專利名稱：替莫唑胺的可注射的胃腸外用藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可注射的胃腸外用藥物制劑，其包含抗腫瘤藥替莫唑胺至少一種穩(wěn)定劑和至少一種水性稀釋劑。
背景技術(shù)：
替莫唑胺(temozolomide)化學(xué)名3，4_二氫_3_甲基_4_氧代咪唑并[5，l_d]-l， 2，3，5_四嗪-8-酰胺，為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，由先靈葆雅公司開發(fā)。替莫唑胺適用于新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療； 替莫唑胺還適用于常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤。 1998年替莫唑胺膠囊在歐盟首先上市，隨后1999年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。替莫唑胺是目前治療惡性腦瘤的一線藥物，被美國(guó)與歐洲醫(yī)學(xué)界評(píng)定為治療惡性腦瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前國(guó)內(nèi)替莫唑胺上市制劑為硬膠囊，口服制劑使用方便，口服后可被完全吸收， 生物利用度高達(dá)98%，主要的副作用為惡心、嘔吐、乏力、便秘和輕度的骨髓抑制，其中重度惡心、嘔吐等副反應(yīng)常見(jiàn)。這常常造成藥物吸收的波動(dòng)，從而影響生物利用度。一些患者惡心、嘔吐反應(yīng)過(guò)于嚴(yán)重而難以通過(guò)口服給藥，并且在臨床上有很多患者吞咽困難，不能通過(guò)口服給藥，臨床急需能夠靜脈給藥的替莫唑胺制劑。但是替莫唑胺在PH < 7下穩(wěn)定，pH > 7時(shí)易分解，替莫唑胺作為前體藥物，在水溶液中易降解為活性產(chǎn)物，制備成為常規(guī)的靜脈注射液不能保證長(zhǎng)期穩(wěn)定性。為實(shí)現(xiàn)替莫唑胺的非胃腸道給藥，美國(guó)專利US6251886中公開了一種以微粒化的懸浮液給藥的替莫唑胺制劑，但是，懸浮制劑并不理想，它可以導(dǎo)致血管堵塞。考慮到替莫唑胺在水溶液中不穩(wěn)定的特性，因此將其通過(guò)冷凍干燥固化而制備成為無(wú)菌凍干粉臨用前將其使用注射用的水性稀釋劑重建得到能夠非胃腸道給藥的替莫唑胺注射劑，將是一個(gè)很好的策略。此外，美國(guó)專利US6987108(中國(guó)同族專利CN03804363. 7)公開了一種替莫唑胺的凍干粉針劑，用于替莫唑胺的靜脈注射給藥。上述替莫唑胺的凍干粉在長(zhǎng)期和加速條件下顏色能夠由白色變?yōu)榈凵@預(yù)示著其的質(zhì)量或者穩(wěn)定性可能存在一定問(wèn)題。而凍干粉顏色的改變，易使患者懷疑藥品的質(zhì)量，而降低病人的依從性和認(rèn)可度。因此需要研究開發(fā)一種能夠保證替莫唑胺非胃腸道給藥，穩(wěn)定的并且適合長(zhǎng)期保存的技術(shù)及其制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是實(shí)現(xiàn)替莫唑胺的非胃腸道給藥，提供一種水溶性的，穩(wěn)定的替莫唑胺藥物制劑，其制備方法，藥物制劑的冷凍干燥方法，凍干粉和它們的制品，包含重建到至少一種水性稀釋劑中的凍干粉的藥物制劑。本發(fā)明提供一種可注射的藥物制劑，包含1)替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽；2)至少一種穩(wěn)定劑；
3)至少一種水性稀釋劑；其中所述的穩(wěn)定劑選自L-丙氨酸、L-甘氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物，優(yōu)選選自維生素c、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物或它們的混合物。在本發(fā)明的藥物制劑中，所述的水性稀釋劑選自注射用水、生理鹽水、5%的右旋糖溶液或它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的藥物制劑還包含至少一種賦形劑。所述的賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羥乙基淀粉、環(huán)糊精、甘氨酸或它們的混合物，優(yōu)選為甘露醇。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的藥物制劑還包含至少一種潤(rùn)濕劑。所述的潤(rùn)濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁鹽、卵磷脂、聚乙二醇或它們的混合物，優(yōu)選選自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80或它們的混合物，最優(yōu)選為聚山梨醇酯-80。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的藥物制劑還包括至少一種緩沖劑。所述的緩沖劑選自檸檬酸鹽，乳酸鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物， 優(yōu)選選自檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物，最優(yōu)選為醋酸鹽或檸檬酸鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的藥物制劑它還包括至少一種pH調(diào)節(jié)劑。所述的PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它們的混合物，優(yōu)選為鹽酸或醋酸。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的藥物制劑的pH在2. 0至6. 0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在2. 5至4. 5的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在3. 5至4.0的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的穩(wěn)定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、 L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物，并且所述的藥物制劑還包含至少一種選自鹽酸或醋酸的PH調(diào)節(jié)劑，至少一種選自檸檬酸鹽、醋酸鹽的緩沖劑和甘露醇。進(jìn)一步，所述的替莫唑胺的含量為1襯％至50襯％，所述PH調(diào)節(jié)劑的含量為0. 至20wt%，所述緩沖劑的含量為5襯％至60襯(％，所述穩(wěn)定劑的含量為至60wt%，所述甘露醇的含量為20襯％至80襯％。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的穩(wěn)定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、 L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物，并且所述的藥物制劑還包含至少一種選自鹽酸、醋酸PH調(diào)節(jié)劑，至少一種選自檸檬酸鹽或醋酸鹽緩沖劑，聚山梨醇酯和甘露醇。進(jìn)一步所述替莫唑胺的含量為至 50wt %，所述pH調(diào)節(jié)劑的含量為0. Iwt %至20wt %，所述緩沖劑的含量為5wt %至60wt %， 所述穩(wěn)定劑的含量為至60wt%，所述的聚山梨醇酯的含量為1襯％至50襯(％，所述的甘露醇的含量為20襯％至80襯％。用于本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)“重量百分比”(wt% )是在藥物制劑的總重量的基礎(chǔ)上計(jì)算的。
本發(fā)明另一方面涉及一種制備所述的可注射的藥物制劑的方法，包括下列步驟1)將至少一種穩(wěn)定劑溶解在至少一種水性稀釋劑中，溶液溫度0-60°C，其中所述的穩(wěn)定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物；和2)加入替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制備方法還包括1)加入至少一種潤(rùn)濕劑；2)加入至少一種賦形劑；3)加入至少一種緩沖劑；4)加入至少一種pH調(diào)節(jié)劑以形成一種溶液；和5)過(guò)濾上述的溶液。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述制備方法還包括將步驟幻得到的溶液進(jìn)行冷凍干燥，以得到一種凍干粉。本發(fā)明另一方面涉及由如上所述的方法制得的凍干粉。本發(fā)明另一方面涉及一種藥物制品，包括一種含有如上所述的凍干粉的容器。所述容器是注射器或者小瓶。本發(fā)明另一方面涉及一種適于向患者給藥的藥物制劑，所述制劑是通過(guò)將上述的凍干粉在至少一種水性稀釋劑中重建而制得。進(jìn)一步，本發(fā)明提供的制備方法，優(yōu)選包括這些步驟1.把穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、賦形劑、緩沖劑溶解在水性稀釋劑中。2.將替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽溶解在上述溶液中。3.測(cè)定pH值，如需要，使用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整至適當(dāng)pH范圍。4.將上述溶液過(guò)濾及除菌。5.將過(guò)濾后的無(wú)菌溶液分裝至適當(dāng)?shù)娜萜髦小?.將上述溶液冷凍干燥制得替莫唑胺的凍干粉針劑。本發(fā)明提供的一種替莫唑胺凍干粉針劑具體制備方法如下1.稱取處方量的穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、賦形劑，緩沖劑，攪拌溶解在水中，水為處方量的 90%左右，水溫控制在15-60°C。2.稱取處方量的替莫唑胺，攪拌溶解在上述溶液中，測(cè)定pH值，根據(jù)需要，用pH調(diào)節(jié)劑對(duì)PH值進(jìn)行調(diào)整。3.加入水至最終體積，將溶液攪拌混合至少15分鐘。4.將溶液通過(guò)0. 22 μ m的微孔濾膜過(guò)濾除菌，分裝入經(jīng)消毒滅菌的凍干用西林瓶中，半壓塞，冷凍干燥得到凍干粉。本發(fā)明通過(guò)潤(rùn)濕劑的加入，改善了替莫唑胺因?yàn)樗y溶性，難以被水潤(rùn)濕溶解的特點(diǎn)，增加了替莫唑胺的溶解速率，減少了整個(gè)溶液的配制時(shí)間，減少了替莫唑胺受熱降解的時(shí)間，從而減少了替莫唑胺的降解。在藥物制劑中替莫唑胺的重量百分比)可以在至50wt%。本發(fā)明通過(guò)賦形劑的加入，保證了替莫唑胺凍干粉針劑最后的成形性，并且有賦形劑的保護(hù)支撐作用，使替莫唑胺凍干粉針劑重建為適宜患者給藥的制劑的時(shí)間，大大減少。當(dāng)賦形劑在藥物制劑中使用時(shí)，它在藥物制劑中的wt %可以在20wt %至SOwt %。本發(fā)明通過(guò)緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑的加入，保證了替莫唑胺在溶液狀態(tài)時(shí)在一個(gè)比較低的PH環(huán)境和一定的緩沖體系中，降低了其的降解速率。當(dāng)緩沖劑在藥物制劑中使用時(shí)，它在藥物制劑中的wt %可以在5wt %至60wt %。當(dāng)pH調(diào)節(jié)劑在藥物制劑中使用時(shí)，它在藥物制劑中的wt %可以在0. Iwt %至20wt%。本發(fā)明通過(guò)降低替莫唑胺在溶解和溶液狀態(tài)的降解速度，而保證了替莫唑胺在溶液狀態(tài)下可以較長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定，從而有利于其的配制，灌裝，冷凍干燥等整個(gè)過(guò)程，而易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的生產(chǎn)。本發(fā)明通過(guò)穩(wěn)定劑的加入，令人驚喜的得到了既穩(wěn)定又在長(zhǎng)期和加速條件下不發(fā)生顏色變化的替莫唑胺凍干粉針劑，得到的替莫唑胺凍干粉針劑保持白色至類白色的凍干粉外觀。在藥物制劑中穩(wěn)定劑的wt%可以在至60wt%。該制備方法中可以適當(dāng)?shù)目刂茰囟龋梢栽黾犹婺虬返娜芙馑俣龋⒔档推浣到狻Ｔ摲ㄖ苽涞奶婺虬穬龈煞坩槃瑸榘咨蝾惏咨墓腆w凍干粉末。該法制備的替莫唑胺凍干粉針劑在長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)過(guò)程中，不僅保證了替莫唑胺在固體狀態(tài)下的穩(wěn)定，還令人驚喜的發(fā)現(xiàn)沒(méi)有發(fā)生凍干粉顏色變?yōu)榈凵默F(xiàn)象，仍然保持白色至類白色的凍干粉外觀。采用冷凍干燥技術(shù)，制備得到了替莫唑胺凍干粉針劑，增加了替莫唑胺的穩(wěn)定性， 而在臨用前使用水性稀釋劑重建，穩(wěn)定性好，副作用小，能夠?qū)崿F(xiàn)非胃腸道給藥，滿足了那些難以口服給藥病人了需要且給藥前無(wú)需服用止吐藥，使病人容易接受，方便了臨床用藥。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是為了闡述發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1本發(fā)明的藥物制劑通常通過(guò)下面的步驟制得1.稱取處方量的穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、賦形劑，緩沖劑，攪拌溶解在至少一種水性稀釋劑中，水性稀釋劑為處方量的90%左右，水溫控制在0-60°C。2.稱取處方量的替莫唑胺，攪拌溶解在上述溶液中，完全溶解后測(cè)定溶液的pH 值，根據(jù)需要，使用PH調(diào)節(jié)劑對(duì)溶液pH值進(jìn)行調(diào)整。3.加入水性稀釋劑至最終體積，將溶液繼續(xù)攪拌至混合均勻。4.將上述的溶液過(guò)濾滅菌。實(shí)施例2稱取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. OOg L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，25. OOg甘露醇， 9. 90g醋酸，2. 04g醋酸鈉，加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，以下實(shí)施例中來(lái)源相同)，攪拌溶解，加水至IOOOmL,用 0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例3稱取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. OOg L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，15. OOg甘露醇，2. 35g 二水檸檬酸鈉，0. 63g鹽酸，加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入 2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加注射用水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例4稱取3. OOg聚山梨醇酯-80，5. OOg維生素c，6. OOg甘露醇，5. 67g醋酸，5. 03g醋酸鈉，加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例5稱取3. OOg聚山梨醇酯-80，5. OOg維生素c，6. OOg甘露醇，2. 35g 二水檸檬酸鈉， 2. OOg鹽酸，加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例6稱取4. 00g L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，10. OOg甘露醇，5. 67g醋酸，5. 03g醋酸鈉，加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至 IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例7稱取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. 00g L-甘氨酸，10. OOg甘露醇，5. 67g醋酸，5. 03g 醋酸鈉，加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例8稱取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. 00g L-丙氨酸，10. OOg甘露醇，5. 67g醋酸，5. 03g 醋酸鈉，加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例9稱取3. OOg聚山梨醇酯-80，2. 00g L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，2. OOg維生素c， 6. OOg甘露醇，6. 615g醋酸，3. 604g醋酸鈉，加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解， 加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥， 得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例10稱取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. 00g L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，12. OOg甘露醇， 4. OOg醋酸，加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例11稱取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. 00g L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，25. OOg甘露醇， 加入900mL注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至 IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例12稱取2. 50g維生素c，2. 50g甘露醇，2. 35g 二水檸檬酸鈉，0. 80g鹽酸，加入900mL 注射用水，于40°C水浴下攪拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，攪拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得到替莫唑胺凍干粉。實(shí)施例13按照實(shí)施例2，3配制替莫唑胺的凍干前溶液，冷凍干燥，制備得到替莫唑胺凍干粉針劑。使用反向高效液相色譜法(HPLC)分別測(cè)定凍干前溶液的溶液穩(wěn)定性和凍干后的溶液重建后的溶液穩(wěn)定性，并將制備得到的替莫唑胺凍干粉針劑留樣，經(jīng)過(guò)不同時(shí)間后重建測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，考察其的穩(wěn)定性。參照美國(guó)專利US6987108(中國(guó)同族專利CN03804363. 7)中公開的實(shí)施例2 配制替莫唑胺的凍干前溶液，并按照專利中的冷凍干燥方法冷凍干燥，制備了一批替莫唑胺凍干粉針劑。使用反向高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定凍干前溶液的溶液穩(wěn)定性和凍干后的溶液重建后的溶液穩(wěn)定性，并將制備得到的替莫唑胺凍干粉針劑留樣，經(jīng)過(guò)不同時(shí)間后重建測(cè)定有關(guān)物質(zhì)，將得到的數(shù)據(jù)與實(shí)施例2，3中的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果如下表所示表1美國(guó)專利US6987108實(shí)施例2與本發(fā)明實(shí)施例3處方配制的凍干前的溶液穩(wěn)
定性
權(quán)利要求
1.一種可注射的胃腸外用藥物制劑，包含1)替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽；2)至少一種穩(wěn)定劑3)至少一種水性稀釋劑；其中所述的穩(wěn)定劑選自L-丙氨酸、L-甘氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物，優(yōu)選選自維生素c、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物或它們的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述的水性稀釋劑選自注射用水、生理鹽水、生理糖鹽水、5%的右旋糖溶液或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，還包含至少一種賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述的賦形劑選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羥乙基淀粉、環(huán)糊精、甘氨酸或它們的混合物，優(yōu)選為甘露醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，還包含至少一種潤(rùn)濕劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述的潤(rùn)濕劑選自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、膽汁鹽、卵磷脂、聚乙二醇或它們的混合物， 優(yōu)選選自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80或它們的混合物，最優(yōu)選為聚山梨醇酯-80。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，還包括至少一種緩沖劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述的緩沖劑選自檸檬酸鹽，乳酸鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物，優(yōu)選選自檸檬酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物，最優(yōu)選為醋酸鹽或檸檬酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，它還包括至少一種PH調(diào)節(jié)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它們的混合物，優(yōu)選為鹽酸或醋酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述制劑的PH在2.0至 6.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選在2. 5至4. 5的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在3. 5至4.0的范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述的穩(wěn)定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、 維生素c或它們的混合物，并且所述的藥物制劑還包含至少一種選自鹽酸或醋酸的pH調(diào)節(jié)劑，至少一種選自檸檬酸鹽、醋酸鹽的緩沖劑和甘露醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中以藥物制劑的總重量計(jì)，所述的替莫唑胺的含量為lwt%至50wt%，所述pH調(diào)節(jié)劑的含量為0. 1襯％至20襯(％，所述緩沖劑的含量為5wt %至60wt %，所述穩(wěn)定劑的含量為%至60wt %，所述甘露醇的含量為 20wt%^ 80wt%o
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中所述的穩(wěn)定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物，并且所述的藥物制劑還包含至少一種選自鹽酸、醋酸PH調(diào)節(jié)劑，至少一種選自檸檬酸鹽或醋酸鹽緩沖劑，聚山梨醇酯和甘露醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的可注射的胃腸外用藥物制劑，其中以藥物制劑的總重量計(jì)，所述替莫唑胺的含量為1 丨％至50襯(％，所述？!1調(diào)節(jié)劑的含量為0. ^^^至〗。^1^^^ 述緩沖劑的含量為5wt %至60wt %，所述穩(wěn)定劑的含量為2wt %至60wt %，所述的聚山梨醇酯的含量為lwt%至50wt%，所述的甘露醇的含量為20wt%至80wt%。
16.一種制備如權(quán)利要求1所述的可注射的胃腸外用藥物制劑的方法，包括下列步驟1)將至少一種穩(wěn)定劑溶解在至少一種水性稀釋劑中，溶液溫度0-60°C，其中所述的穩(wěn)定劑選自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物；和2)加入替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，它還包括1)加入至少一種潤(rùn)濕劑；2)加入至少一種賦形劑；3)加入至少一種緩沖劑；4)加入至少一種pH調(diào)節(jié)劑以形成一種溶液；和5)過(guò)濾上述的溶液。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，它還包括將步驟幻得到的溶液進(jìn)行冷凍干燥，以得到一種凍干粉。
19.由如權(quán)利要求18所述的方法制得的凍干粉。
20.一種藥物制品，包括一種含有如權(quán)利要求19所述的凍干粉的容器。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物制品，其中所述容器是注射器或者小瓶。
22.一種適于向患者給藥的藥物制劑，所述制劑是通過(guò)將權(quán)利要求19的凍干粉在至少一種水性稀釋劑中重建而制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及替莫唑胺的可注射的胃腸外用藥物制劑及其制備方法。所述藥物制劑其包含1)替莫唑胺或其藥學(xué)上可接受的鹽；2)至少一種穩(wěn)定劑；3)至少一種水性稀釋劑，其中所述的穩(wěn)定劑選自L-丙氨酸、L-甘氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物、L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、維生素c或它們的混合物。本發(fā)明還涉及含有所述藥物制劑的凍干粉和它們的制品。
文檔編號(hào)A61K31/4188GK102342931SQ201010244080
公開日2012年2月8日 申請(qǐng)日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者吳玉霞, 孫飄揚(yáng), 張輝 申請(qǐng)人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司