一種藥物透皮貼劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種含有控釋膜層、藥庫層和粘帖層的多層結構的透皮給藥制劑，該透皮給藥制劑在其藥庫層和粘帖層之間含有1至2層隔斷層，該隔斷層可以起到阻止藥庫層和粘帖層之間藥庫移轉的作用，從而可以顯著提高該透皮給藥制劑的貯存質量。
【專利說明】一種藥物透皮貼劑
【技術領域】:
[0001]本發明涉及一種新型的透皮給藥系統，具體而言，本發明對傳統透皮系統的結構進行了改進，尤其是對原具有粘帖層和藥庫層，或具有粘帖層、控釋膜層和藥庫層的多層結構的透皮貼劑進行了改進，從而提高了透皮貼劑的穩定性。
【背景技術】:
[0002]傳統透皮貼劑所采用的四層或五層結構形式，從外到內依次為背襯層、藥庫層、控釋膜層(可有或無)、粘貼層、防粘層。其中藥庫層是藥物存在于體系中的主要部位，粘帖層不含或僅含有少量的活性成分，控釋膜層位于藥庫層和防粘層之間，在貼片施用于人體皮膚后，粘帖層開始向皮膚給藥，在濃度梯度的作用下，藥庫層向粘帖層補充藥物，控釋膜層起到控制藥物轉移速度的作用，而防粘層在使用時被丟棄。在這種結構的透皮貼劑中，控釋膜層是重要的組成部分，控釋膜層往往是微孔徑膜或其他性能的藥物可透性薄膜，藥物能夠受控地透過控釋膜釋出。但是，控釋膜在藥物的貯存過程中也可能會發生藥物透過現象，即藥物從高濃度的藥庫層向低濃度的粘帖層遷移，從而降低了透皮貼劑藥庫層和粘帖層間的藥物濃度差，影響到貼片正常的釋藥性能，這是人們所不愿意發生的。
[0003]US4559222中就描述了一種五層結構的可樂定透皮貼劑給藥系統。
[0004]CN1911222A描述了一種五層結構的膜控型可樂定周效透皮控釋貼劑，采用環己烷為溶劑的丙烯酸酯-乙 酸乙烯酯壓敏膠。
[0005]本發明提供了一種新型的透皮貼劑，在藥庫層和粘帖層之間或藥庫層和控釋膜之間加入I~2層薄膜隔斷層，能夠阻止透皮貼劑在貯存期間藥庫層和粘帖層間藥庫層和粘帖層間或藥庫層和控釋膜層間藥物的流動。而在使用時，移除該I~2層薄膜擋板，藥庫層和粘帖層間的藥物在濃度差的作用下遷移，從而嚴格地按照原有設計釋藥，并能保證藥物在有效期內施藥性能的一致性。

【發明內容】
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[0006]為了解決至少含有藥庫層和粘帖層二層的透皮貼劑中的藥物在貯存過程中所出現的不符合設計預期的藥物遷移現象，本發明人發明了這種新型結構的透皮給藥系統，即在藥庫層和粘帖層之間加入I~2層非透過性隔斷層，在藥物使用前，這些隔斷層存在于藥庫層和粘帖層之間，而在使用藥物時，移除這些隔斷層，藥庫層和粘帖層之間依靠濃度差或其他推動力實現符合設計目的的藥物遷移。該發明中的一個具有2層隔斷層的實施例的結構示意圖為圖1。在該圖中，從上向下，依次為:背襯層1、藥庫層2、隔斷層5、隔斷層牽拉部件6、隔斷層5、粘帖層3、防粘層4。
[0007]在本發明中的存在于透皮貼劑中的特斷層優選為具有2層結構。對于這種具有2層隔斷層而不含有控釋膜層的透皮貼劑，在包裝后的貯存期間，因為隔斷層5的存在，藥庫層2和粘帖層3中的藥物不能相互遷移。而在使用該透皮貼劑前，可以手持隔斷層的牽拉部件6剝離并拉出隔斷層5，經輕輕按壓后，粘帖層和藥庫層就可緊密地接觸并實現藥物的遷移。
[0008]對含有控釋膜層的透皮貼片，控釋膜層可以先和藥庫層覆合，也可以先和粘帖層覆合，優選先和粘帖層覆合。當隔斷層被移除后，控釋膜層就介于藥庫層和粘帖層之間，經輕輕按壓后控釋膜層的兩面就分別和藥庫層和粘帖層緊密相連，藥庫層中的藥物即可通過控釋膜層遷移到粘帖層中。
[0009]此外，隔斷層也可以僅有一層，在這樣的設計中，可以沒有牽拉部件，此時在使用時就需要分別將具有防粘層的部分和具有粘帖層的部分分離，然后再結合，這可能需要精細的操作，否則容易造成覆合中兩者的錯位，影響釋藥。因此，牽拉部件的存在將使其使用更為方便。
[0010]發明人通過對比實驗證實，采用了隔斷層后的透皮貼劑，更加適宜惡劣貯藏條件且穩定性更佳，而且綜合釋藥率更高。發明人以可樂定為原料藥對此進行了研究，相關數據見實施方式。
[0011]本發明的透皮給藥貼劑中的藥物可以選自但不限于下述藥物:可樂定、硝酸異山梨酯、比索洛爾、雌二醇、司來吉蘭、羅替戈汀、格拉司瓊、妥洛特羅、芬太尼、舒芬太尼。
【專利附圖】

【附圖說明】:
[0012]下面結合附圖對本發明進行進一步的說明。
[0013]圖1為本發明具有控釋膜層并有2層隔斷層的透皮貼劑的結構示意圖。圖中從上至下依次為:保護層1、藥庫層2、控釋膜層7、粘帖層3、牽拉部件6、隔斷層5、粘帖層3、防粘層4。
[0014]圖2為本發明不含有控釋膜層并有2層隔斷層的透皮貼劑的結構示意圖。圖中從上至下依次為:保護層1、藥庫層2、粘帖層3、隔斷層5、牽拉部件6、隔斷層5、粘帖層3、防粘層4。
[0015]圖3為本發明含有控釋膜層并僅有I層隔斷層的透皮貼劑的結構示意圖。圖中從上至下依次為:背襯層1、藥庫層2、控釋膜層7、牽拉部件6、隔斷層5、粘帖層3、防粘層4。
[0016]圖4為本發明含有控釋膜層并有2層隔斷層的透皮貼劑的結構示意圖。圖中從上至下依次為:保護層1、藥庫層2、隔斷層5、牽拉部件6、隔斷層5、控釋膜層7、粘帖層3、防粘層4。
[0017]圖5為本發明含有控釋膜層并僅有I層隔斷層的透皮貼劑的結構示意圖。圖中從上至下依次為:保護層1、藥庫層2、隔斷層5、牽拉部件6、控釋膜層7、粘帖層3、防粘層4。
【具體實施方式】:
[0018]實施例1:本實施例的示意圖見圖1。本實施例為含有可樂定的透皮貼劑，其面積為3.0cm2,含有2.5mg可樂定堿,按照使用時的狀態從外至內依次為背襯層(I)、藥庫層
(2)、控釋膜層(7)、隔斷層(5)、牽拉部件(6)、隔斷層(5)、粘帖層(3)和保護層(4)。其中藥庫層含有2.3mg可樂定堿，粘帖層含有0.2mg可樂定堿。(以下將本實施例中的可樂定透皮貼劑稱為C-TTS4)
[0019]比較實施例1:本品和實施例1同批生產，不同之處在于本品沒有隔斷層，而其他部分都和實施例1相同，即其面積為2.5cm2,含有2.5mg可樂定堿,其中藥庫層含有2.3mg可樂定堿，粘帖層含有0.2mg可樂定堿，從外至內分別為背襯層、藥庫層、控釋膜層、粘帖層和保護層。(以下將本實施例中的可樂定透皮貼劑稱為C-TTSO)
[0020]比較實施例2:本品為美國市售產品可樂定貼片Catapres-TTS，其面積為3.5cm2，含有2.5mg可樂定堿，由五層結構組成，從外至內分別是背襯層、藥庫層、控釋膜層、粘帖層和保護層。(以下將本比較實施例2中的可樂定貼片稱為C-TTS)
[0021]本發明人對實施例1和對比實施例1及比較實施例2中的可樂定透皮貼劑進行了長達3年的跟蹤研究。方法為將C-TTSO、C-TTS4及C-TTS —起置放在室溫恒定為40°C、相對濕度為75%的環境下。分別在12個月、24個月和36個月時進行體外透皮實驗。
[0022]體外透皮實驗方法為:Franz擴散池法。具體為:取成年雄性豚鼠(400±20g)，以敲顱法處死豚鼠后，用電動剃刀剃凈其腹部及背部毛，用溫水洗凈皮膚，立即剝離背部皮膚，取凈皮下脂肪，用4°C生理鹽水浸泡保存備用。
[0023]實驗前用蒸餾水將皮膚洗凈，然后將皮膚固定在Franz擴散池上，皮膚角質層向外。取可樂定透皮貼片粘帖于皮膚角質層上，以蒸餾水為接收介質，體積為45ml。保溫(32±1°C )，轉子轉速為 130r/min。實驗開始后，每 3、6、12、24、48、72、96、120、144、168 小時取樣，每次取樣2ml，經0.45um濾膜過濾后，取10 μ L高效液相色譜進樣分析。每次取樣后將接收液更換為新的等溫空白接收液。
[0024] 貼片及皮膚殘留藥量的測定:體外透皮實驗后，將可樂定貼片揭下，用IOml無水甲醇浸泡10小時。取下皮膚，用IOml無水甲醇浸泡10小時，用色譜分析方法測定實驗后貼片及皮膚中可樂定的殘留量。
[0025]上述C-TTSO、C-TTS4及C-TTS的釋放數據見表1，實施例1中的可樂定透皮貼劑C-TTS4相對于比較實施例1和比較實施例2中的可樂定透皮貼劑C-TTSO及C-TTS，在上述條件下貯存12~36個月內，貯存時間越長，兩者的3~168小時最終累積釋放率差異就越大。有隔斷層的透皮貼劑即C-TTS4保持了基本上前后一致的釋放率，但是沒有隔斷層的透皮貼劑即C-TTSO和C-TTS則隨著時間的推移其累積釋放率呈下降趨勢。其原因可能在于藥庫層中可樂定堿的隨著時間推移而日益增強的擴散改變了可樂定在整個透皮貼劑中的分布狀況，從而使得釋放性能出現較大差異。
[0026]表1:C_TTS、C-TTSO及C-TTS4的3~168小時釋放數據
[0027]
【權利要求】
1.一種透皮給藥系統，其依次包含背襯層(I)、藥庫層(2)、粘帖層(3)和防粘層(4)，其特征在于:在藥庫層和粘帖層之間含有I~2層隔斷層(5)，該隔斷層(5)由不透性材料制成，可以完全阻止藥物透過，且其雙面均進行了防粘處理。
2.權利要求1所述的透皮給藥系統，其中隔斷層(5)的至少一個處于貼片邊緣的點與一個牽拉部件(6)相連接，該牽拉部件(6)平行于隔斷層(5)，并且其和隔斷層(5)不相連的部分，至少有一點突出于貼片區域。
3.權利要求1~2中的透皮給藥系統，其特征在于介于藥庫層(2)和粘帖層(3)之間的隔斷層(5)為2層。
4.權利要求3中的透皮給藥系統，其特征在于在隔斷層(5)的至少一個點在貼片的邊緣區域緊密地連接在一起，而另外的部分彼此相分離。
5.權利要求4中的透皮給藥系統，其特征在于該含有牽拉部件(6)的兩層隔斷層(5)位于藥庫層(2)和粘帖層(3)之間。
6.權利要求1~2中的透皮給藥系統，其特征在于在含有牽拉部件(6)的隔斷層(5)和粘帖層(3)之間還有一層控釋膜層(7)。
7.權利要求6中的透皮給藥系統，其特征在于隔斷層(5)只有一層，且該隔斷層(5)位于控釋膜層(7)和粘帖層(3)之間，而牽拉部件(6)位于控釋膜層(7)和隔斷層(5)之間。
8.權利要求6中的透皮給藥系統，其特征在于隔斷層(5)為2層，且該2層隔斷層(5)依靠靜電吸附緊密相聯，牽拉部件(6)位于該2層隔斷層(5)之間。
9.權利要求8中的透皮給藥系統，其特征在于與控釋膜層(7)靜電吸附的隔斷層(5)與粘帖層(3)的防粘層(4)邊緣至少有一點相連接。
10.權利要求1~9中的透皮給藥系統，其中的藥物為可樂定。
【文檔編號】A61K31/4168GK103893155SQ201210570790
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月26日 優先權日:2012年12月26日
【發明者】王樹明, 薛慧勇, 王麗, 王賢勇, 潘悅, 宋莉, 王歷娟, 鄭志紅, 謝昀, 石曉燕, 其他發明人請求不公開姓名 申請人:江蘇康倍得藥業有限公司