每ImL中含奧美拉唑15 μ g的溶液，濾過，取濾液參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A的紫外-可見分光光度進行測定，即在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收；(2)碳酸氫鈉
a取相當于含碳酸氫鈉O. Ig本制劑內容物，加稀鹽酸3mL使溶解，顯鈉鹽的鑒別反應；b取本制劑的內容物O. 5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，產生二氧化碳氣體；此氣體通入氫氧化鈣試液中，即發生白色渾濁。為了確保本發明所述的復方奧美拉唑膠囊的處方及制備工藝科學、合理、可行，申請人進行了一系列試驗研究和考察。奧美拉唑能特異性地作用于胃壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上，即胃壁細胞質子泵H+/K+-ATP酶所在部位，抑制壁細胞泌酸的最后步驟，使壁細胞內的H+不能轉運到胃腔中去，以至胃液中胃酸量大為減少，對各種刺激因素引起的胃酸分泌均有很強的抑制作用，此外還具有幽門螺桿菌的除菌的輔助作用；碳酸氫鈉的主要作用機理是酸堿中和，使胃液PH值大于3，使胃蛋白酶失活，從而降低胃蛋白酶分解胃壁蛋白的能力。·表I處方篩選及溶出度測定結果
原輔料名稱處方2處方3處方4
奧美拉_2.0g2.Og2.Og4.Og
碳酸 鈉IlCXOgItO.OgI IiXOgHO.Og
硬脂 _ 鎂3.Og4.0g3.0gI—Og
J——
休 1丨:角 a40.0639.2539.8641.56
墻允均句性S人丨1:偏+ % 3.775.234.433.10
填充均勻忭M大負偏斧％ 4.353.222.473.27
溶96.896.397.396.6注處方I、2、3所得的內容物用00號膠囊填充。通過表I可知所有處方均能獲得較好的流動性，膠囊填充均勻。處方I中加入硬脂酸鎂，目的在于提高物料的流動性，可見流動性良好，填充均勻，且溶出較好；處方2中進一步加大硬脂酸鎂的用量，與處方I相比，在流動性上沒有明顯區別；為了提高奧美拉唑的溶出，在處方3中加入一定量的羧甲基淀粉鈉，但溶出與處方1、2沒有明顯區別。綜合考慮，處方I的物料流動性好，填充均勻且奧美拉唑的溶出較好，故選定處方I作為20mg奧美拉唑+IlOOmg碳酸氫鈉規格試制處方，即規格一。在規格一試制處方的基礎上，為保證膠囊填充量一致，故硬脂酸鎂的量減為10mg，物料流動性良好(休止角a為41. 56，小于45° )，膠囊填充均勻，故確定處方4為40mg奧美拉唑+IlOOmg碳酸氫鈉規格試制處方，即規格二。由于本組方中碳酸氫鈉規格較大，因此碳酸氫鈉粉末堆密度對于選擇膠囊型號和最終確定輔料用量密切相關。方法取一 IOmL量筒，稱定其重量。往其中灌裝碳酸氫鈉粉末，加至約8mL左右時，輕輕側敲量筒外壁，直至其體積不發生改變；分次添加藥粉并側敲，當藥粉體積達到IOmL時，傾出藥粉，稱定其重量，依據公式P =W/V，計算該藥粉的堆密度，結果見表2。(藥粉體積=IOmL,量筒重=18. Hg)表2粉末堆密度試驗結果
權利要求
1.一種復方奧美拉唑膠囊，其特征在于按重量份計算，是由20份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的，或者包括40份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的。
2.根據權利要求I所述的復方奧美拉唑膠囊，其特征在于是由20mg奧美拉唑、I IOOmg碳酸氫鈉、30mg硬脂酸鎂和IOmg滑石粉制成的，或者是由40mg奧美拉唑、I IOOmg碳酸氫鈉、IOmg硬脂酸鎂和IOmg滑石粉制成的。
3.如權利要求1-2中任一項所述的的復方奧美拉唑膠囊的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 SI，稱取處方量的碳酸氫鈉，對其進行粉碎，并通過60目篩網對其進行篩選，備用； S2，稱取處方量的奧美拉唑，將其與碳酸氫鈉按等量遞增法混合均勻后，加入硬脂酸鎂、滑石粉，進一步充分混勻； S3，對步驟S2中混合物進行檢測，并裝入00號普通膠囊。
4.根據權利要求3所述的復方奧美拉唑膠囊的制備方法，其特征在于在混合和膠囊填充過程中，環境濕度控制在55%以下。
5.如權利要求1-2中任一項所述的的復方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于所述檢測方法包括性狀、鑒別、檢查和含量測定項目；其中鑒別是分別對制劑中的奧美拉唑和碳酸氫鈉進行鑒別；檢查是分別對本制劑進行有關物質、溶出度、含量均勻度、干燥失重和微生物限度進行檢查；含量測定是對奧美拉唑含量采用高效液相色譜法進行測定，對碳酸氫鈉含量采用滴定法進行測定。
6.根據權利要求5所述的復方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于具體檢查方法為 (1)溶出度儀器采用ZRS-8G型藥物溶出儀；本制劑為膠囊劑首選籃法，同時做槳法對比；取本制劑，參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法，以水IOOOmL為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘，取溶液10mL，濾過，精密量取續濾液加水稀釋制成每ImL含奧美拉唑10 μ g的溶液作為供試品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A紫外一可見分光光度法，在302nm的波長處測定吸光度；另精密稱取奧美拉唑對照品10mg，置IOOmL量瓶中，加水60mL，滴加lmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并加水稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同樣參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法測定，計算每粒的溶出量，限度為標示量的70% ； (2)有關物質 色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用磷酸調節PH值至,7.6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長為280nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺酰化物峰的分離度應大于2. O ； 測定法取本制劑適量，加流動相制成每ImL中含0. 2mg奧美拉唑的供試品溶液與每ImL中含2μ g奧美拉唑的對照品溶液；另取奧美拉唑對照品Img與奧美拉唑磺酰化物對照品lmg，加流動相溶解至10mL，搖勻，取20 μ L注入液相色譜儀，參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；另取對照品溶液20 μ L注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的15% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各,20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰的面積不得大于對照品溶液主峰面積的1/2，各雜質峰面積的和不得大于對照品溶液主峰面積的3倍； (3)含量均勻度 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調節PH值至7. 6的O. Olmol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長302nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000 ； 測定法取本制劑10粒，分別將內容物置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑對照品20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再 精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥 典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標法以峰面積計算，即得含量，應符合《中國藥典》2010年版二部附錄X E的規定； (4)干燥失重取本制劑內容物lg，在60°C減壓干燥至恒重，參照《中國藥典》2010年版二部附尋VDI L計算減失重量； (5)微生物限度取本制劑，參照《中國藥典》2010年二部附錄XIJ的方法計算。
7.根據權利要求5或6所述的復方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于，具體含量測定方法為 (1)奧美拉唑 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調節PH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，流速為I. 5mL/min,檢測波長302nm,理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000 ； 測定法取本制劑20粒，精密稱取相當于奧美拉唑IOmg的內容物，置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置25mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑對照品20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標法以峰面積計算，即得； (2)碳酸氫鈉取相當于碳酸氫鈉Ig的本制劑內容物適量，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用O. 5mol/L鹽酸滴定液滴定至溶液由綠色轉變為紫紅色，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續滴定至溶液由綠色變為暗紫色，每ImL鹽酸滴定液相當于 42. OOmg 的 NaHCO3。
8.根據權利要求7所述的復方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于，對奧美拉唑的具體鑒別方法為 (1)取相當于奧美拉唑IOmg的本制劑內容物,加O.lmol/L氫氧化鈉溶液20mL,振搖使奧美拉唑溶解，濾過，取濾液3mL，加硅鎢酸試液lmL，搖勻，滴加稀鹽酸數滴，即產生白色沉淀； (2)在奧美拉唑含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致； (3)取本制劑內容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液制成每ImL中含奧美拉唑15 μ g的溶液，濾過，取濾液參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A的紫外-可見分光光度進行測定，即在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收。
9.根據權利要求7所述的復方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于，對碳酸氫鈉的具體鑒別方法為 (1)取相當于含碳酸氫鈉O.Ig本制劑內容物，加稀鹽酸3mL使溶解，顯鈉鹽的鑒別反應； (2)取本制劑內容物O.5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，產生二氧化碳氣體；此氣體通入氫氧化鈣試液中，即發生白色渾濁。
10.根據權利要求5、6或8所述的復方奧美拉唑膠囊的檢測方法，其特征在于，所述的檢測方法包括 (一)性狀本制劑為白色或類白色粉末； (二)檢查 (1)溶出度儀器采用ZRS-8G型藥物溶出儀；本制劑為膠囊劑首選籃法，同時做槳法對比；取本制劑，參照《中國藥典》2010年版二部附錄X C第二法，以水IOOOmL為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘，取溶液10mL，濾過，精密量取續濾液加水稀釋制成每ImL含奧美拉唑10 μ g的溶液作為供試品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A紫外一可見分光光度法，在302nm的波長處測定吸光度；另精密稱取奧美拉唑對照品10mg，置IOOmL量瓶中，加水60mL，滴加lmol/L氫氧化鈉溶液使溶解并加水稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同法測定，計算每粒的溶出量，限度為標示量的70% ； (2)有關物質 色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，用磷酸調節PH值至·7.6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長為280nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000，奧美拉唑峰與奧美拉唑磺酰化物峰的分離度應大于2. O ； 測定法取本制劑適量，加流動相制成每ImL中含0. 2mg奧美拉唑的供試品溶液與每ImL中含2 μ g奧美拉唑的對照品溶液；另取奧美拉唑對照品Img與奧美拉唑磺酰化物對照品lmg，加流動相溶解至10mL，搖勻，取20 μ L注入液相色譜儀，參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定；另取對照品溶液20 μ L注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的15% ;再精密量取供試品溶液和對照品溶液各·20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰的面積不得大于對照品溶液主峰面積1/2，各雜質峰面積的和不得大于對照品溶液主峰面積的3倍； (3)含量均勻度參照《中國藥典》2010年版二部附錄VD高效液相色譜法測定，具體方法如下 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調節PH值至7. 6的0. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，檢測波長302nm，理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000 ；測定法取本制劑10粒，分別將內容物置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑對照品20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；同法測定，按外標法以峰面積計算，即得含量，應符合《中國藥典》2010年版二部附錄X E的規定； (4)干燥失重取本制劑內容物lg，在60°C減壓干燥至恒重，參照《中國藥典》2010年版二部附尋VDI L計算減失重量； (5)微生物限度取本制劑，參照《中國藥典》2010年二 部附錄XIJ的方法計算； (三)含量測定 (1)奧美拉唑 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調節PH值至7. 6的O. 01mol/L磷酸氫二鈉溶液-乙腈=75 25為流動相，流速為I. 5mL/min,檢測波長302nm,理論板數按奧美拉唑峰計算不低于2000 ； 測定法取本制劑20粒，精密稱取相當于奧美拉唑IOmg的內容物，置IOOmL量瓶中，加流動相適量，超聲處理使奧美拉唑溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL,置25mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取奧美拉唑對照品20mg，精密稱定，置IOOmL量瓶中，加流動相使溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；參照《中國藥典》2010年版二部附錄V D高效液相色譜法測定，按外標法以峰面積計算，即得； (2)碳酸氫鈉取相當于碳酸氫鈉Ig的本制劑內容物適量，精密稱定，加水50mL使溶解，加甲基紅-溴甲酚綠混合指示液10滴，用O. 5mol/L鹽酸滴定液滴定至溶液由綠色轉變為紫紅色，煮沸2分鐘，冷卻至室溫，繼續滴定至溶液由綠色變為暗紫色，每ImL鹽酸滴定液相當于 42. OOmg 的 NaHCO3 ； (四)鑒別 (1)奧美拉唑 a取相當于奧美拉唑IOmg的本制劑內容物,加O. lmol/L氫氧化鈉溶液20mL,振搖使奧美拉唑溶解，濾過，取濾液3mL，加硅鎢酸試液lmL，搖勻，滴加稀鹽酸數滴，即產生白色沉淀； b在奧美拉唑含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致； c取本制劑內容物，加O. lmol/L氫氧化鈉溶液制成每ImL中含奧美拉唑15 μ g的溶液，濾過，取濾液參照《中國藥典》2010年版二部附錄IV A的紫外-可見分光光度進行測定，即在276nm與305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收； (2)碳酸氫鈉 a取相當于含碳酸氫鈉O. Ig本制劑內容物，加稀鹽酸3mL使溶解，顯鈉鹽的鑒別反應； b取本制劑的內容物O. 5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，產生二氧化碳氣體；此氣體通入氫氧化鈣試液中，即發生白色渾濁。
全文摘要
本發明提供了一種復方奧美拉唑膠囊及其制備方法和檢測方法，所述膠囊按重量份計算，是由20份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的，或者包括40份奧美拉唑、1100份碳酸氫鈉和適量硬脂酸鎂、滑石粉制成的。本發明針對現有技術的不足，對復方奧美拉唑膠囊的制備工藝進行了優化，使其對治療胃酸過多引起的化性潰瘍、胃食管反流病等疾病的療效更為顯著，并建立了系統的、完整的、有效的成分鑒別和含量測定方法，可有效控制該藥品的質量，從而確保其臨床療效。
文檔編號A61K31/4439GK102949410SQ201210488829
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月27日 優先權日2012年11月27日
發明者張觀福 申請人:貴州信邦制藥股份有限公司