專利名稱：創傷敷料、其使用方法及其形成方法
技術領域：
本發明涉及可用作可釋放ー氧化氮(nitric oxide)的創傷敷料的材料。本發明還涉及制造和使用可釋放ー氧化氮的創傷敷料的方法。
背景技術：
創傷護理的ー個重要方面是控制感染，這可促進愈合過程。創傷敷料是防止傷ロ感染的最常用工具之一。常將抗微生物劑并入創傷敷料中以治療和預防感染。但是，有幾個缺點與抗微生物劑的使用相關。已經觀察到，越來越多的病原體已對傳統抗生素治療產生耐藥性。據統計，抗生素耐藥病原體是所有致命醫院感染中的大多數的主要原因。參見Robson等人，Surg. Clin. N. Am. 77，637-650 (1977)。此外，許多防腐劑不僅殺滅病原體，還對可能有助于創傷愈合過程的增生肉芽組織、成纖維細胞和角化細胞造成威脅。另外，ー些抗微生物劑可能對ー些患者造成變態反應。ー氧化氮已知具有廣譜抗微生物活性并可用作耐藥菌的傳統抗生素的替代品。此夕卜，ー些最近的研究已證實，一氧化氮也可通過刺激血管內皮生長因子(VEGF)和提高的成纖維細胞膠原合成以促進血管生成而在創傷愈合過程中發揮重要作用。參見Schaffer MR等人，Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: Apossible pathophysiologic correlation. Surgery 1997 ; 121 (5):513-9 ;和 Shi HP 等人，The role of iNOS in wound healing. Surgery 2001 ； 130 (2) :225-9 因此，一氧化氮是用于創傷護理的傳統抗生素治療的有希望的補充和/或替代品。一氧化氮在環境溫度和大氣壓下是氣體，其在生理環境中具有短半衰期。已開發出極大有助于理解在許多病狀中的一氧化氮的幾種小分子ー氧化氮給體前藥。但是，由于穩定性、不加選擇的NO釋放、單型ー氧化氮釋放動力學和不具靶向特定組織類型能力方面的問題，目前不存在以其氣態形式以外的形式施用一氧化氮的臨床可行的解決方案。可再現地輸遞適于給定的治療適應癥的量的ー氧化氮是重要的，因為大量一氧化氮的釋放可能有毒或造成不合意的副作用，如降低的血管生成或加重的炎癥。因此，在創傷護理領域中非外部施用地使用一氧化氮富有挑戰性，特別是在局部創傷愈合用途中，其中一氧化氮具有濃度依賴性作用并獲益于以受控和靶向方式給藥。因此，需要可通過受控給藥方法釋放ー氧化氮的創傷治療和敷料。
發明概沭
根據本發明的一些實施方案提供了包括聚合物基質和在所述聚合物基質內和/或上的釋放ー氧化氮(NO)的聚硅氧烷大分子的創傷敷料。在一些實施方案中，這種創傷敷料無毒并穩定儲存NO。在一些實施方案中，所述釋放NO的聚硅氧烷大分子包括N- ニ醇ニ氮烯鐵(N-diazeniumdiolate)官能團和在一些實施方案中，包括S-亞硝基硫醇官能團。在本發明的一些實施方案中，所述釋放NO的聚硅氧烷大分子的濃度為大約O. I至大約20重量％。該創傷敷料可包括另外的添加剤。例如，該創傷敷料可包括水溶性致孔劑(porogen)，例如氯化鈉、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、聚こニ醇、聚こ烯吡咯烷酮、聚こ烯醇及其混合物。該創傷敷料還可包括至少ー種治療劑，如抗微生物化合物、抗炎 齊U、鎮痛藥、免疫抑制劑、血管擴張劑、創傷愈合劑、抗生物被膜劑(anti-biofilm agents)及其混合物。在一些實施方案中，該創傷敷料包括包含親水聚氨酯，例如，吸收其干重量的10%至60%的量的水的脂族聚醚聚氨酯的聚合物基質。在本發明的一些實施方案中，該創傷敷料包括包含至少ー個聚異氰酸酯鏈段和至少ー個多元醇鏈段的撓性開孔聚氨酯泡沫。在一些實施方案中，所述釋放NO的大分子存在于所述聚合物泡沫的聚合物基質內并任選交聯到其上。在一些實施方案中，該創傷敷料中的ー氧化氮儲存量為O. I pmol NO cm_2至100pmol NO cm2,在一些實施方案中，100 pmol NO cm 2至1000 pmol NO cm 2和在一些實施方案中，I nmol NO cnT2 至 10 Mmol NO Crn20此外，根據本發明的一些實施方案提供了創傷敷料藥盒、治療創傷的方法和形成創傷敷料的方法。附圖簡述
用于進一歩理解本發明并包含在本申請中和構成本申請的一部分的附解本發明的某些實施方案。圖I描繪根據本發明的一個實施方案的創傷敷料的橫截面圖。圖2A和2B描繪根據本發明的實施方案的創傷敷料的橫截面圖。圖3A和3B描繪根據本發明的實施方案的創傷敷料的橫截面圖。圖4A和4B描繪根據本發明的實施方案的創傷敷料的橫截面圖。圖5A和5B描繪根據本發明的實施方案的創傷敷料的橫截面圖。圖6A和6B描繪根據本發明的實施方案的創傷敷料的橫截面圖。圖7顯示特定聚氨酯聚合物基質隨時間經過的水吸收。圖8顯示載有遞增重量百分比的聚(こニ醇)8000 MW作為致孔劑的Tecophilic 脂族熱塑性聚氨酯HP-60D-20 ( “T20”)的水吸收。圖9顯示溶劑澆注成聚合物膜薄膜敷料并浸泡在生理溫度和pH的磷酸鹽緩沖鹽水中的Tecophilic Hydrogel熱塑性聚氨酯TG-2000的水吸收。

圖10圖解ー氧化氮共價儲存在作為ニ醇ニ氮烯鎗NO給體的氨基硅烷N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷上，隨后與骨架烷氧基硅烷——四こ氧基硅烷共縮合，以形成Nitricil 合物 70。
圖11描繪在生理緩沖液、pH和溫度下測量的來自游離在溶液中的Nitricil 70ニ氧化硅顆粒、創傷敷料組合物J和創傷敷料組合物D的NO釋放的化學發光檢測。圖12與Tegaderm 覆蓋的對照物比較地顯示各種釋放NO的創傷敷料組合物對從創傷上沖洗出的浮游菌含量和從創傷上擦洗出的生物被膜菌含量的效カ。圖13A和13B描繪浸泡在生理溫度和pH (37°C，7. 4)的緩沖液中的最終器具的NO性能。圖14描繪與Tegaderm 覆蓋的對照物比較的根據本發明的實施方案的創傷敷料的％完全上皮再形成vs時間。本發明的實施方案的詳述
現在參照本文中提供的描述和方法更詳細描述本發明的上述和其它方面。應該認識至IJ，本發明可以以不同形式具體實施并且不應被視為限于本文所述的實施方案。相反，提供 這些實施方案以使本公開充分完全并向本領域技術人員充分傳達本發明的范圍。本文中的發明描述中所用的術語僅用于描述具體實施方案且無意限制本發明。除非文中清楚地另行指明，本發明的實施方案的描述和所附權利要求書中所用的単數形式“一”和“該”也g在包括復數形式。本文所用的“和/或”也是指并包括一個或多個相關列舉項的任何和所有可能的組合。此外，本文所用的術語“大約”在表示可測量值，如化合物的量、劑量、時間、溫度等吋，意在包括規定的量的20%、10%、5%、1%、0. 5%或甚至O. 1%的變化。要進ー步理解，術語“包含”在本說明書中使用時規定所述特征、整數、步驟、操作、要素和/或組分的存在，但不排除ー個或多個其它特征、整數、步驟、操作、要素、組分和/或它們的組合的存在或添加。除非另行指明，說明書中所用的所有術語，包括技術和科技術語，具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。本文中提到的所有專利、專利申請和出版物全文經此引用并入本文。在術語沖突的情況下，以本說明書為準。本發明的ー個方面中描述的實施方案不限于所述方面。這些實施方案也適用于本發明的不同方面，只要這些實施方案不阻礙本發明的這些方面達到其預期用途。化學定義
本文所用的術語“烷基”是指C1J (包括端點)線型(即“直鏈”)、支化或環狀的、飽和或至少部分不飽和和在一些情況下完全不飽和(即烯基和炔基)的烴鏈，包括例如，甲基、こ基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戍基、己基、羊基、こ稀基、丙稀基、丁稀基、戍稀基、己稀基、羊稀基、丁~■稀基、丙塊基、丁塊基、戍塊基、己塊基、庚塊基和聯稀基(alIenyl )。“支化”是指其中低級烷基，如甲基、こ基或丙基連接到直鏈烷基鏈上的烷基。示例性的支化烷基包括，但不限于，異丙基、異丁基、叔丁基。“低級烷基”是指具有I至大約8個碳原子(即Ci_8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基。“高級烷基”是指具有大約10至大約20個碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的烷基。在某些實施方案中，“烷基”特別是指Cu直鏈烷基。在另ー些實施方案中，“烷基”特別是指Cu支化烷基。烷基可任選被ー個或多個可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代烷基”)。術語“燒基取代基”包括，但不限于燒基、取代燒基、齒素、芳基氣基、酸基、輕基、芳氧基、燒氧基、燒基硫代、芳基硫代、芳燒基氧基、芳燒基硫代、竣基、燒氧基擬基、氧代和環燒基。可任選沿烷基鏈插入ー個或多個氧、硫或取代或未取代氮原子、其中該氮取代基是氫、低級烷基(在本文中也稱作“烷基氨基烷基”)或芳基。因此，本文所用的術語“取代烷基”包括如本文中定義的烷基，其中該烷基的ー個或多個原子或官能團被另一原子或官能團，包括例如，烷基、取代烷基、鹵素、芳基、取代芳基、燒氧基、輕基、硝基、氣基、燒基氣基、_■燒基氣基、硫酸酷和疏基替代。術語“芳基”在本文中用于表示芳族取代基，其可以是單芳環或稠合在一起、共價連接或連接到共用基團，例如但不限于，亞甲基或亞こ基部分上的多芳環。共用連接基也可以是羰基，如在ニ苯甲酮中，或氧，如在ニ苯基醚中，或氮，如在ニ苯胺中。術語“芳基”尤其包括雜環芳族化合物。該芳環尤其可包含苯基、萘基、聯苯、ニ苯基醚、ニ苯基胺和ニ苯甲酮。在具體實施方案中，術語“芳基”是指包含大約5至大約10個碳原子，例如5、6、7、8、9或10個碳原子并包括5-和6-元烴和雜環芳環的環芳基。該芳基可任選被ー個或多個可以相同或不同的芳基取代基取代(“取代芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、羧基、酰基、南素、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酸基氣基、氣基甲酸基、燒基氣基甲酸基、~■燒基氣基甲酸基、芳基硫代、燒基硫代、亞烷基和-NR1R〃，其中R1和R"可各自獨立地為氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基和芳烷基。因此，本文所用的術語“取代芳基”包括如本文中定義的芳基，其中該芳基的ー個或多個原子或官能團被另一原子或官能團，包括例如，烷基、取代烷基、鹵素、芳基、取代芳基、燒氧基、輕基、硝基、氣基、燒基氣基、_■燒基氣基、硫酸酷和疏基替代。芳基的具體實例包括，但不限于，環戊ニ烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、異噻唑、異噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、吲哚、咔唑等。“環狀”和“環烷基”是指具有大約3至大約10個碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或
10個碳原子的非芳族單環或多環的環體系。該環烷基可任選部分不飽和。該環烷基也可任選被如本文中定義的烷基取代基、氧代和/或亞烷基取代。可任選沿環烷基鏈插入ー個或多個氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氫、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，由此提供雜環基團。代表性的單環環烷基環包括環戊基、環己基和環庚基。多環環烷基環包括金剛烷基、八氫萘基、十氫化萘、樟腦、莰烷和正金剛烷基(noradamantyl)。“烷氧基”是指烷基-O-基團，其中烷基如上所述。本文所用的術語“烷氧基”可以是指例如，甲氧基、こ氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、f_ 丁氧基和戍氧基。術語“氧燒基” 可與“烷氧基”互換使用。在一些實施方案中，烷氧基具有1、2、3、4或5個碳。“芳烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所述，并包括取代芳基和取代烷基。示例性的芳烷基包括芐基、苯基こ基和萘基甲基。“亞烷基”是指具有I至大約20個碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的直鏈或支化ニ價脂族烴基。該亞烷基可以是直鏈、支化或環狀的。該亞烷基也可任選是不飽和的和/或被一個或多個“烷基取代基”取代。可任選沿亞烷基插入ー個或多個氧、硫或取代或未取代氮原子(在本文中也稱作“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如上所述的烷基。示例性的亞烷基包括亞甲基(-CH2-);亞こ基(-CH2-CH2-);亞丙基(-(CH2) 3_);環亞己基(-C6H10-) ；-CH=CH-CH=CH- ；-CH=CH-CH2-；其中q和r各自獨立地為O至大約20的整數，例如O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R是氫或低級烷基；亞甲基ニ氧基(-O-CH2-O-);和亞こ基ニ氧基(-O-(CH2)2-O-X亞烷基可具有大約2至大約3個碳原子并可進一歩具有6-20個碳。“亞芳基”是指ニ價芳基。示例性亞芳基是亞苯基，其可具有可供在彼此的鄰位、間位或對位(即分別)鍵合的環碳原子。該亞芳基也可以是萘。該亞芳基可任選被ー個或多個可以相同或不同的如本文中定義的“芳基取代基”取代(“取代的亞芳基”)。“亞芳烷基”是指含有烷基和芳基的ニ價基團。例如，亞芳烷基可具有兩個烷基和芳基(即-烷基-芳基-烷基_)、一個烷基和一個芳基(即-烷基-芳基_)或兩個芳基和一個烷基(即-芳基-烷基-芳基-)。術語“氨基”和“胺”是指含氮基團，如NR3、NH3 > NHR2和NH2R，其中R可以是烷基、 支化燒基、環燒基、芳基、亞燒基、亞芳基、亞芳燒基。因此，本文所用的“氣基”可以是指伯胺、仲胺或叔胺。在一些實施方案中，氨基的ー個R可以是陽離子穩定的ニ醇ニ氮烯鎗(diazeniumdiolate)(即 NONCTX+X術語“陽離子胺”和“季胺”是指具有附加(即第四)基團，例如鍵合到氮上的氫或烷基的氨基。因此，陽離子胺和季胺帶有正電荷。術語“烷基胺”是指-烷基-NH2基團。術語“羰基”是指-(C=O)-基團。術語“羧基”是指-COOH基團且術語“羧酸根”是指由羧基形成的陰離子，即_C00_。
本文所用的術語“鹵代”、“鹵離子(halide)”或“鹵素”是指氟(fluoro)、氯(chloro)、漠(bromo)和鵬(iodo)基。術語“羥基”是指-OH基團。術語“羥基烷基”是指被-OH基團取代的烷基。術語“巰基”或“硫代”是指-SH基團。術語“甲硅烷基”是指包含硅原子(Si)的基團。本文所用的術語“烷氧基硅烷”是指包含鍵合到硅原子上的ー個、兩個、三個或四個燒氧基的化合物。例如，四燒氧基娃燒是指Si (OR)4,其中R是燒基。各燒基可以相同或不同。“烷基硅烷”是指其中一個或多個烷氧基已被烷基替代的烷氧基硅烷。因此，烷基硅烷包含至少ー個烷基-Si鍵。術語“氟化硅烷”是指其中烷基之一被ー個或多個氟原子取代的烷基硅烷。術語“陽離子或陰離子硅烷”是指其中烷基之一被具有正電荷(即陽離子)或負電荷(即陰離子)的烷基取代基進ー步取代或可在特定環境中(即體內)帶電(即可離子化)的烷基硅烷。術語“硅烷醇”是指Si-OH基團。根據本發明的一些實施方案提供了包括聚合物基質和在所述聚合物基質內和/或上的釋放ー氧化氮(NO)的聚硅氧烷大分子的創傷敷料。聚合物基質和釋放NO的聚硅氧烷大分子的適當組合可產生穩定儲存NO并可向創傷提供NO控釋的創傷敷料。聚合物基質
本文所用的術語“聚合物基質”意在包括可將至少一些釋放NO的聚硅氧烷大分子留在其內或其上的任何天然或合成聚合材料。因此，該聚合物基質可以是均聚物、雜聚物、無規共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、任何合適的聚合物的混合物或共混物，其可以是任何合適的物理形式，如泡沫、膜、織造或無紡材料、水凝膠、凝膠基質、它們的混合物和共聚物等。如下面更詳細描述，用于特定創傷敷料的聚合基質的選擇及其物理化學性質取決于如聚合物基質內和/或上的釋放NO的聚硅氧烷大分子和所需治療作用的類型之類的因素。在本發明的一些實施方案中，聚合物基質包括親水聚氨酯、親水聚丙烯酸酷、羧甲基纖維素和丙烯酸的共聚物、N-こ烯基吡咯烷酮、聚(羥基酸)、聚酐、聚原酸酷、聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯(例如聚こ烯和聚丙烯)、聚亞烷基ニ醇(例如聚(こニ醇))、聚環氧烷(例如聚環氧こ烷)、聚對苯ニ甲酸亞烷基酯(例如聚對苯ニ甲酸こニ醇酷)、聚こ烯醇、聚こ烯醚、聚こ烯基酯、聚鹵こ烯( 例如聚(氯こ烯))、聚こ烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(こ酸こ烯酷)、聚苯こ烯、聚氨酯共聚物、纖維素、衍化纖維素、藻酸鹽、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸)衍生物、丙烯酸系共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酷-共聚-己內酯)、它們的共聚物和它們的共混物中的至少ー種。在本發明的一些實施方案中，聚合物基質可包括高吸水性聚合物(superabsorbent polymer) (SAP)。如根據IUPAC定義,相對于其自身質量可吸收和保留大量水的聚合物被視為高吸水性。SAP可吸收大于其自重的500倍的水并可膨脹它們的原始體積的超過1000倍。示例性的SAP包括聚丙烯酸鈉、聚氨酯Tecophilic TG-T2000、聚丙烯酰胺共聚物、こ烯馬來酸酐共聚物、交聯羧甲基-纖維素、聚こ烯醇共聚物和交聯聚環氧こ烷。在本發明的一些實施方案中，可以使用如小于10重量％的吸水值規定的相對疏水的聚合物。可以使用任何合適的疏水聚合物。但是，相對疏水的示例性聚合物包括芳族聚氨酷、硅橡膠、聚己內酷、聚碳酸酷、聚氯こ烯、聚こ烯、聚-L-丙交酷、聚-DL-こ交酷、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰亞胺和聚こ酸こ烯酷。此外，在本發明的一些實施方案中，將聚合物基質改性以降低該聚合物的溶脹并因此防止大分子浸出(例如，釋放NO的聚硅氧烷大分子從聚合物基質遷移到創面床)。這種改性可包括聚合物鏈的交聯。該聚合物基質也可通過使該聚合物與另外的試劑反應來改性。例如，可以將該聚合物改性以在聚合物鏈上添加親水基團，如陰離子、陽離子和/或兩性離子部分，或添加疏水基團，如有機硅部分。在一些實施方案中，聚合物基質包括聚合物泡沫。術語“聚合物泡沫”意在包括以泡沫形式存在并可將至少ー些釋放NO的聚硅氧烷大分子留在其中或其上的任何天然或合成聚合物。在一些實施方案中，該聚合物泡沫具有50微米至600微米的平均泡孔尺寸。此夕卜，在一些實施方案中，該泡沫可以是開孔泡沫。在一些實施方案中，該泡沫的開孔壁可包括平均尺寸小于100微米的孔，各孔尺寸為10至80微米。本文所用的術語“開孔泡沫”是指具有基本互連的孔的泡沫，如其中至少50%，至少60%，至少70%，至少80%或至少90%的泡孔與至少ー個其它泡孔連接的泡沫。在一些實施方案中，該泡沫可以是撓性的。本文所用的術語“撓性”是指具有至少40 MPa的彎曲強度的泡沫。在本發明的一些實施方案中，該聚合物泡沫是聚氨酷泡沫。可以使用任何合適的聚氨酯泡沫。但是，在一些實施方案中，該聚氨酯泡沫可包括至少ー個聚異氰酸酯鏈段和至少ー個多元醇鏈段。可以由聚異氰酸酯和多元醇的反應形成聚氨酷。聚異氰酸酯鏈段是指由至少ー種聚異氰酸酯形成的聚氨酯部分。在本發明的一些實施方案中，所述至少一個聚異氰酸酯鏈段由甲苯ニ異氰酸酷、甲基亞苯基ニ異氰酸酷、改性ニ異氰酸酯(例如脲ニ酮、異氰脲酸酯、脲基甲酸酷、縮ニ服、異氰酸酯預聚物和碳ニ亞胺-改性異氰酸酷)和/或其混合物中的至少ー種形成。示例性的ニ異氰酸酯包括甲苯ニ異氰酸酯；1，4- 丁ニ異氰酸酯；1，4-己ニ異氰酸酯；1，6-己ニ異氰酸酯；1，12-十二烷ニ異氰酸酯；環丁烷-1，3- ニ異氰酸酯；環己烷-1，3- ニ異氰酸酯；環己烷-1，4- ニ異氰酸酯；1_異氰酸根合_3，3，5-三甲基-5-異氰酸根合甲基環己烷；2，4-六氫甲苯ニ異氰酸酯；2，6-六氫甲苯ニ異氰酸酯；2，6-六氫-1，3-亞苯基ニ異氰酸酷；2，6-六氫-1，4-亞苯基ニ異氰酸酯；全氫_2，4’ - ニ苯甲烷ニ異氰酸酯；全氫_4，4’ - ニ苯甲烷ニ異氰酸酯；1，3-亞苯基ニ異氰酸酯；1，4-亞苯基ニ異氰酸酯；2，4-甲苯ニ異氰酸酷、2，6-甲苯ニ異氰酸酯；ニ苯甲烷_2，4’ - ニ異氰酸酯；ニ苯甲烷_4，4’ - ニ異氰酸酯；萘-1，5- ニ異氰酸酯；1，3-苯ニ亞甲基ニ異氰酸酯；1，4-苯ニ亞甲基ニ異氰酸酯；4，4’ -亞甲基-雙(環己基異氰酸酷)；4，4’-異丙基-雙-(環己基異氰酸酷)；1，4-環己基ニ異氰酸酯；3_異氰酸根合甲基_3，5，5-三甲基環己基異氰酸酷(Iroi) ;1_甲氧基-2，4-亞苯基ニ異氰酸酯；1_氯苯基_2，4- ニ異氰酸酯；對-(I-異氰酸根合こ基)-苯基異氰酸酯；間- (3-異氰酸根合丁基)-苯基異氰酸酯；4_ (2-異氰酸酯-環己基-甲基)-苯基異氰酸 酷；及其混合物。多元醇鏈段是指由至少ー種多元醇形成的聚氨酯泡沫的部分。多元醇可包括聚醚多元醇和/或聚酯多元醇。聚醚多元醇可在其結構中具有顯著量的醚鍵，而聚酯多元醇可在其結構內具有酯鍵。可以使用任何合適的多元醇。但是，在本發明的一些實施方案中，所述至少ー個多元醇鏈段由具有2至18個碳原子的ニ醇和在一些實施方案中具有2至10個碳原子的ニ醇形成。示例性的ニ醇包括1，2-こニ醇、1，3-丙ニ醇、1，4- 丁ニ醇、1，6-己ニ醇、1，5-戊ニ醇、1，10-癸ニ醇、2-甲基-1,3-丙ニ醇、2-甲基-2-丁基-1,3-丙ニ醇、2，2- ニ甲基-1，3-丙ニ醇、2，2- ニ甲基-1，4- 丁ニ醇、2-こ基-2- 丁基-1，3-丙ニ醇、新戍ニ醇羥基特戊酸酷、ニこニ醇和三こニ醇。也可以使用三醇和更高官能的多元醇并包括具有3至25個，在一些實施方案中3至18個，在具體實施方案中3至6個碳原子的化合物。可用的三醇的實例是甘油或三羥甲基丙烷。作為更高官能的多元醇，可以例如使用赤蘚醇、季戊四醇和山梨糖醇。在一些實施方案中，可以使用多元醇的低分子量反應產物，例如三羥甲基丙烷與環氧烷，例如環氧こ烷和/或環氧丙烷的反應產物。這些低分子量多元醇可以単獨或混合使用。聚醚多元醇的實例包括市售多元醇PET0L28-3B、PET0L36-3BR和PET0L56-3MB、Multranol 、Arcol 和 Acclaim (Bayer Material Science)和 Caradol 族的多兀醇(Shell Chemical Corporation)。可以合適地用在本發明中的聚酯多元醇的實例包括ニこニ醇己ニ酸酯ニ醇、ニ辛酸酯ニ醇，和籠統而言，ニ羧酸和羥基酸與ニ醇的酯，和ニ醇官能化的聚酯低聚物聚乳酸酷、聚輕こ酸酯、聚辛酸酷、PET和商業制劑,如Desmophen C聚碳酸酯ニ醇和Desmophen 聚丙烯酸酯ニ醇(Bayer )。在一些實施方案中，可以使用為制造高彈性撓性聚氨酯泡沫而專門配制的某些多元醇或其混合物。此類多元醇的實例包括具有50%至80%的環氧こ烷含量、至少40%的伯羥基含量和2500至6000的分子量的多元醇；通過高官能聚(氧こ烯)-聚(氧丙烯)低聚物與分子量為450至30，000且聚(氧こ烯)含量大于70%的第二聚(氧こ烯)多元醇低聚物的原位聚合制成的聚合物多元醇；和由大豆油、蓖麻油、棕櫚油、亞麻籽油和低芥酸菜籽油(canola oil)生成的生物基多元醇。可以使用其它聚異氰酸酯和多元醇，包括其中具有其它官能團的多元醇和聚異氰酸酷。因此，在一些實施方案中，聚異氰酸酯和多元醇可包括其它官能團，如醚、酷、脲、丙烯酸酷、吡咯烷酮、こ烯基、苯基和氨基鍵，只要所得聚氨酯適用于形成泡沫。在本發明的一些實施方案中，聚合物泡沫包括高吸水性聚合物(superabsorbentpolymer) (SAP)。可以通過包含在該泡沫的多元醇或“軟”鏈段中包括具有高吸水性的聚合物鏈段來在泡沫結構中引入高吸水性。具有高吸水性的聚合物鏈段的實例可包括聚丙烯酰胺共聚物、こ烯馬來酸酐共聚物、交聯羧甲基-纖維素、聚こ烯醇共聚物和交聯聚環氧こ燒。在本發明的一些實施方案中，可以使用相對疏水的聚合物泡沫。可以使用任何合適的疏水聚合物。可以通過該聚氨酯泡沫的聚異氰酸酯或“軟”鏈段的選擇來引入疏水性。選擇高疏水聚異氰酸酯可產生剛性泡沫，而缺乏充足疏水性會阻礙泡沫結構的形成。
疏水泡沫的常用聚異氰酸酯包括ニ苯甲烷ニ異氰酸酯及其異構體、甲苯ニ異氰酸酷、己ニ異氰酸酯及其混合物。在一些實施方案中，聚異氰酸酯還可包括之前提到的ニ異氰酸酷的共聚物。在一些實施方案中，也可以在相對疏水聚合物的聚合物鏈段的末端引入異氰酸酯基團以提供泡沫的更好控制。相對疏水的其它聚合物包括硅橡膠、聚己內酷、聚碳酸酷、聚氯こ烯、聚こ烯、聚-L-丙交酷、聚-DL-こ交酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰亞胺和聚こ酸こ烯酷。要發泡的聚合物也可以通過使該聚合物與附加試劑反應來改性。例如，可以將該聚合物改性以在聚合物鏈中添加親水基團，如陰離子、陽離子和/或兩性離子部分，或添加疏水基團，如有機娃基團。可以通過聚異氰酸酷“硬”鏈段的異氰酸酯部分和多元醇或“軟”鏈段的親核端基之間的反應制備聚合物泡沫。該親核基團可包括羥基、胺和/或羧基。在一些實施方案中，該泡沫除多元醇和聚異氰酸酯構件外還可含有增鏈鏈段。聚胺共反應劑，由于它們與異氰酸酯的反應性，是用于提高該泡沫的鏈長和撓性的最常用增鏈劑。最常用的聚胺是聚天冬氨酸酯、聚醛亞胺、丁ニ胺和其它短鏈烷基ニ胺。釋放ー氧化氮的聚硅氧烷大分子
術語“釋放NO的聚硅氧烷大分子”是指由単體硅烷成分合成的結構，其產生摩爾質量為至少500 Da且標稱直徑為O. I納米-100微米的較大分子骨架并可包含兩個或更多個大分子的聚集體(aggregation),由此用NO給體基團進ー步改性該大分子結構。例如,在一些實施方案中，NO給體基團可包括ニ醇ニ氮烯鎗ー氧化氮官能團。在一些實施方案中，NO給體基團可包括S-亞硝基硫醇官能團。在本發明的一些實施方案中，所述釋放NO的聚硅氧烷大分子可以是釋放NO的顆粒形式，如美國公開No. 2009/0214618中描述的那些，其公開內容全文經此引用并入本文。可通過其中描述的方法制備此類顆粒。例如，在本發明的一些實施方案中，所述釋放NO的顆粒包括粒度為20納米至10微米的載有NO的沉淀ニ氧化硅。所述載有NO的沉淀ニ氧化硅可以由ー氧化氮給體改性的硅烷單體形成為共縮合硅氧烷網絡。在本發明的一些實施方案中，一氧化氮給體是N-ニ醇ニ氮烯鎗。
在本發明的一些實施方案中，可以通過預充(pre-charging)法由氨基燒氧基娃燒形成ー氧化氮給體，并可以由包括烷氧基硅烷和該氨基烷氧基硅烷的硅烷混合物的縮合合成共縮合硅氧烷網絡，以形成一氧化氮給體改性的共縮合硅氧烷網絡。本文所用的“預充法”是指在與烷氧基硅烷共縮合之前用一氧化氮“預處理”或“預充”氨基烷氧基硅烷。在一些實施方案中，可以通過化學方法實現ー氧化氮的預充。在另ー實施方案中，該“預充”法可用于制造被NO給體更密官能化的共縮合硅氧烷網絡和材料。該共縮合硅氧烷網絡可以是具有一致粒度的ニ氧化硅顆粒、具有多種粒度的ニ氧化硅顆粒集合、非晶ニ氧化硅、煅制ニ氧化硅、納米晶ニ氧化硅、陶瓷ニ氧化硅、膠體ニ氧化硅、ニ氧化硅涂層、ニ氧化硅膜、有機改性的ニ氧化硅、介孔ニ氧化硅、硅膠、生物活性玻璃，或ニ氧化硅的任何合適的形式或狀態。可以改變硅氧烷網絡的組成(例如氨基烷氧基硅烷的量或化學組成)和一氧化氮充氣條件(例如溶劑和堿)以優化一氧化氮釋放的量和持續時間。因此，在一些實施方案中，可以改變ニ氧化硅顆粒的組成以調節從ニ氧化硅顆粒釋放NO的半衰期。在一些實施方案中，烷氧基硅烷是具有式Si(OR)4的四烷氧基硅烷，其中R是烷基。該R基團可以相同或不同。在一些實施方案中，選擇原硅酸四甲酯(TMOS)或原硅酸四こ酷(TEOS)形式的四烷氧基硅烷。在一些實施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式R〃-(NH-R’)n-Si (OR)3，其中R是烷基，R’是亞烷基、支化亞烷基或亞芳烷基(aralkylene)，n是I或2，且R"選自烷基、環烷基、芳基和烷基胺。在一些實施方案中，氨基烷氧基硅烷可選自N-(6_氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3) ;N-(2-氨基こ基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3) ; (3-三甲氧基甲硅烷基丙基)ニ-亞こ基三胺(DET3);(氨基こ基氨基甲基)苯こ基三甲氧基硅烷(AEMP3)；[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP3) ;N-丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(n-BAP3)；叔丁基氛基-丙基ニ甲氧基娃燒(t_BAP3) ;N_こ基氛基異丁基ニ甲氧基娃燒(ΕΑ Β3)；N-苯基氨基-丙基三甲氧基硅烷(PAP3);和N-環己基氨基丙基三甲氧基硅烷(cHAP3)。在一些實施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式順[1 ’-5パ(《)3]2，其中1 是烷基且1 ’是亞燒基。在一些實施方案中，氨基燒氧基娃燒可選自雙(3-ニこ氧基甲娃燒基丙基)胺、雙-[3-( ニ甲氧基甲娃燒基)丙基]胺和雙-[(3-ニ甲氧基甲娃燒基)丙基]こニ胺。在如上文所述的ー些實施方案中，將氨基烷氧基硅烷預充以供NO-釋放且氨基被ニ醇ニ氮烯鎗取代。因此，在一些實施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式R^-N(NONOT+)-R’ -Si (OR)3，其中R是烷基，R’是亞烷基或亞芳烷基，R〃是烷基或烷基胺，且X+是選自Na+、K+和Li+的陽離子。在本發明的一些實施方案中，共縮合硅氧烷網絡進ー步包括至少ー個式(R1)x(R2),SiR3的可交聯官能部分，其中R1和R2各自獨立地為CV5烷基或Ci_5烷氧基，X和Y各自獨立地為0、1、2或3，且X+Y等于3，R3是可交聯官能團。在進ー步實施方案中，も是らづ烷氧基且R2是甲基。在另一實施方案中，R3選自丙稀酸基(aeryΙο)、燒氧基、環氧基、輕基、疏基、氨基、異氰基、羧基、こ烯基和服。R3向ニ氧化硅提供附加官能，這產生多官能器具。在另ー實施方案中，可交聯官能部分選自甲基丙烯酰氧基甲基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧 基丙基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三こ氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基)三甲氧基娃燒、N- (3-甲基丙稀酸氧基_2-輕基丙基)_3~氣基丙基ニこ氧基娃燒、5，6-環氧基己基ニこ氧基娃燒、2-(3, 4-環氧基環己基)こ基ニ甲氧基娃燒、3_ (環氧丙氧基丙基)ニ甲氧基娃燒、3-氨基丙基ニ甲氧基娃燒、3-氨基丙基ニこ氧基娃燒、3-異氰酸根合丙基ニこ氧基娃燒、3-疏基丙基ニ甲氧基娃燒、疏基丙基ニこ氧基娃燒、11-疏基十一燒基ニ甲氧基娃燒、2-氛基こ基ニこ氧基娃燒、服基丙基ニこ氧基娃燒、服基丙基ニ甲氧基娃燒、こ稀基甲基_■こ氧基娃燒、こ稀基甲基_■甲氧基娃燒、こ稀基ニこ氧基娃燒、こ稀基ニ甲氧基娃燒、こ烯基ニ異丙氧基娃燒和こ烯基ニ(2-甲氧基こ氧基)娃燒。在一些實施方案中，R3可用于使NO-給體改性ニ氧化硅與聚合基質或在聚合基質內交聯。所述釋放NO的聚硅氧烷大分子可以以任何合適的濃度存在于聚合物基質內和/或上，但在ー些實施方案中，所述釋放NO的聚硅氧烷大分子以足以提高創傷愈合速率、減輕炎癥和/或發揮抗微生物作用的濃度存在于聚合物基質內。在具體實施方案中，所述釋放NO的聚硅氧烷大分子的濃度可以為大約O. I至大約20重量％。在一些實施方案中，所述釋放NO的聚硅氧烷大分子可均勻分布在聚合物基質內。 因此，在這樣的實施方案中，釋放NO的聚硅氧烷大分子的濃度在整個聚合物基質內基本恒定。聚合物基質和釋放NO的聚硅氧烷大分子之間的相互作用
創傷愈合以幾個不同階段進行，并經0-12個月(或更久)發生。創傷愈合期包括
(i)凝固
(ii)細胞增殖
(iii)肉芽組織形成
(iv)上皮形成
(V)新血管形成或血管生成 (vi)傷ロ收縮
(Vii)基質沉積，包括膠原合成
(Viii)組織重塑，包括瘢痕形成和瘢痕重塑
創傷愈合期在所選釋放NO的聚硅氧烷大分子和聚合物基質的選擇中起作用。ー氧化氮可通過許多不同機制在創傷愈合中發揮作用。首先，長時間暴露在低濃度ー氧化氮下可促進創傷愈合，由此ー氧化氮在許多創傷愈合級聯中充當信號分子。另外，一氧化氮也可在減輕傷后炎癥中發揮作用。通過ー氧化氮調節炎性細胞因子和炎癥反應細胞可顯著改變上述創傷愈合期。另外，作為抗炎劑局部施用一氧化氮可顯著降低創傷并發癥和疼痛。此外，一氧化氮可充當廣譜抗微生物劑，特別是在相對較高濃度下。ー氧化氮的抗微生物作用是寬范圍的，不同的創傷類型可能被不同的創傷病原體(例如革蘭氏陰性細菌、革蘭氏陽性細菌、真菌等)定殖。另外，不同病原體可能比其它病原體對ー氧化氮更敏感。在一些實施方案中，一氧化氮可通過直接殺滅浮游菌和其它生物體；直接殺滅生物被膜嵌入細菌和其它生物體；經亞硝化/氧化應激(nitrosative/oxidative stress)間接殺滅微生物；提高藥物的跨微生物膜滲透性；和/或防止再出現感染或生物被膜形成來充當抗微生物剤。因此，在一些實施方案中，由特定創傷敷料釋放的一氧化氮可提供特定治療作用，如充當創傷愈合級聯中的信號分子、充當抗炎劑和/或充當抗微生物剤。所需治療作用可決定在特定創傷敷料中使用哪種釋放NO的聚硅氧烷大分子和聚合物基質。例如，兩種特定類型的一氧化氮給體是ニ醇ニ氮烯鎗和亞硝基硫醇。這兩種一氧化氮給體都具有至少ー種一氧化氮釋放機制。可通過暴露在水或另ー質子源中來觸發ニ醇ニ氮烯鎗釋放ー氧化氮，可通過暴露在光、酶作用和/或PH調節中來觸發O2-保護的ニ醇ニ氮烯鎗釋放ー氧化氮。可通過熱和輻射過程，和/或通過與銅和其它硫醇(例如谷胱甘肽)的相互作用來觸發亞硝基硫醇釋放ー氧化氮。因此，從所述釋放NO的聚硅氧烷大分子中釋放ー氧化氮的機制可影響選擇哪種聚合物基質。具體而言，由于不同的釋放NO的聚硅氧烷大分子可通過不同機制釋放ー氧化氮，所選聚合物基質應補充所用的特定釋放NO的大分子。可以根據所用的釋放NO的聚硅氧烷大分子和創傷敷料的所需治療作用調節聚合物基質的若干性質。這些性質包括
(i)水分吸收/保留
水分吸收率可調節以滿足該大分子的NO-釋放動力學的要求，以實現創傷敷料的所需 治療作用。平衡保水性可以為在某些脂族聚合物的情況下5%至在水凝膠和高吸水性聚合物的情況下超過2000%。因此，在一些實施方案中，該聚合物基質具有O至10%的低平衡保水。在一些實施方案中，該聚合物基質具有10至100%的適中平衡保水。此外，在一些實施方案中，該聚合物基質具有100%或更高的高平衡保水。(ii)濕氣透過率(MVTR)
透氣聚合物膜中的MVTR可調節以匹配薄膜中水反應性的釋放NO的聚硅氧烷大分子的要求，但仍保持對所需創傷或損傷區域而言充足的MVTR。保持濕創面床的創傷敷料被稱作封閉性的(occlusive)。最佳MVTR保持激活促進創傷愈合的清創酶和生長因子的濕創傷環境。封閉敷料還充當外源性微生物的阻隔，由此防止感染。封閉敷料以小于35克水/平方米/小時的MVTR為特征。(iii)溶脹能力
創傷敷料在與傷ロ水分接觸時溶脹而不溶解的能力在高滲液傷ロ(exudating wound)中有益。該創傷敷料用于吸收過量水分，否則該水分會造成傷ロ浸軟(maceration)和惡臭。(iv)表面能
疏水創傷敷料以低表面能為特征，而帶電和/或親水創傷敷料具有高表面能。低表面能是合意的以便容易除去敷料而不破壞創面床。(V)透氧率
充足氧含量促進新血管形成，有助于膠原合成并可預防或盡可能減輕創傷的微生物感染。由于創傷中的受損脈管系統，在創面床中可能存在低的氧張力，以造成缺氧和厭氧代謝，這些會延遲愈合過程。該創傷敷料可透氧以使創傷獲得足以供愈合的局部氧。(vi) —氧化氮滲透率
該創傷敷料的聚合物基質可具有充足的一氧化氮滲透率以使所述釋放NO的聚硅氧烷大分子生成的一氧化氮可以以所需治療速率供應至創面床。親水材料通常具有比疏水材料低的對ー氧化氮的NO滲透率。使該敷料的NO滲透率與所述釋放NO的聚硅氧烷大分子的釋放動力學和該聚合物的吸水速率匹配，以提供來自該敷料的最佳NO釋放。(vii)生物可降解性/生物可吸收性
生物可降解性是指創傷敷料在生理條件下分解成較小分子量組分的性質。生物可再吸收性是指創傷敷料可分解成較小分子量片段且這些片段完全吸收到體內而沒有任何生物反應的性質。如果敷料要長期用于空腔型創傷，這種性質是合意的。
(viii)拉伸強度
拉伸強度是創傷敷料在以任何方向拉伸時抗破損的能力。該創傷敷料需要具有充足拉伸強度以承受由于正常患者佩戴而發生的應力。(ix)生物相容性
該創傷敷料的聚合物基質可以生物相客、無毒和無刺激。(X)離子特性
該敷料的離子特性可能影響敷料表面能和生物相容性。可通過測量創傷敷料在生理條件下的 電勢來量化敷料的離子特性。在一些實施方案中，表面的ζ電勢可以為-30 mV至+20 mV，在一些實施方案中-10 mV至+10 mV，在一些實施方案中大約O。具有高的負(く -30 mV)或高的正(> + 20 mV) ζ電勢的表面不合意，因為它們對創傷具有抗凝血或促凝血作用并可能提高敷料表面能。(xi)透明度
創傷敷料允許可見光透過的能力便于直觀監控創傷愈合過程。如本文所用的，創傷敷料或聚合物基質如果具有通過固態分光光度法測得的80%或更大透射比的光學透明度值，則是透明的。由于水分促進從ニ醇ニ氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子中釋放ー氧化氮，在親水聚合物內和/或上包括ニ醇ニ氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子的創傷敷料能以比疏水聚合物大的速率將ー氧化氮釋放至創傷。因此，可以通過提高或降低該聚合物的親水性來調節希望施加到創傷上的一氧化氮含量。因此，通過將親水聚合物與ニ醇ニ氮烯鎗-改性大分子合井，可以向創傷提供濃縮劑量的ー氧化氮，通過將ニ醇ニ氮烯鎗-改性大分子與相對疏水的聚合物合并，可以向創傷提供“緩釋”劑量的ー氧化氮。緩釋劑量能經預定時間，例如0-7天釋放ー氧化氮。另外，由于熱和/或光能可促進亞硝基硫醇改性的聚硅氧烷大分子分解，聚合物基質和/或在聚合物基質上的包括亞硝基硫醇改性的聚硅氧烷大分子的附加層可以透明以使光可促進來自亞硝基硫醇的ー氧化氮釋放。可以調節透明度以控制ー氧化氮釋放水平。因此，可以根據聚合物基質的至少ー種性質和釋放NO的聚硅氧烷大分子的至少一種性質來選擇聚合物基質和釋放NO的聚硅氧烷大分子，以使聚合物基質和釋放NO的聚硅氧烷大分子的性質的相互作用為該創傷敷料提供預定特性。在本發明的一些實施方案中，聚合物基質的所述至少一種性質可包括水分吸收/保留、濕氣透過率(MVTR)、表面能、透氧率、一氧化氮滲透率、孔徑大小、生物可降解性/生物可吸收性、拉伸強度、生物相容性、離子特性和/或透明度。在本發明的一些實施方案中，釋放NO的聚硅氧烷大分子的所述至少一種性質可包括一氧化氮釋放機制(例如水、熱、光、酶、PH等)、以摩爾NO/毫克ニ氧化硅計的儲存的ー氧化氮總量、共縮合ニ氧化硅的疏水性/親水性以及大分子骨架的生物可降解性/生物可再吸收性。預定特性可以是創傷敷料中的一氧化氮向一個或多個創傷愈合級聯發送信號、充當抗炎劑和/或充當抗微生物劑的能力。本文所用的術語“性質的相互作用”是指聚合物基質的特定性質和釋放NO的聚硅氧烷大分子的特定性質結合以產生具有如本文中定義的預定特性的創傷敷料的能力。例如，聚合物基質的特定親水性可以與水反應性的釋放NO的聚硅氧烷大分子的特定濃度相互作用以實現來自聚合物基質的所需ー氧化氮釋放速率。
下面顯示作為敷料吸水速率的函數的一氧化氮釋放反應速率的示例性計算。在這種計算中，將創傷敷料中隨時間經過的吸水量建摸。假定所述釋放NO的聚硅氧烷大分子的NO釋放在與擴散的水接觸時立即開始。參照圖I，對于以a%加載濃度G (100 x g釋放NO的ニ氧化硅/g聚合物)包括均勻分散的釋放NO的聚硅氧烷大分子的聚合物基質薄膜100 (厚度2A)，在將該薄膜浸在水中時，水以通過非穩態擴散表達式得出的速率擴散到該薄膜中
其中D =聚合物基質中水的擴散系數，C(t)=在時間t的水濃度，且是平衡時的
水濃度，其是環境濃度(55 M)。在給定的時間t下,水僅擴散至聚合物膜中的一定厚度，由此“激活”所述釋放NO的聚硅氧烷大分子至深度z (t)。該膜中的水濃度是僅至該深度的水濃度并等于擴散至該深度的水質量除以滲透體積，由此
C(f卜1. 水⑴
.4γ(Ι)￡*
其中ε是該聚合物膜的孔隙率，這被認為是因為水僅滲入聚合物鏈之間的互連孔隙中。通過測量本體聚合物的吸水速率(U)(其可以實驗測定)，可以計算在給定時間(t)的薄膜中的水質量，并如下規定
,, 100Xm^
UU) =.................................................-.........-
其中Mptjly =聚合物膜的質量。由此在如上規定的滲透深度表達式中代入這種水質量表達式，
期=
—艦''
編I 8 J
如果所述釋放NO的聚硅氧烷大分子的固有NO釋放速率已知是時間的函數，f (t)，如下給出在時間t時來自已“激活”的聚合物中的ニ氧化硅的NO釋放速率
S(Ki) = AtjxfK)
其中=在時間t釋放的NO的微摩爾數，mN0 =在時間(t)激活的釋放NO的ニ氧化硅的質量。按定義，聚合物創傷敷料中所述釋放NO的共縮合ニ氧化硅載量如下表達
權利要求
1.包含聚合物基質和在所述聚合物基質內和/或上的釋放ー氧化氮(NO)的聚硅氧烷大分子的創傷敷料， 其中所述創傷敷料是無毒的并穩定地儲存NO。
2.權利要求I的創傷敷料，其中所述釋放NO的聚硅氧烷大分子包含N-ニ醇ニ氮烯鎗官能團。
3.權利要求I的創傷敷料，其中所述釋放NO的聚硅氧烷大分子包含S-亞硝基硫醇官能團。
4.權利要求I的創傷敷料，其中所述釋放NO的聚硅氧烷大分子的濃度為大約O.I至大約20重量％。
5.權利要求I的創傷敷料，進ー步包含選自氯化鈉、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、聚こニ醇、聚こ烯吡咯烷酮、聚こ烯醇及其混合物的水溶性致孔劑。
6.權利要求I的創傷敷料，進ー步包含至少ー種選自抗微生物化合物、抗炎劑、鎮痛藥、免疫抑制劑、血管擴張劑、創傷愈合劑、抗生物被膜劑及其混合物的治療劑。
7.權利要求I的創傷敷料，其中所述聚合物基質包含至少ー種選自以下的聚合物親水聚氨酯、親水聚丙烯酸酷、羧甲基纖維素和丙烯酸的共聚物、Nこ烯基吡咯烷酮、聚(羥基酸)、聚酐、聚原酸酷、聚酰胺、聚碳酸酷、聚烯、聚亞烷基ニ醇、聚環氧烷、聚對苯ニ甲酸亞烷基酷、聚こ烯醇、聚こ烯基醚、聚こ烯基酯、聚鹵こ烯、聚こ烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(こ酸こ烯酷)、聚苯こ烯、聚氨酯共聚物、纖維素、衍化纖維素、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸)衍生物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酷-共聚-己內酷)、它們的共聚物和它們的共混物。
8.權利要求I的創傷敷料，其中所述聚合物基質包含親水聚氨酷。
9.權利要求8的創傷敷料，其中所述聚合物基質包含吸收其干重量的10%至60%的量的水的脂族聚醚聚氨酯. 9.權利要求I的創傷敷料，其中所述聚合物是高吸水性聚合物。
10.權利要求I的創傷敷料，其中所述聚合物基質是包含至少ー個聚異氰酸酯鏈段和至少ー個多元醇鏈段的撓性開孔聚氨酯泡沫。
11.權利要求10的創傷敷料，其中所述至少ー個聚異氰酸酯鏈段由選自甲苯ニ異氰酸酷、甲基亞苯基ニ異氰酸酷、改性ニ異氰酸酯和/或其混合物的聚異氰酸酯形成。
12.權利要求10的創傷敷料，其中所述至少ー個多元醇鏈段由至少ー種具有2至18個碳原子的ニ醇形成。
13.權利要求12的創傷敷料，其中所述至少ー種具有2至18個碳原子的ニ醇選自2-こニ醇、1，3-丙ニ醇、1，4- 丁ニ醇、1，6-己ニ醇、1，5-戊ニ醇、1，10-癸ニ醇、2-甲基-1，3-丙ニ醇、2-甲基-2- 丁基-1，3-丙ニ醇、2，2- ニ 甲基-1，3-丙ニ醇、2，2- ニ 甲基-1，4- 丁ニ醇、2-こ基-2- 丁基-1，3-丙ニ醇、新戊ニ醇羥基特戊酸酷、ニこニ醇、三こニ醇及其混合物。
14.權利要求10的創傷敷料，其中所述釋放NO的大分子存在于所述聚合物泡沫的聚合物基質內并任選交聯到其上。
15.權利要求I的創傷敷料，其中所述創傷敷料是厚度為10至5000微米的單層。
16.權利要求I的創傷敷料，其中所述創傷敷料是基本透明的。
17.權利要求I的創傷敷料，其中從該水合敷料表面釋放的一氧化氮的通量為O.Ipmol NO cm 2 至 100 pmol NO cm2。
18.權利要求I的創傷敷料,其中所述敷料中的ー氧化氮儲存量為100pmol NO cm_2至1000 pmol NO cm2。
19.權利要求I的創傷敷料,其中所述敷料中的ー氧化氮儲存量為Inmol NO cnT2至10 Mmol NO cnT2。
20.治療創傷的方法，包括將權利要求I的創傷敷料施用到創傷上。
21.權利要求20的方法，進ー步包括在施用創傷敷料之前清創該創傷。
22.權利要求20的方法，進ー步包括在施用創傷敷料之前、同時或之后對創傷進行負壓創傷治療。
23.權利要求22的方法，由此將負壓創傷治療器具和權利要求I的創傷敷料構造為一個器具。
24.權利要求20的方法，進ー步包括在施用創傷敷料之前或與其聯合地，用抗生物被膜劑治療創傷。
25.形成創傷敷料的方法，包括 將釋放NO的聚硅氧烷大分子和至少ー種単體合并；和 使所述至少ー種單體聚合形成包含所述釋放NO的聚硅氧烷大分子的聚合物基質。
26.權利要求25的方法，其中通過光固化使所述單體聚合。
27.權利要求25的方法，其中通過包括沉積液體単體、釋放NO的聚硅氧烷大分子和引發劑；和使所述液體單體聚合的方法發生聚合。
28.權利要求25的方法，其中 將釋放NO的聚硅氧烷大分子和至少ー種単體合并包括將所述釋放NO的大分子分散在形成泡沫的單體的混合物中； 其中使所述至少一種單體聚合以形成聚合物基質包括使所述形成泡沫的単體聚合以形成聚合物，和使所述聚合物發泡形成所述聚合物基質。
29.權利要求25的方法，其中將釋放NO的聚硅氧烷大分子和至少ー種単體合并包括使所述釋放NO的大分子上的官能團與至少ー種形成泡沫的単體反應； 其中使所述至少一種單體聚合以形成聚合物基質包括使所述形成泡沫的単體聚合以形成聚合物，和使所述聚合物發泡形成所述聚合物基質。
30.權利要求28的方法，其中利用選自ニ氧化碳、氫鹵烯烴和烷烴中的至少ー項的發泡劑形成所述聚合物泡沫。
31.權利要求30的方法，其中所述發泡劑包括由氨基甲酸酯生成的ニ氧化碳，所述氨基甲酸酯由選自2-(2-氨基こ基氨基)こ醇、(3-[(2-氨基こ基)氨基)]丙醇)、(2-[(3-氨基丙基)氨基]こ醇)、(1-[(2_氨基こ基)氨基]-2-丙醇、(2_[(3_氨基丙基)甲基氨基]こ醇)、1-[(2_氨基-I-甲基こ基)氨基]-2_丙醇、2-[((2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-2-甲基-1-丙醇、2-[ (4-氨基-3-甲基丁基)氨基]-2-甲基-1-丙醇、17-氨基-3，6，9，12，15-五氮雜十七烷-I-醇和3，7，12，16-四氮雜十八烷-1，18-ニ醇中的至少ー項的烷醇胺形成。
32.創傷敷料藥盒，其包含下列中的ー個或多個在最初施用于患者時經O至7天釋放O. 5 pmol NO cnT2 s_1至20 pmol NO cnT2 s_1的低濃度ー氧化氮的第一創傷敷料； 在最初施用于患者時經O至7天釋放20 pmol NO cnT2 s-1至1000 pmol NO cnT2 s-1的中間濃度一氧化氮的第二創傷敷料；和 在最初施用于患者時經O至48小時釋放I nmol NO cnT2 sヽ至I Mmol NO cnT2 s-1的高量一氧化氮的第三創傷敷料， 其中各創傷敷料包含聚合物基質和在所述聚合物基質內和/或上的釋放NO的聚硅氧烷大分子，且其中各創傷敷料無毒并可穩定儲存ー氧化氮。
33.權利要求32的創傷敷料藥盒，其中所述第二創傷敷料進ー步包括抗炎劑。
34.權利要求32的創傷敷料藥盒，其中所述第三創傷敷料進ー步包括抗微生物剤。
35.權利要求I的創傷敷料,其中所述創傷敷料包含 接觸創面床并且不與該創傷相互作用的第一層，和 在第一層上的第二層。
36.權利要求35的創傷敷料，其中所述第一層基本不含釋放NO的大分子并包含至少ー種治療劑，且其中所述第二層包含在其內具有釋放NO的聚硅氧烷大分子的聚合物基質。
全文摘要
根據本發明的一些實施方案提供了包括聚合物基質和在所述聚合物基質內和/或上的釋放一氧化氮的聚硅氧烷大分子的創傷敷料。還提供了創傷敷料藥盒及使用和形成所述創傷敷料的方法。
文檔編號A61L15/44GK102695528SQ201080047383
公開日2012年9月26日 申請日期2010年8月20日 優先權日2009年8月21日
發明者N.斯塔斯科, P.R.喬世, S.鮑曼 申請人:諾萬公司