專利名稱：鹽酸普羅帕酮緩釋制劑及制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及鹽酸普羅帕酮口服緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
鹽酸普羅帕酮(C21H27NO3 · HCl)是具有局部麻醉作用的Ic類抗心律失常藥，其電生理效應有直接穩定細胞膜作用及β受體阻斷作用，它可抑制快Na+內流，降低O相最大升速率，并可抑制慢Ca++的內流，降低慢反應細胞的最大上升速率，減慢傳導速度。臨床上常用的口服普通制劑，在服用后O. 5 I小時開始作用，2 3小時達到血漿濃度峰值，作用持續4 8小時。因此患者需頻繁服藥，這樣就會帶來諸多不便。美國雅培公司研制生產的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊(12小時緩釋)為2X2mm的微型片裝入膠囊，每粒膠囊內裝約50 60片微型片，目前國內的生產設備幾乎不能達到此要求
發明內容
本發明的目的在于克服上述現有技術的缺點和不足，提供一種鹽酸普羅帕酮口服緩釋制劑，所述鹽酸普羅帕酮緩釋制劑采用的是親水凝膠緩釋技術，以鹽酸普羅帕酮與親水性凝膠阻滯劑，重量比為2 : I 5 : 1，同時含有3% 10%的填充劑以及適當的潤滑劑經混合、制粒、干燥、壓片即得。本品具有與美國雅培公司研制生產的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊相似的體內釋放曲線，該制劑適于口服一日兩次給藥，該制劑服用后平均血藥濃度達峰時間(Tmax)為4 6小時，口服一次后在12小時內達到均勻釋放的效果，且制備工藝簡單，易于產業化，成本低。本發明所述之鹽酸普羅帕酮緩釋制劑由以下組分制成鹽酸普羅帕酮(C21H27NO3· HCl)；親水凝膠阻滯劑；填充劑，潤滑劑。其中鹽酸普羅帕酮與親水凝膠阻滯劑的重量比為2 I 5 : I。將鹽酸普羅帕酮混以親水性的阻滯劑，然后將這個混合物制備成固態劑型，如片劑或膠囊劑。當這樣的制劑與水接觸時，形成一種溶脹凝膠基質，藥物從該基質緩慢釋放出來。本發明所涉及的鹽酸普羅帕酮原料藥較為疏松，所以處方中加入提高片劑可壓性的輔料，可選用纖維素類和淀粉類，如乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維、甘露醇中的一種或幾種混合使用作為填充劑，提高可壓性。可選用硬脂酸、硬脂酸鎂一方面作為潤滑劑，另一方面由于其具有較強的疏水性，起到一定的阻滯作用。可選用微粉硅膠、滑石粉等增加顆粒流動性。鹽酸普羅帕酮微溶于水，因此根據此特性，采用適當的親水凝膠基質，佐以適當的填充劑和潤滑劑，制備成12小時緩釋制劑。本發明公開的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑含有鹽酸普羅帕酮與親水凝膠阻滯劑的重量比為2 : I 5 : 1，同時含有3% 10%的填充劑以及適當的潤滑劑。本發明所述的緩釋制劑可以為口服緩釋片劑或膠囊劑，單位劑量含有鹽酸普羅帕酮為225 325mg。本發明所要解決的技術問題在于公開上述鹽酸普羅帕酮緩釋制劑的制備方法，該方法包括下列步驟a、首先將原料鹽酸普羅帕酮及各輔料分別過篩備用；b、按照處方量稱取各輔料，混合均勻后制軟材、造粒，干燥，用常規方法壓片或裝
膠囊；C、包薄膜衣。 本發明中所述輔料均為制劑中常用輔料。本發明鹽酸普羅帕酮緩釋制劑克服了現有普通制劑的缺點，方便患者按時服藥，提高療效，治療針對性更強，同時血藥濃度的平穩也使得在治療中大大降低了副作用的產生。本發明所要解決的技術問題在于采用簡單的制劑技術，制備一種每天服用兩次的鹽酸普羅帕酮親水凝膠緩釋制劑，該制劑在給藥后12小時期間內顯示可再現的高吸收度以及均勻的血漿濃度，使心房顫動復發得以平穩控制。該制劑通過動物實驗表明，具有與美國雅培公司研制生產的鹽酸普羅帕酮緩釋膠囊相似的體內釋放曲線(見圖3)。且制備工藝簡單，易于產業化，成本低。


圖I為鹽酸普羅帕酮緩釋片(225mg)的體外釋放曲線圖2為鹽酸普羅帕酮緩釋片(325mg)的體外釋放曲線圖3為實施例中鹽酸普羅帕酮緩釋片(325mg，T)與美國雅培公司研制生產的緩釋膠囊(325mg，R)單次給藥體內血藥濃度-時間曲線
具體實施例方式以下通過各種制劑處方來詳細描述不同的實施方案，這些實施例僅作為說明，而不對本發明產生任何限制。實施例I組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)225
甲基纖維素110微晶纖維素5
乳糖5 潤濕劑(50%乙醇)適量
硬脂酸鎂1.725實施例2
組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)225
羧甲基纖維素鈉75微晶纖維素33
甘露醇27
潤濕劑(50%乙醇)適量
滑石粉1.80實施例3
組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)325
羥丙基甲基纖維素80微晶纖維素20 乳糖25 潤濕劑(50%乙醇)適量
硬脂酸鎂2.25實施例4組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)325
聚乙二醇66
預膠化淀粉35
低取代羥丙纖維素27潤濕劑(50%乙醇)適量
滑石粉2.265 實施例5
組成處方量(mg/片)
鹽酸普羅帕酮(C21H27NOrHCl)325
聚合物淀粉130預膠化淀粉35
低取代羥丙纖維素27
潤濕劑(50%乙醇)適量
滑石粉2.585按照本發明實施例的組合物做成每片含225毫克或325毫克鹽酸普羅帕酮緩釋制齊U，具體制備方法如下a、將原料鹽酸普羅帕酮及輔料分別通過100篩、80目篩備用；b、按照處方量稱取各輔料，混合均勻后與鹽酸普羅帕酮以等量遞增法混合均；C、加入適量潤濕劑混勻后，以14目篩造粒，并于60°C烤箱中烘烤至干燥；d、收取顆粒，按照顆粒總重的O. 5%加入潤滑劑，測定中間體含量，確定單劑量重，壓片或裝膠囊；e、包薄膜衣，增重2 3%。實施例鹽酸普羅帕酮緩釋片的體外釋放曲線見圖I 圖2。
權利要求
1.一種鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，包含鹽酸普羅帕酮和親水性凝膠阻滯劑。
2.根據權利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，所述的親水性凝膠阻滯劑可以是聚合物淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、PEG中的一種或多種。
3.根據權利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，單位劑量含鹽酸普羅帕酮為225 325mg。
4.根據權利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，所述的鹽酸普羅帕酮與親水性凝膠阻滯劑的重量比為2 I 5 : I。
5.根據權利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，所述的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑給藥后平均血藥濃度達峰時間(Tmax)為4 6小時。
6.根據權利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，根據溶出度測定法，其2小時內累積釋放量為總量的20% 35%。
7.根據權利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，根據溶出度測定法，其4小時內累積釋放量為總量的45 % 65 %。
8.根據權利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，根據溶出度測定法，其8小時內累積釋放量為總量的80% 100%。
9.根據權利要求I所述的鹽酸普羅帕酮的口服緩釋制劑，其特征在于，緩釋制劑的具體形式可以為片劑、膠囊劑。
10.制備權利要求I 9任一項所述的鹽酸普羅帕酮緩釋制劑的方法，其特征在于，該方法包含下列步驟 a、首先將原料鹽酸普羅帕酮及各輔料分別過篩備用； b、按照處方量稱取各輔料混合均勻后制軟材、造粒，干燥，用常規方法壓片或裝膠囊； C、包薄膜衣。
全文摘要
本發明涉及了鹽酸普羅帕酮緩釋制劑及制備方法，該鹽酸普羅帕酮緩釋制劑含有主成分與親水性凝膠阻滯劑，如聚合物淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、PEG中的一種或多種的重量百分比為2∶1～5∶1，同時含有3％～10％的填充劑以及適當的潤滑劑。本發明采用的是親水凝膠緩釋技術，以用于控制鹽酸普羅帕酮的釋放速度，使其在12小時內維持穩定的血藥濃度。
文檔編號A61P9/06GK102805738SQ201110147169
公開日2012年12月5日 申請日期2011年6月2日 優先權日2011年6月2日
發明者王偉, 楊穎 , 王春龍, 寧洪鑫 申請人:天津藥物研究院