專利名稱：鎮痛消炎類藥物及鎮痛消炎類藥物微針透皮給藥方法
技術領域：
本發明主要涉及能夠改善疼痛和炎癥的藥物及其組合物的微針給藥方法及系統。 更具體地，本發明涉及包括從烏頭屬類植物中提取的生物堿類化合物在內的能改善疼痛和炎癥的藥物及其組合物的微針透皮給藥方法及系統。
背景技術：
每個人一生中都體驗過各種疼痛。大多數疾病和身體損傷都伴隨有疼痛和炎癥。 研究及尋找具有最大藥效而最小副作用(如藥物依賴性)的鎮痛消炎類藥物一直是人們在該領域的追求。目前很多鎮痛藥如可待因、曲馬多己被用于控制輕度至中度疼痛。此外，一些阿片類物質如嗎啡、美沙酮、氫嗎啡酮、芬太尼和海洛因已經用于重度疼痛。但是阿片類物質等鎮痛藥物的大量使用常會導致藥物依賴性等副作用。以烏頭生物堿為代表的鎮痛消炎類中藥，由于對阿片受體沒有親和性，不會造成藥物成癮性和對藥物的依賴性等藥物副作用可以最大可能的減少慢性疼痛治療時的給藥頻率，從而減弱在前次藥效消失和再次給藥前出現的間歇痛。以烏頭生物堿為代表的鎮痛消炎類中藥具有長效，非頻繁給藥的特點，微針給藥系統可以提供烏頭生物堿的緩釋和持續釋放。從而在給藥后大約0. 5到14小時內達到 0. 5-500ng/ml范圍的血藥濃度。

發明內容
本發明包括烏頭生物堿在內的可改善疼痛或炎癥的鎮疼消炎類藥物微針透皮給藥方法及系統。一方面，給予足夠量的烏頭堿生物堿，其足以達到并維持大約0. 5到400ng/ ml的血藥濃度。另一方面，通過皮膚穿刺給藥的方式，實現無痛給藥，且藥物本身不對皮膚表面造成直接刺激和損害。各種屬的烏頭屬植物的提取物因其具有多種確實的藥效而應用于整個醫學領域。 例如，傳統的中醫很早以前就應用烏頭屬植物的提取物來鎮痛、抗風濕、抗麻醉和退熱。目前認為上述性質主要歸功于在各種烏頭屬植物中發現的二菇類生物堿。在烏頭屬植物衍生的生物堿中，已知烏頭堿、3-乙酰烏頭堿、高烏甲素、N-去乙酰高烏甲素、松菇寧(songtiening)、草烏甲素(bulleyaconitine A)具有強大的鎮痛作用。 而且，3-乙酰烏頭堿和高烏甲素被證明是具有中樞活性的鎮痛藥，并且對阿片受體沒有親和性。因為烏頭屬根提取物對阿片受體沒有親和性，所以它們可以用于減輕藥物成癮性。事實上，表明高烏甲素和草烏甲素能在3-4天內減輕藥物依賴性和消除退癮癥狀。在如此短的時間內取得如此顯著效果，從而使原來應用低效的阿片類物質治療的方法得到了很大的改進。因此，本發明提供了一種用于改善疼痛和炎癥的微針透皮給藥方法及系統。再從另一方面來說，在給藥后大約0. 25到18小時內，經皮給藥制劑所達到的血藥濃度是在大約 0. 5-400ng/ml范圍。再一方面，可以在給藥后大約0. 5至12小時內達到所述血藥濃度。
這種微針給藥制劑可以提供烏頭堿生物堿的緩釋或持續釋放。一方面，單劑量微針給藥制劑足以獲得并維持烏頭堿生物堿血藥濃度大約在0. 5-400ng/ml至少24-96小時。各種類型的烏頭堿生物堿都可以有效改善疼痛和炎癥。一方面，該烏頭堿生物堿可以選自高烏甲素((lappaconitine)、N-去乙酰高烏甲素、松菇寧(songtiening)、草烏甲素(bulleyaconitine A)、3_乙酰烏頭堿、異高烏甲素(isolappaconitine)、去氧高烏甲素、新烏頭堿(neofinaconitine)、毛莨花烏頭堿(ranaconitine)、N-去乙酰毛莨花烏頭堿(N-deacetylranaconitine)、贛烏頭堿(finacoriitine)、N_去乙酰贛烏頭堿、中烏頭堿 (mesacorutine)、結烏頭堿(jesaconitine)，它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物/組合物。在本發明的另一個方面，烏頭堿生物堿可以是高烏甲素。在本發明的另一個方面，烏頭堿生物堿可以是松菇寧。在本發明的另一個方面，烏頭堿生物堿可以是草烏甲素。在本發明的另一個方面，烏頭堿生物堿可以是毛莨花烏頭堿。在本發明的另一個方面，烏頭堿生物堿可以是贛烏頭堿。在本發明的另一個方面，烏頭堿生物堿可以是中烏頭堿。在本發明的另一個方面，烏頭堿生物堿可以是結烏頭堿。除了烏頭生物堿，本發明的微針給藥系統還可以另外含有能緩解疼痛和炎癥的鎮痛藥。一方面，鎮痛藥可以是麻醉藥。另一方面，鎮痛藥可以是非麻醉藥。在本發明的一個方面，麻醉藥可以選自阿芬太尼、芐嗎啡(benzylmorphine)、可待因、二氫去氧嗎啡、腦啡肽、乙基嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮、lavorphanol、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、嗎啡、去甲嗎啡、去甲美沙酮、鴉片、羥氫可待酮、羥氫嗎啡酮、對芬太尼 (remifentanil)，舒芬太尼、胺苯環己乙酯，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物/組合物。另一方面，麻醉藥可以選自丁丙諾啡、地佐辛、依他佐辛、納布啡、噴他佐辛，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物/組合物。在本發明的另一個方面，鎮痛藥可以是非麻醉藥。一方面，非麻醉藥可以選自對乙酰氨基酚、阿斯匹林、可樂定、二氟苯水楊酸、甲氧異丁嗪、水楊酸鹽、水楊酸、曲馬多，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物/組合物。在本發明的另一個方面，非麻醉藥可以是非留體類抗炎藥(NSAD)。一方面，該非甾體類抗炎藥可以選自布替布芬、卡布洛芬、celecoxib、雙氯酚酸鈉、二氟苯水楊酸 (diflurllsal)、依托度酸、氟比洛芬、非諾洛芬鈣(fermoprofen calcium)、氟胺鹽酸葡胺、 布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水楊酸鎂、甲氯滅酸鈉、甲滅酸、那布米酮、 苯基保泰松、吡羅昔康、rofecoxib、舒林酸、托耳美丁、苯噻丙酸，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物/組合物。在本發明的另一個方面，該非麻醉藥可以是褪黑激素。另一個方面，該非麻醉藥可以是四氫巴馬汀。在本發明的另一個方面，該非麻醉藥可以是阿魏酸。在本發明的另一個方面，該非麻醉藥可以是青藤堿(sinomenine)。在本發明的另一個方面，該非麻醉藥可以是樟柳堿。在本發明的另一個方面，該非麻醉藥可以是荷包牡丹堿。在本發明的另一個方面， 該非麻醉藥可以是山食若堿。在本發明的另一個方面，該非麻醉藥可以是辣椒素。在本發明的另一個方面，該非麻醉藥可以是葡糖胺。在本發明的另一個方面，該非麻醉藥可以是鉤藤植物(rhynochophylla)衍生的生物堿。本發明微針透皮給藥的藥物可以進一步包括一種或多種治療藥物，或治療特殊疾病或癥狀的藥物。一方面，該治療藥物可以是抗膽堿能藥物。一方面，該抗膽堿能藥物可以選自阿地芬寧、辛托品(anisotropine)、阿托品、芐哌苯哌酮、奎環二苯酯、達拍托品、雙環胺、地泊溴胺、鄰甲苯海拉明、羥丁寧、丙胺太林、東莨菪堿，以及它們的鹽、類似物、衍生物， 及上述藥物的混合物/組合物。另一方面，該治療藥物可以包括抗偏頭痛藥。一方面，該偏頭痛藥可以是血清素5-經色胺受體激動劑。一方面，該血清素5-經色胺受體激動劑可以選自那拉曲坦 (naratriptan)，利扎曲坦(rizatriptan)，舒馬曲坦，佐米曲坦(zolmitriptan)，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前藥，及上述藥物的混合物/組合物。另一方面，該抗偏頭痛藥可以包括羥丙基甲基麥角酰胺(methylsergide)馬來酸鹽，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物/組合物。另一方面，該偏頭痛藥可以包括麥角胺衍生物。一方面，該麥角胺衍生物可以選自二氫麥角胺甲磺酸鹽、麥角胺酒石酸鹽，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物/組合物。在本發明的一個方面，該治療藥物可以是抗嘔吐/抗眩暈藥。在本發明的另一個方面，該抗嘔吐/抗眩暈藥可以選自氯丙嗪、羥哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素(carmabinoid)，皮質留類、鹽酸羥嗪、地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物/組合物。本發明的微針透皮給藥的藥物還可以包括各種健康促進藥物。在本發明的一個方面，這些健康促進藥物可以選自維生素、礦物質、氨基酸、草藥及植物性藥材提取物，抗氧化劑，以及上述物質的混合物/組合物。在本發明的另一個方面，所述健康促進藥物可以是一種維生素。在本發明的另一個方面，所述健康促進藥物可以是一種礦物質。在本發明的另一個方面，所述健康促進藥物可以是一種氨基酸。在本發明的另一個方面，所述健康促進藥物可以是一種草藥提取物。在本發明的另一個方面，所述健康促進藥物可以是一種植物提取物。在本發明的另一個方面，所述健康促進藥物可以是一種抗氧化劑。本發明的微針透皮給藥的藥物還可以包括各種用于美容、美體、養顏、護膚等對人的皮膚有益的藥物。這些對人的皮膚有益的藥物可以選自維生素、礦物質、氨基酸、中草藥以及植物類的提取物，以及以上物質的混合物/組合物。多種微針給藥可以作為本發明的一部分以經皮傳遞烏頭生物堿。在本發明的一個方面，所述微針的制備材料可以是金屬，例如不銹鋼，鎳，鈦等。在本發明的另一個方面，所述微針的制備材料可以是硅和二氧化硅。在本發明的另一個方面，所述微針的制備材料可以是聚合物，例如聚乙烯酸，聚乳酸等。在本發明的另一方面，所述微針的制備材料可以是其他可以實現皮下注射和貼片給藥雙重釋藥的微針材料。除了烏頭生物堿微針給藥，本發明還包括了一種改善疼痛和炎癥的方法。一方面， 該方法包括經皮給藥一定量的烏頭堿生物堿，其足以達到大約0. 5-400ng/ml的烏頭堿生物堿血藥濃度水平。另一方面，經皮給藥烏頭堿生物堿足以達到大約5到大約200ng/ml的烏頭堿生物堿血藥濃度水平。在另一方面，在開始給藥烏頭堿生物堿后大約0. 25到18小時內達到烏頭堿生物堿血藥濃度。在另一方面，在開始給藥烏頭堿生物堿后大約0. 5至12 小時內達到烏頭堿生物堿血藥濃度。在另一方面，在單劑量經皮給藥后至少大約24小時內能維持大約0. 5-400ng/ml的烏頭堿生物堿血藥濃度水平。本發明的方法包括烏頭生物堿與緩解疼痛和炎癥的其它藥物(如本文中提到的麻醉藥和非麻醉藥)的共同傳遞。另外，本發明中的健康促進藥物也可以與本發明的烏頭堿生物堿共同傳遞。烏頭生物堿制劑可以含有其他健康促進劑或治療性的藥物，這些健康促進劑不限于維生素、氨基酸、中草藥、植物性提取物以及其他對身體有益的物質，以及上述藥物的混合物/組合物。本文中使用的術語僅用于描述特定的實施方案，并不是為了限制本發明。本發明中所述微針類型，不是為了限制本發明，而是擴大到本領域普通技術人員都可以理解的其他可以實現皮下注射和貼片給藥雙重釋藥的等同物。


圖1本發明微針給藥系統的一種形狀三角形微針圖2本發明微針給藥系統的一種形狀梯形微針
具體實施例方式實施例和實驗部分為了清楚地說明本發明的可實施性，提供了下列還有烏頭生物堿類藥物的微針透皮給藥的實施例，但絕不是為了限制本發明。實施例1利用實心鈦金屬微針陣列系統進行草烏甲素的經皮給藥.他們在2cm2的微針序列上面涂抹了不同量的草烏甲素，并作用于豚鼠的皮膚5min或者15min.結果表明，草烏甲素的生物利用度可以達到75%，并且變化性在一個可以接受的程度(30%)；血液中草烏甲素的濃度在40min后達到頂峰；經皮和靜脈給藥后，草烏甲素消除動力學很相似，說明在皮膚中沒有儲存；微針上的草烏甲素只有7%的劑量殘留在皮膚表面，說明利用微針陣列系統進行草烏甲素的經皮給藥是一種安全有效的手段。實施例2實心微針經皮給藥高烏甲素的可行性，以高濃度的糊精為基質加入高烏甲素，制作成生物可降解微針，對小鼠進行高烏甲素給藥.選取3種不同劑量的高烏甲素，分別是 0.5,1.0,2.5 I U/kg.結果這3種劑量的生物利用度分別為98. 7%、93.8%、92. 3%.體外釋放研究表明，幾乎所有的高烏甲素在Ih內釋放，50%釋放的時間在(15.4士1. Dmin.另外，在溫度分別為-80、20、40°C的條件下高烏甲素在這種微針中儲存1個月后的剩余量分別為98. 2 %、98. 9 %、99. 0 %，即在40 °C下能夠較穩定地存在。
權利要求
1.一種鎮痛消炎類藥物，其特征在于，包括烏頭堿，所述烏頭堿的含量為 0. 5IU-2. 5IU。
2.如權利要求1所述的包括烏頭堿的鎮痛消炎類藥物，其特征在于，所述烏生物堿可以選自高烏甲素、N-去乙酰高烏甲素、松萜寧、草烏甲素，3-乙酰烏頭堿、異高烏甲素、去氧高烏甲素、新烏頭堿、毛莨花烏頭堿，N-去乙酰毛莨花烏頭堿、贛烏頭堿，N-去乙酰贛烏頭堿、中烏頭堿、結烏頭堿，或者它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。
3.根據權利要求1所述的包括烏頭堿的鎮痛消炎類藥物，其特征在于，其進一步包括其他鎮痛藥。
4.根據權利要求3所述的包括烏頭堿的鎮痛消炎類藥物，其特征在于，鎮痛藥為麻醉藥，所述麻醉藥可以選自阿芬太尼、芐嗎啡、可待因、二氫去氧嗎啡、乙基嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、嗎啡、去甲嗎啡、去甲美沙酮、鴉片、羥氫可待酮、羥氫嗎啡酮、對芬太尼、地佐辛、舒芬太尼、噴他佐辛、胺苯環己乙酯、丁丙諾啡，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
5.根據權利要求3所述的包括烏頭堿的鎮痛消炎類藥物，其特征在于，其他鎮痛藥為非麻醉藥，所述的非麻醉藥可以選自對乙酰氨基酚、阿斯匹林、可樂定、二氟苯水楊酸、甲氧異丁嗪、水楊酸鹽、水楊酸、曲馬多，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物， 或者非麻醉藥可以是非留體類抗炎藥，可以選自布替布芬、卡布洛芬、雙氯酚酸鈉、二氟苯水楊酸、依托度酸、氟比洛芬、非諾洛芬鈣、氟胺鹽酸葡胺、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水楊酸鎂、甲氯滅酸鈉、甲滅酸、那布米酮、苯基保泰松、B比羅昔康、舒林酸、 托耳美丁、苯噻丙酸，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物，或者，非麻醉藥可以是褪黑激素、四氫巴馬汀、阿魏酸、青藤堿、樟柳堿、荷包牡丹堿、山莨菪堿、辣椒素、葡糖胺、鉤藤植物衍生的生物堿。
6.如權利要求3所述的包括烏頭堿的鎮痛消炎類藥物，其特征在于，還包括抗膽堿能藥物，該抗膽堿能藥物可以選自阿地芬寧、辛托品、阿托品、芐哌苯哌酮、奎環二苯酯、達拍托品、雙環胺、地泊溴胺、格隆溴胺、羥嗪、鄰甲苯海拉明、羥丁寧、丙胺太林、東莨菪堿，以及它們的鹽、類似物、衍生物，及上述藥物的混合物。
7.如權利要求3所述的包括烏頭堿的鎮痛消炎類藥物，其特征在于，可以包括抗偏頭痛藥，該偏頭痛藥可以是血清素5-經色胺受體激動劑、麥角胺衍生物。
8.如權利要求3所述的包括烏頭堿的鎮痛消炎類藥物，其特征在于，可以包括抗嘔吐/ 抗眩暈藥。該抗嘔吐/抗眩暈藥可以選自氯丙嗪、羥哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素、皮質留類、鹽酸羥嗪，地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它們的鹽、類似物、衍生物、前體藥物，及上述藥物的混合物。
9.根據權利要求1所述的包括烏頭堿的鎮痛消炎類藥物，其特征在于，可以進一步包括促進健康的植物提取物、抗氧化劑和/或具有美容美膚功能的活性成分。
10.一種包括烏頭堿的鎮痛消炎類藥物微針透皮給藥方法，其含有1)以烏頭生物堿為代表的鎮疼消炎類藥物，以達到并維持大約0.5到400ng/ml的血藥濃度2)微針透皮給藥方法。
11.根據權利要求10所述的方法，其特征在于，所述的微針可以為空心微針和實心微針，其中所述的微針的材料可以選自金屬、硅和二氧化硅、聚乙烯酸和聚乳酸等聚合物，以及其他適宜于微針給藥的材料所述的微針可以是貼針、包衣微針、包裹藥物的微針、蘸針、 微注射方式的給藥微針，以及其他適宜的微針施藥系統的微針給藥體系。
全文摘要
一種鎮痛消炎類藥物及鎮痛消炎類藥物微針透皮給藥方法，以烏頭生物堿為代表的鎮痛消炎類中藥具有長效，非頻繁給藥的特點，微針給藥系統可以提供烏頭生物堿的緩釋和持續釋放。從而在給藥后大約0.5到14小時內達到0.5-500ng/ml范圍的血藥濃度。本發明包括烏頭生物堿在內的可改善疼痛或炎癥的鎮疼消炎類藥物微針透皮給藥方法及系統。一方面，給予足夠量的烏頭堿生物堿，其足以達到并維持大約0.5到400ng/ml的血藥濃度。另一方面，通過皮膚穿刺給藥的方式，實現無痛給藥，且藥物本身不對皮膚表面造成直接刺激和損害。
文檔編號A61P29/00GK102406640SQ20101029241
公開日2012年4月11日 申請日期2010年9月26日 優先權日2010年9月26日
發明者李巍巍, 穆玉彬, 鄭琛, 齊念民 申請人:上海泰因生物技術有限公司