專利名稱：一種替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑，其包含抗腫瘤藥物替莫唑胺和增溶劑，具體而言，涉及一種替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
替莫唑胺(英文名temozolomide，縮寫為TMZ)是一種新型的二代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，是目前國際上治療惡性膠質瘤的一線化療藥物。替莫唑胺可透過血腦屏障有效治療腦部腫瘤，聯合放療治療肺癌腦轉移，能明顯提供腦轉移灶客觀緩解率，延長生存期，并起到預防肺癌發生腦轉移的作用。替莫唑胺的溶解性為在水中微溶，在甲醇中極微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中幾乎不溶。替莫唑胺具有水中溶解度差、水溶液穩定性差的缺點，給替莫唑胺注射劑的制備帶來很大的難度。目前公開的文獻報道對替莫唑胺注射制劑的研究主要有以下幾個方面美國專利USP6251886中公開了一種以微粒化的懸浮液形式給藥的替莫唑胺注射劑，但該懸浮制劑容易導致血管堵塞，該制劑并不成功；中國專利CN200510014962. 3中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，該制劑通過調節PH和加熱超聲使替莫唑胺溶解，整個過程時間長，對溶液的穩定性非常不利，配制過程中會產生大量水解產物；且凍干制劑復溶性差，溶液澄清度不合格，有一定的質量安全隱
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)Qi、O中國專利CN03804363中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，該制劑含有替莫唑胺， 以及至少一種增溶劑，所述增溶劑是脲、L-組氨酸、L-蘇氨酸、L-天冬酰氨酸、L-絲氨酸、 L-谷氨酰胺或它們的混合物。該凍干制劑雖然縮短了替莫唑胺的溶解時間，一定程度上減少了主藥的降解，但存在復溶后形成的溶液易于析出固體，專利采用將溶液放置一段時間后，再次過濾的方法來解決此問題，但次方法存在使主藥含量降低、操作繁瑣、易于造成二次污染，難以適應工業化生產。中國專利CN101869551A中公開了一種替莫唑胺凍干粉針劑，該制劑含有替莫唑胺，以及至少一種增溶劑，所述增溶劑是L-丙氨酸、L-丙氨酸鹽酸鹽、L-亮氨酸、L-亮氨酸鹽酸鹽、L-甲硫氨酸胺或L-甲硫氨酸胺鹽酸鹽，還包括另一種增溶劑聚山梨脂80。該發明雖然解決了制劑的復溶性等問題，但其中的聚山梨脂80在臨床應用中有很多患者產生過敏反應，另外吐溫80可以干擾ρ-糖蛋白表達，會與一些聯合使用的藥物發生瞬間相互作用，臨床應用出現嗜中性白血球減少癥、外周神經病變及超敏反應等不良反應，并且吐溫80 還會誘導暫時性低血壓反應，產生溶血作用。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術存在的以上問題，提供一種性質穩定的的替莫唑胺可注射制劑及其制備方法。
為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本發明通過以下技術方案實現一種替莫唑胺的藥物制劑，包括以下成分替莫唑胺5% 20%，增溶劑5% 30%，凍干保護劑30 % 50 %，第一緩沖劑5% 20%，第二緩沖劑5% 15%。一種替莫唑胺的藥物制劑的制備方法，包括以下步驟步驟1)將處方量的增溶劑、第一緩沖劑和第二緩沖劑溶于適量注射用水中，攪拌
至澄清；步驟2)將替莫唑胺原料通過氣流超微粉碎至1-10微米，加入處方量的替莫唑胺， 攪拌溶解；步驟幻加入凍干保護劑攪拌溶解，活性炭除熱源，定容至全量，PH值為2-6，過濾除菌； 步驟4)分裝，冷凍干燥。進一步的，所述增溶劑為聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯。優選的，所述凍干保護劑為甘露醇。優選的，所述凍干保護劑為乳糖。優選的，所述凍干保護劑為山梨醇。優選的，所述凍干保護劑為氯化鈉。優選的，所述凍干保護劑為右旋糖酐。優選的，所述第一緩沖劑為枸櫞酸鈉二水合物。優選的，所述第二緩沖劑為鹽酸。本發明的有益效果是該制劑中首先將替莫唑胺原料通過氣流超微粉碎至1-10微米左右，增溶劑只使用聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯，該發明的制劑不僅大大縮短溶液配制的時間，還能消除因吐溫80引起的過敏反應及溶血作用。本發明處方組成簡單，制備工藝簡便、質量可控、成本低廉，適合工業化生產。上述說明僅是本發明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發明的技術手段， 并可依照說明書的內容予以實施，以下以本發明的較佳實施例并配合附圖詳細說明如后。 本發明的具體實施方式
由以下實施例及其附圖詳細給出。


此處所說明的附圖用來提供對本發明的進一步理解，構成本申請的一部分，本發明的示意性實施例及其說明用于解釋本發明，并不構成對本發明的不當限定。在附圖中圖1增溶劑濃度和藥物劑量對替莫唑胺濃度的影響；圖2增溶劑濃度和藥物劑量對動黏度的影響。
具體實施方式
下面將參考附圖并結合實施例，來詳細說明本發明。本發明采用新型的聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯作為增溶劑，只需少量增溶劑即可快速溶解原料，縮短工藝流程，且聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯類較傳統的增溶劑吐溫-80比較有很多優勢。具體如下參照圖1所示，使用聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯作為增溶劑，藥物濃度隨溶劑濃度的增加呈線性增加。在使用聚山梨醇酯為溶劑時，在達到較高濃度時，藥物的溶解量沒有進一步增加，只在聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯中呈線性增加，這是其高溶解性能的一個極好范例。粘度是增溶劑使用中的另一個重要因素，尤其在注射應用中。高粘度溶劑能引起對血管系統的刺激和其他一些嚴重問題。再一次將普遍使用的吐溫-80和聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯進行對比。參照圖2所示，在圖中顯示進行測試的單一增溶劑溶液，旁邊相應為其增溶藥物的增溶劑。在測定粘度數據時可以看出，增溶的藥物對動粘度沒有任何影響。粘度隨增溶劑劑量的增加而增加。然而，在與聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯的對照中發現，吐溫-80 的粘度在高濃度時增加迅速，然而聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯的粘度保持相當穩定。因此聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯溶液的無痛給藥更具有優勢。實施例一
權利要求
1.一種替莫唑胺的藥物制劑，其特征在于，包括以下成分 替莫唑胺5% 20%，增溶劑5% 30%， 凍干保護劑30% 50%， 第一緩沖劑5% 20%， 第二緩沖劑5% 15%。
2.一種替莫唑胺的藥物制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1)將處方量的增溶劑、第一緩沖劑和第二緩沖劑溶于適量注射用水中，攪拌至澄清；步驟2)將替莫唑胺原料通過氣流超微粉碎至1-10微米，加入處方量的替莫唑胺，攪拌溶解；步驟3)加入凍干保護劑攪拌溶解，活性炭除熱源，定容至全量，PH值為2-6，過濾除菌；步驟4)分裝，冷凍干燥。
3.根據權利要求1或2所述的替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法，其特征在于所述增溶劑為聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯。
4.根據權利要求1或2所述的替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法，其特征在于所述凍干保護劑為甘露醇。
5.根據權利要求1或2所述的替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法，其特征在于所述凍干保護劑為乳糖。
6.根據權利要求1或2所述的替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法，其特征在于所述凍干保護劑為山梨醇。
7.根據權利要求1或2所述的替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法，其特征在于所述凍干保護劑為氯化鈉。
8.根據權利要求1或2所述的替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法，其特征在于所述凍干保護劑為右旋糖酐。
9.根據權利要求1或2所述的替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法，其特征在于所述第一緩沖劑為枸櫞酸鈉二水合物。
10.根據權利要求1或2所述的替莫唑胺的藥物制劑及其制備方法，其特征在于所述第二緩沖劑為鹽酸。
全文摘要
本發明公開了一種替莫唑胺的藥物制劑，包括以下成分替莫唑胺5％～20％，增溶劑5％～30％，凍干保護劑30％～50％，第一緩沖劑5％～20％，第二緩沖劑5％～15％。該制劑中首先將替莫唑胺原料通過氣流超微粉碎至1-10微米左右，增溶劑只使用聚乙二醇-15-羥硬脂酸酯，該發明的制劑不僅大大縮短溶液配制的時間，還能消除因吐溫80引起的過敏反應及溶血作用。本發明處方組成簡單，制備工藝簡便、質量可控、成本低廉，適合工業化生產。
文檔編號A61P35/00GK102552252SQ201210061730
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月12日 優先權日2012年3月12日
發明者初虹, 季建祥, 王浩 申請人:蘇州特瑞藥業有限公司