專利名稱：用于施用芬太尼或其類似物的透皮治療系統的制作方法
用于施用芬太尼或其類似物的透皮治療系統本申請的主題是一種出于治療目的來透皮施用芬太尼或其類似物的系統。所述 TTS (透皮治療系統)的特征在于活性成分含量低并且貼劑尺寸小。芬太尼與其類似物，特別是阿芬太尼、咔芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、 曲芬太尼和類似混合物是有效的合成阿片類藥物。芬太尼與其類似物是高效的并且很快地被代謝。芬太尼的問題是其具有比較受限制的治療指數。當邊界值被超過時，產生不被希望的副作用，特別是對呼吸的損害，當未采取適合的反抗措施時，其可以導致死亡。活性成分是比較昂貴的，并且存在非常高的濫用風險。所以，一方面，芬太尼貼劑必須保證非常精確控制的釋放，并且另一方面，產品應實現為使得不能出于濫用目的而輕易地從其中提取有效成分。典型地，透皮貼劑是小的粘合性的繃帶，其包含待遞送的活性成分。所述繃帶可以具有不同的形狀和大小。最簡單的類型是粘合單體，其包含在載體上的活性成分儲備(儲庫)。典型地，所述儲庫由藥學上可接受的壓敏粘合劑中的活性成分形成。但是，所述儲庫也可以由非粘合性的材料形成，其皮膚接觸面設有適合的粘合劑的薄層。較復雜的貼劑是多層壓制品或具有活性成分儲備(其必要時可以以溶于液體的形式存在)的貼劑，在這些貼劑中可以在儲庫與接觸皮膚的粘合層之間設置控制活性成分釋放的膜。所述膜用作，通過降低來自貼劑的活性成分在體外和體內的遞送率，來控制并且必要時來減少皮膚滲透性變化的影響。透皮貼劑的儲庫可以包含完全溶解在儲備中的活性成分或者其可以包含過量部分的未溶解的活性成分(補給部貼劑(Depot-Pflaster))。然而，在貼劑中存在未溶解的活性成分或其他組分會在存儲以及在使用時引起穩定性問題及其他問題。困難也在于必須保證足夠快速地從固態補給部再溶出(nachliist)活性成分，以便替代已遞送的活性成分。 因此，其儲庫具有固態的活性成分顆粒的活性成分貼劑在現有技術中通常視為不利的。在現有技術中，已知用于施用芬太尼的許多不同的透皮貼劑。W002/074286說明了一種具有包含芬太尼的儲庫的透皮貼劑，其中所述儲庫具有均相狀態中聚合的組合物、優選為聚丙烯酸酯，所述組成不具有未溶解的活性成分。在此，應該明確地避免過飽和。多次嘗試將也基于由聚異丁烯組成的基質層來制造芬太尼貼劑。第一這類的嘗試已經在芬太尼貼劑的基本專利US-A 4 588 580中說明。所述文獻公開了一種具有聚異丁烯基質和礦物油的透皮治療系統，其包含作為未溶解的固態材料的2%載藥量的芬太尼。然而，在實際中所述系統具有缺點，并且之后的研發因此棄用聚異丁烯基質，或者在使用聚異丁烯基質時嘗試將活性成分完全溶解在聚異丁烯基質中。Roy 等在藥學雜志(Journal of Pharmaceutical Sciences)，第 85 卷，第 5 號， 1996年5月，第491至495頁中描述了一種具有聚異丁烯基質的透皮治療系統。所證明的是，在芬太尼在聚異丁烯基質中的濃度大于4%的情況下，活性成分析出，并且這顯然被 Roy等視為不利的。Roy等對于具有少的活性成分載藥量的貼劑建議了芬太尼聚硅酮貼劑， 而不建議聚異丁烯貼劑。在EP 1 625 854,US 2007/0009588 和 US 2006/0013865 中，與其相應地提出了聚異丁烯基質，其中特別應注意，活性成分以完全溶解在聚異丁烯基質中的形式存在。在基質中出現結晶被視為是不利的。DE 198 37 902公開了基于聚異丁烯的透皮治療系統，特別是適合于施用可樂定， 然而芬太尼也屬于在那里所提及的活性成分。無法在所述文獻中得到芬太尼貼劑的例子， 同樣地，也無法在所述文獻中得到如下啟示在那里公開的貼劑中活性成分應作為固體存在。所述文獻不包含用于從貼劑中釋放活性成分的體內試驗。所述貼劑的聚異丁烯層包含至少5重量％的填料。在未提前公開的申請號為08155167. 3的歐洲專利申請中，描述了用于施用芬太尼或其類似物的透皮治療系統，在其中將聚異丁烯層施加在背襯層上，所述聚異丁烯層包含活性成分，并且其具有最高4重量％的含量的膠凝劑。在那里描述的透皮治療系統中可以在聚異丁烯層上再施加粘合劑層，但是所述粘合劑層不包含芬太尼，并且并未詳細說明粘合劑層的組成。與借助已知的芬太尼貼劑相比，借助這些貼劑獲得更長的并且更均勻的釋放。US 2008/0175890A1涉及舒芬太尼貼劑，其設計為通過皮膚提供盡可能高的舒芬太尼流量，而未使用滲透增強劑。在此公開的貼劑在PIB (聚異丁烯)的基礎上既不包含增塑劑，也不包含膠凝劑。在此公開的貼劑不具有對于商用貼劑有利的特性，如在非常小的貼劑中與活性成分的持久的、緩慢的釋放結合的良好粘合力。同樣地，EP 0 272 987公開了一種用于施用活性成分的貼劑，其中特別構造的載體層視為重要的。在文獻的例子中公開了一種芬太尼貼劑，其包含兩個活性成分層，其中一個活性成分層是聚異丁烯層，另一個是聚二甲基硅氧烷層。所述文獻公開了 來自PIB層的活性成分流量顯著低于來自聚二甲基硅氧烷層的流量。WO 01/64149公開了具有單個活性成分層的活性成分貼劑，在其中活性成分以部分溶解的形式存在。現在還沒有為基于聚異丁烯的芬太尼貼劑的市場產品。已知的在市場中現有的芬太尼貼劑通常為基于聚丙烯酸酯的基質貼劑，其均具有高的活性成分含量并且具有按比例不小于8cm2的面積。在應用于患者的皮膚上時，較大的面積被視為不利的。因此，由于活性成分的高價格和濫用的可能性，研發一方面具有小的活性成分含量，并且另一方面在應用之后具有盡可能小的活性成分殘余含量的貼劑是有利。芬太尼的市場常見的貼劑例子是DUR0GESIC(多瑞吉) SMAT，其在貼劑尺寸為 10. 5cm2時具有4. 2mg活性成分。市場產品MATRIFEN 具有較少的活性成分和較小的貼劑尺寸，其為一種基于聚硅酮的貼劑，其在貼劑尺寸為8. 4cm2時具有2. 75mg的活性成分含量。但是，存在對于與這些一直的貼劑相比在相同或甚至更小的貼劑尺寸下具有盡可能還更小的活性成分含量的貼劑的需求。所述貼劑應該具有盡可能良好的粘合力，即在所設計的一般為三天或更長的應用時間上粘附在皮膚上，盡管如此仍可以將其容易并且無痛地去除。此外，所述貼劑應該提供相同的或至少盡可能相似的血漿水平曲線，如已知的市場產品和特別是市場產品DUROGESIC SMAT那樣。特別是優選地，所述貼劑與產品DUR0GESIC SMAT應該基本上是生物等效的，其中參見W002/074286來定義術語“生物等效性”，明確地引用其與此相關的公開內容。特別是關于現有技術而提出如下目的提供一種用于通過皮膚施用芬太尼或其類似物的透皮治療系統，所述系統不表現出現有技術的問題。特別是所述貼劑應該能夠將芬太尼或其類似物在長時段上均勻地以對于鎮痛所需的量來釋放。血漿水平應在盡可能長的時段上，優選在施用后約30小時至約72小時的時段上保持恒定，使得其基本上對應于市場產品DUROGESIC SMAT所實現的血漿水平。優選的實施方式是設計用于每三天、每四天、每五天、每六天或者每七天施用的貼劑。因此，血漿水平保持基本上恒定的時間應優選長至例如形成三天貼劑、四天貼劑、五天貼劑、六天貼劑或七天貼劑。根據本發明，特別優選的是三天貼劑，其對應于產品DUROGESIC SMAT的施用時間。此外，活性成分含量(在遞送率相同的情況下)與相應活性成分的市場上常見的貼劑相比應明顯減小，并且所述貼劑應該具有比相應活性成分的市場上常見的貼劑更小的面積(當然又在遞送率相同的情況下)。因此，本發明的主題是用于通過皮膚施用活性成分的透皮治療系統，包含a)背襯層b)位于在背襯層上的儲庫，包含bl)第一層，包含活性成分，至少一種膠凝劑、至少一種增塑劑和第一聚異丁烯，以及b2)第二層，包含活性成分，至少一種膠凝劑、至少一種增塑劑和第二聚異丁烯，其中第一聚異丁烯與第二聚異丁烯不同，其中至少第一層包含以活性成分顆粒為形式的未溶解的活性成分，并且其中活性成分是芬太尼或芬太尼的類似物。根據本發明，除了芬太尼優選的是芬太尼的類似物，如阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼或舒芬太尼，其中活性成分特別優選為是芬太尼或舒芬太尼、特別是芬太尼。接下來， 基本上借助芬太尼闡述本發明。但是，所述實施形式也相應地適用于芬太尼的類似物。優選地，借助根據本發明的貼劑可以在(特別優選為三天的)有意設計的應用時段上為患者鎮痛，其中活性成分利用率非常高。特別優選地，在根據本發明的貼劑中，面積與活性成分含量的比例在2至5的、更優選地為2至4、特別是2. 2至3. 8的范圍內。在

圖1中示出了優選的透皮治療系統的結構的橫截面。在圖1的優選的透皮治療系統中，透皮治療系統由背襯層1、由第一層2和第二層4組成的儲庫、以及剝離層5組成。 同樣地，所述貼劑還可以包含膜3 (可選地)，但是優選地所述膜不存在。此外，也可以存在覆蓋層，其基本上松散地施加在背襯層上，并且例如通過靜電力附著在其上。覆蓋層是已知的，并且用于較容易地將貼劑從包裝中取出。所述覆蓋層不能與剝離層5混淆。不僅膜3 而且覆蓋層和剝離層5是可選的，其中剝離層5通常位于貼劑中。在圖1中，在第一層2中的星形象征在此層中存在的未溶解的活性成分。所述透皮治療系統的該結構是根據本發明最優選的。但是其他的實施形式也是可能的，其中除了第一層和第二層之外還設有其他的層(例如沒有活性成分的粘合劑層、其他的儲庫層等等)。下面并不詳細描述這些實施形式，但是其可以由本領域技術人員基于本申請的公開內容來容易地制造。因此，下面的實施形式全部與根據本發明的透皮治療系統的如下優選實施形式相關，該實施形式具有正好兩個含有活性成分的層和必要時膜，在該膜中不存在其他層。但是，按意義地，所述實施方案同樣適用于如下其他的、未示出的實施形式，這些實施形式具有必要時還可以也包含活性成分的其他層。
在貼劑的在應用時與皮膚對置的端部上有背襯層1。在背襯層1的在使用時朝向人皮膚的側上存在儲庫，其包含第一層2和第二層4。優選地，與朝向皮膚的第二層4相比， 與背襯層1相接觸的第一層2具有較高的活性成分含量。根據本發明優選的是第二層4的粘合力比第一層2的粘合力更高，使得第二層也承擔粘合劑層的功能。根據本發明特別優選的是，第二層的粘合力使得透皮治療系統在有意設計的作用時段上可靠地保持在皮膚上，并且可以在不產生皮膚損傷或皮膚刺激的情況下將其去除。至少在第一層2中，已溶解的和未溶解的活性成分以活性成分顆粒的形式存在， 接下來會詳細探討所述層。當在本申請的范圍內引用粘合力時，粘合力測量按照相應的DIN(德國國家標準制訂組織)規范實現。如果根據本發明，不取決于層的絕對粘合力，而是只取決于第一層對于第二層的相對粘合力，則只要按照相同的方法確定第一層和第二層的粘合力，就也可使用與DIN方法不同的另一通常的用于確定粘合力的方法。優選地，在第二層4上還存在剝離層5，其在使用透皮治療系統之前被撕去。第一和第二層在貼劑中優選地具有相同的面積，使得沒有層突出于其他層。在另一實施形式中，在透皮治療系統中未在第一和第二層之間額外設置控制活性成分釋放的膜3。該膜的主要目的是減小來自貼劑的活性成分在體內和在體外的釋放率。 因此，可以補償活性成分通過皮膚的滲透率的差別。優選地，膜是微孔的膜。適合的膜是在現有技術中已知的。在一個優選的實施形式中，膜可以包含聚丙烯或聚乙烯醋酸乙烯酯或者由其組成。特別優選的膜材料是微孔的聚丙烯膜。膜的厚度不是特別受限制的，并且例如可以在IOym至ΙΟΟμπκ優選小于50μπι 的范圍中，例如是大約25 μ m。孔尺寸優選在0. 001 μ m2至0. 025 μ m2的范圍內，例如在 0. 002 μ m2至0. 011 μ m2的范圍內，特別是大約0. 005 μ m2。同樣地，孔的形狀不是特別受限制的，優選是矩形的形狀。因此，適合的膜的典型例子是微孔的聚丙烯膜，其具有大約25 μ m的厚度和大約0. 12μπιΧ0.04μπι的孔尺寸，如其以Celgard LLC公司(美國夏洛特市)的商品名 Celgard2400 來銷售。優選地，根據本發明的貼劑不具有膜3。在第二層4上存在剝離層(剝離襯墊)，其在圖1中以編號5標出。所述剝離層優選由聚合材料制成，所述材料必要時可以金屬化。優選使用的聚合材料的例子是聚胺酯、 聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯(Polyvinylidenchloid)、聚丙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、 聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯以及必要時的以相應的聚合物來表面涂層的紙。優選地，其在此為單側或雙側氟化或硅化的剝離層。特別優選的是市面上常見的氟化或硅化的聚酯層，如單側硅化的商品I^rimeliner 100 μ m、Perlosic LF 75μπι(荷蘭的 Loparex公司，瑞士的佩蘭轉換有限公司(Perlen Converting AG))，更優選的是單側氟化的商品 kotchpakl022 或 kotchpak9742 (3M 公司)。根據本發明重要的是，不僅第一層而且第二層也包含活性成分、優選芬太尼。根據本發明優選地，活性成分的濃度在第一層中高于在第二層中。根據本發明，第一層中的芬太尼的一部分以未溶解的形式存在，使得在第一層中已溶解的芬太尼的濃度符合第一層中的芬太尼飽和溶解度，但是在第一層中芬太尼的總濃度(已溶解的+未溶解的)高于在第一層中芬太尼的飽和溶解度。優選的是在第一層中芬太尼的總濃度(芬太尼的已溶解的組成部分和芬太尼的未溶解的組成部分)是在5重量％至15重量％的范圍內，優選地在8重量％至12重量％ 的范圍內，并且更優選在9重量％至11重量％的范圍內。所述單位，重量百分比，在此與第一層的包含活性成分和所有其他組成部分的總重量相關。在第二層中，芬太尼的濃度優選地小于芬太尼在第二層中的飽和溶解度，使得優選地所有在第二層的芬太尼以已溶解的形式存在。然而也可能的是，在兩層中，不僅在第一層中而且在第二層中，芬太尼部分地以結晶形式存在。優選地，在第二層中芬太尼的濃度為0. 5重量％至3重量％、更優選為1重量％至 2. 5重量％、以及特別是1重量％至2重量％。前述說明與第二層的包含活性成分和所有其余組成部分的總重量相關。如果在本申請中引用飽和溶解度或飽和濃度，則其涉及在25°C下的說明，并且飽和溶解度如下確定制造并且在25°C下存儲具有上升的芬太尼濃度的貼劑系列。所述貼劑在六個月的時段上被觀察。在六個月后仍未結晶出(或者作為固體析出)活性物質的最高濃度為飽和溶解度的下邊界。在六個月后結晶出(或者作為固體析出)活性物質的最低濃度為飽和溶解度的上邊界。于是，飽和溶解度是在通過所述兩個邊界形成的范圍內。可以通過減少所述濃度之間的間隔來提高測量方法的精確性。所述觀察以光學方式來實現(通過眼睛)。可以以就其自身而言已知的方式和方法來調節在兩層中芬太尼的飽和溶解度，其方式例如為對所述層添加影響飽和溶解度的物質，或者通過選擇相應的基質聚合物。根據本發明特別優選地通過在層中變化增塑劑或者增塑劑的濃度實現飽和溶解度的調整。根據本發明優選地，在第二層中的芬太尼濃度比在第一層的中芬太尼濃度小。優選地，在第一層中的芬太尼與在第二層中的芬太尼(基于重量)的比例為在4至12的范圍內，更優選地在6至10的范圍內，而且特別是在7至9的范圍內。在整個儲庫中，即在儲庫的第一層、第二層和可能的含有其他活性成分的層中，活性成分的濃度是優選3重量％至20重量％、更優選4重量％至15重量％、特別是5重量％ 至10重量％，其中重量百分比說明為相對于儲庫中所有含有活性成分的層的總重量而言， 總重量包括這些層中的活性成分和所有其他組成部分。優選地，單位面積重量在20g/m2至100g/m2的范圍內，更優選25g/m2至80g/m2、特別是在30g/m2至70g/m2的范圍內。優選地，所述儲庫具有在20 μ m至400 μ m范圍內，更優選在30μπι至200μπι的范圍內，特別是在40μπι至IOOym的范圍內的厚度(干厚度)(所有層包括可能存在的膜)。不言而喻地，在根據本發明的透皮治療系統中，所有含有活性成分的層均是儲庫的組成部分，即在儲庫外部無含有活性成分的層。增塑劑為通常已知的化合物，其在現有技術中在透皮治療系統中使用為增塑劑。 優選地額外地，所述增塑劑也適用于改善活性成分通過皮膚的滲透，并且以特別優選的實施形式調整在儲庫中活性成分的可溶性，使得在溶液中維持確定的活性成分含量。因此，增塑劑位于兩層中，不僅在第一層而且在第二層中，如上面限定那樣。優選的是兩層中的增塑劑是相同的化合物，但是同樣也是可能地，在第一層中存在與第二層中不同的增塑劑，特別是當所希望的是增塑劑在第一層中與在第二層中不同地調整活性成分的溶解度時。優選地，增塑劑是礦物油、亞麻子油、棕櫚酸辛酯、鯊烯、角鯊烷、硅油、豆蔻酸異丁酯、異硬脂醇或油醇，其中礦物油作為增塑劑是優選的。這些也稱為低粘度石蠟的油是無色、清澈的烴。這些烴從石油的沸點高于約300°的餾分來取得并且通過固態烴的冷卻來釋放。這些烴通過借助溶劑進行提取，以及通過借助漂白粘土和/或硫酸進行處理來精煉。適合的礦物油在化學以及生物方面均是穩定的并且阻止細菌生長。通過適當的分餾能夠獲得礦物油，其大約在體溫，即大約35°C至37°C時是液態的，在較低的溫度時，特別是在溫度低于20°C時其是固態的。優選的是選擇具有大約30°C _35°C的液化點的礦物油。優選地，增塑劑的百分比含量在第一層中高于在第二層中。優選地，增塑劑在第一層中的量位于10重量％至60重量％的范圍內、更優選在25 重量％至50重量％的范圍內、特別是在30重量％至40重量％的范圍內(相對于第一層的總重量)。優選地，增塑劑在第一層中的量位于1重量％至15重量％的范圍內、更優選2重量％至10重量％的范圍內、特別是3至8重量％的范圍內、例如大約5重量％ (分別相對于第二層的總重量)。在透皮治療系統中，儲庫必須包含如下量的芬太尼或其類似物，該量足以對人員起鎮痛作用并且將該鎮痛作用維持所希望的時段，優選為至少兩天，更優選為至少三天 (相對于施用貼劑的時刻)。優選地，所述儲庫包含如下量的芬太尼或其類似物，該量足以對人員起鎮痛作用并且將該鎮痛作用維持至少三天、尤其三至七天、尤其三天的時段。根據本發明的貼劑的層也包含膠凝劑。優選地，其在此優選為具有微粒化結構的膠凝劑，其在其表面上具有高濃度的極化基團。這些基團導致對于油(增塑劑)的相應高的界面張力，這些界面張力通過顆粒彼此凝聚為膠體骨架而被部分地補償。因此，膠體骨架越牢固，則油和凝膠表面之間的極性差距就越大。優選地，根據本發明將高分散的二氧化硅或膠質的二氧化硅使用為膠凝劑。優選地，顆粒的大小在納米范圍內移動，并且例如是在 400nm至1500nm的范圍內、特別是在500nm至IOOOnm的范圍內。例如，膠質的二氧化硅以 Cab-O-Sil 的名稱銷售，并且是已知的用于礦物油的增稠劑。適合的膠凝劑的另一個例子是膨潤土。也可以使用作為膠凝劑已知的卡波姆鈉。在每層中使用相應層的總重量的0.1 重量％至4. 0重量％、更優選0. 5重量％至2. 0重量％的膠凝劑。如在增塑劑情況下闡述那樣，也在膠凝劑情況下優選地，每層，特別是第一和第二層，具有相同的膠凝劑。但是，也可以在每層中使用不同的膠凝劑。根據本發明重要的是，第一層的聚異丁烯(第一聚異丁烯)與第二層的聚異丁烯 (第二聚異丁烯)不同。根據本發明優選地，第一聚異丁烯具有與第二聚異丁烯不同的平均分子量(在本申請的范圍中，如果沒有提及其他的或者基于上下文使得其他的顯然，則始終引用重均分子量Mw ；通常，重均分子量Mw通過GPC來確定，如本領域技術人員已知的)。根據本發明優選地，第一聚異丁烯的重均分子量在100000至10000000的范圍內， 以及第二聚異丁烯的重均分子量在15000至5000000的范圍內，其中第二聚異丁烯的平均分子量比第一聚異丁烯的平均分子量小。根據本發明優選地，第一聚異丁烯由具有不同的平均分子量的至少兩種聚異丁烯組成的混合物組成。這意味著，在不同分子量的情況下，第一聚異丁烯的分子量分布具有至少兩個峰值。這就是說優選地，第一聚異丁烯是由具有第一重均分子量的聚異丁烯和具有第二重均分子量的聚異丁烯組成的混合物，其中第一重均分子量比第二重均分子量高。特別優選的是在所述實施形式中，具有第一重均分子量的聚異丁烯與具有第二重均分子量的聚異丁烯的比例是在1 0. 1至1 10的范圍內、更優選在1 0.5至1 2的范圍內、例如是大約1 1。根據本發明優選地，第二聚異丁烯由混合物組成，該混合物由具有不同的平均分子量的至少兩種聚異丁烯組成。這意味著，在不同的分子量情況下，第二聚異丁烯的分子量分布同樣具有至少兩個峰值。這就是說，第二聚異丁烯優選是由具有第一重均分子量的聚異丁烯和具有第二重均分子量的聚異丁烯組成的混合物，其中第一重均分子量比第二重均分子量高。特別優選地，在所述實施形式中，具有第一重均分子量的聚異丁烯與具有第二重均分子量的聚異丁烯的比例優選是在1 1至1 100的范圍內、更優選在1 5至1 20的范圍內、例如是大約1 9或1 10。根據本發明特別優選地，不僅第一還有第二聚異丁烯由混合物組成，所述混合物由至少兩種、更優選由兩種聚異丁烯組成，其中一種聚異丁烯具有較高的平均分子量，另一種具有較低的平均分子量。優選地，混合物的一種聚異丁烯(高分子的聚異丁烯；具有第一重均分子量的聚異丁烯)具有150000至10000000、特別優選是從500000至10000000的平均分子量，并且混合物的另一種聚異丁烯具有在15000至100000、優選20000至80000的范圍內的較小的
平均分子量(低分子的聚異丁烯；具有第二重均分子量的聚異丁烯)。特別是具有較低平均分子量的聚異丁烯負責貼劑的可粘著性。在本發明的一個實施形式中，第一聚異丁烯混合物中的高分子聚異丁烯的平均分子量與第二聚異丁烯混合物中的高分子聚異丁烯的平均分子量是不同的，和/或，第一聚異丁烯混合物中的低分子聚異丁烯的平均分子量與第二聚異丁烯混合物中的低分子聚異丁烯的平均分子量是不同的。但是，根據本發明優選地，第一聚異丁烯混合物中和第二聚異丁烯混合物中的高分子聚異丁烯的平均分子量基本上是相同的。根據本發明同樣優選地，第一聚異丁烯混合物中和第二聚異丁烯混合物中的低分子聚異丁烯的平均分子量基本上也是相同的。于是， 第一聚異丁烯與第二聚異丁烯的不同之處在于兩種聚異丁烯的比例(高分子聚異丁烯低分子聚異丁烯，或者，具有第一重均分子量的聚異丁烯具有第二重均分子量的聚異丁烯) 在第一聚異丁烯的混合物中與在第二聚異丁烯的混合物中是不同的。這就是說，具有高分子量的聚異丁烯的份額在第一聚異丁烯的混合物中與在第二聚異丁烯的混合物中是不同的，并且相應地，具有較低分子量的聚異丁烯的份額在第一聚異丁烯的混合物中與在第二聚異丁烯的混合物中是不同的。根據本發明，“基本上相同”意味著相應的值(例如平均分子量的值)相差不大于 10% (相對于最大值)。優選地，這些值在測量精度范圍中相同。優選地，在第一聚異丁烯的混合物中，具有較高分子量的聚異丁烯與具有較低分子量的聚異丁烯的比例是在0.05 1至20 1的范圍內、特別優選0.5 1至2 1的范圍內、特別是在大約1 1的范圍內。通常地，具有較小分子量的聚異丁烯的份額在第二聚異丁烯的混合物中比在第一聚異丁烯的混合物中高，并且特別是具有較低分子量的聚異丁烯與具有較高分子量的聚異丁烯的比例在此優選地在1 1至30 1的范圍內、特別是在2 1至15 1的范圍內、 例如為大約9 1，這就是說具有較低分子量的聚異丁烯為具有較高分子量的聚異丁烯的大約9倍(所有說明與重量相關)。相對于第一層的總重量，第一聚異丁烯的份額優選為30重量％至80重量％、更優選40重量％至65重量％、特別是50重量％至60重量％。相對于第二層的總重量，第二聚異丁烯的份額優選為50重量％至98重量％、更優選60重量％至95重量％、特別是80重量％至95重量％、例如大約93重量％。具有確定的重均分子量的聚異丁烯是市面上常見的，并且可以用作根據本發明的第一或者第二聚異丁烯。根據本發明特別優選地，具有不同分子量的至少兩種聚異丁烯的混合物例如可以通過將市面上常見的聚異丁烯混合來制造。為此，將兩種市面上常見的聚異丁烯在適合的溶劑、例如正庚烷中溶解，并且彼此混合。隨后可以合適地去除溶劑。具有較高分子量的聚異丁烯(這就是說具有第一重均分子量的聚異丁烯)的例子是商業產品歐巴諾爾B80、B100、B150和B200、優選歐巴諾爾B80或B100、特別是歐巴諾爾 B100 (Mw = 1100000)，而且，具有較低分子量的聚異丁烯的例子(這就是說具有第二重均分子量的聚異丁烯)是商業產品歐巴諾爾BlOSFN至B15SFN、特別是歐巴諾爾BlOSFN(Mw = 36000)。優選的第一聚異丁烯的例子是由歐巴諾爾BlOO和歐巴諾爾BlOSFN以1 1的比例制成的混合物，并且優選的第二聚異丁烯的例子是由歐巴諾爾BlOO和歐巴諾爾BlOSFN 以19的比例制成的混合物。第一和第二聚異丁烯混合物的其他優選例子如下所示
權利要求
1.透皮治療系統，用于通過皮膚施用活性成分，所述系統包括a)背襯層b)位于所述背襯層上的儲庫，所述儲庫包括bl)第一層，包含活性成分、至少一種膠凝劑、至少一種增塑劑和第一聚異丁烯，以及b2)第二層，包含活性成分、至少一種膠凝劑、至少一種增塑劑和第二聚異丁烯，其中所述第一聚異丁烯與所述第二聚異丁烯不同，其中至少所述第一層包含以活性成分顆粒為形式的未溶解的活性成分，并且其中所述活性成分是芬太尼或芬太尼的類似物。
2.根據權利要求1所述的透皮治療系統，其中所述第一聚異丁烯是由具有第一重均分子量的聚異丁烯和具有第二重均分子量的聚異丁烯組成的混合物，其中所述第一重均分子量比所述第二重均分子量高。
3.根據權利要求1或2所述的透皮治療系統，其中所述第二聚異丁烯是由具有第一重均分子量的聚異丁烯和具有第二重均分子量的聚異丁烯組成的混合物，其中所述第一重均分子量比所述第二重均分子量高。
4.根據權利要求3所述的透皮治療系統，其中在所述第一聚異丁烯的混合物中的具有所述第一重均分子量的所述聚異丁烯與在所述第二聚異丁烯的混合物中的具有所述第一重均分子量的所述聚異丁烯具有基本上相同的分子量，并且，在所述第一聚異丁烯的混合物中的具有所述第二重均分子量的所述聚異丁烯與在所述第二聚異丁烯的混合物中的具有所述第二重均分子量的所述聚異丁烯具有基本上相同的分子量。
5.根據權利要求2至4之一所述的透皮治療系統，其中具有所述第二重均分子量的所述聚異丁烯具有在15000至100000范圍內的重均分子量，并且具有所述第一重均分子量的所述聚異丁烯具有在500000至10000000范圍內的重均分子量。
6.根據權利要求1至5之一所述的透皮治療系統，其特征在于，在所述儲庫中所述活性成分的濃度在3重量％至20重量％的范圍內，其相對于所有含有活性成分的層的重量。
7.根據權利要求1至6之一所述的透皮治療系統，在其中所述第一層施加在所述背襯層上，并且所述第一層包含比所述第二層更高濃度的所述活性成分。
8.根據權利要求1至7之一所述的透皮治療系統，所述透皮治療系統此外具有剝離層。
9.根據權利要求1至8之一所述的透皮治療系統，其中所述第二層施加在所述第一層上，或者膜施加在所述第一層上并且所述第二層施加在所述膜上。
10.根據權利要求1至9之一所述的透皮治療系統，其中所述第二層具有比所述第一層更高的粘合力。
11.根據權利要求1至10之一所述的透皮治療系統，其特征在于，所述儲庫包含的芬太尼或其類似物的量足以為病人產生鎮痛作用并且將其維持三至七天。
12.根據權利要求1至11之一所述的透皮治療系統，其特征在于，所述增塑劑為礦物油，并且所述膠凝劑為膠質的二氧化硅或膨潤土。
13.根據權利要求1至12之一所述的透皮治療系統，其特征在于，所述儲庫中的所述活性成分顆粒以具有50 μ m或更小、特別是20 μ m或更小的平均粒度的微粒化形式存在。
14.根據權利要求1至13之一所述的透皮治療系統，其特征在于，所述背襯層為封閉式背襯層。
15.根據權利要求1至14之一所述的透皮治療系統，其特征在于，所述第一層的30重量％至80重量％由聚異丁烯組成，并且所述第二層的50重量％至98重量％由聚異丁烯組成，其分別相對于相應的層的總重量。
16.根據權利要求1至15之一所述的透皮治療系統，其特征在于，所述增塑劑在所述第一層中以10重量％至60重量％的濃度存在，并且在所述第二層中以1重量％至15重量％ 的濃度存在，其分別相對于相應的層的總重量。
17.根據權利要求1至16之一所述的透皮治療系統，其特征在于，所述第一層包含濃度為3重量％至15重量％的所述活性成分，并且所述第二層包含濃度為0. 5重量％至5重量％的所述活性成分，其分別相對于所有含有活性成分的層的總重量，其中所述活性成分的濃度在所述第一層中比在所述第二層中高。
18.根據權利要求1至17之一所述的透皮治療系統，其特征在于，所述活性成分選自芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼。
19.用于制造根據權利要求1至18之一所述的透皮治療系統的方法，其中將具有所述第一層的組成部分和必要時一種或多種溶劑的第一混合物施加到所述透皮治療系統的所述背襯層上，必要時將溶劑去除，將具有所述第二層的組成部分和必要時一種或多種溶劑的第二混合物施加在剝離層上，并且必要時將溶劑去除，必要時將膜施加到所述第一層或所述第二層上，并且層壓所述層。
全文摘要
本發明公開的是一種透皮治療系統，用于通過皮膚施用活性成分，其包括a)背襯層；b)位于背襯層上的儲庫，該儲庫包含b1)第一層，該第一層包含活性成分、至少一種膠凝劑、至少一種增塑劑和第一聚異丁烯和b2)第二層，該第二層包含活性成分，至少一種膠凝劑、至少一種增塑劑和第二聚異丁烯，其中聚異丁烯與第二聚異丁烯不同，其中至少第一層包含以活性成分顆粒為形式的未溶解的活性成分，并且其中活性成分是芬太尼或芬太尼的類似物。
文檔編號A61K31/4468GK102548546SQ201080040963
公開日2012年7月4日 申請日期2010年9月14日 優先權日2009年9月14日
發明者比約恩·舒拉德, 英戈·托伊奇, 諾哈·薩爾曼 申請人:阿西諾股份公司