專利名稱：一種治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫學領域，特別是一種治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片。
背景技術：
復發性口腔潰瘍是常見病、多發病，屬口腔科疑難雜癥之一，患病率高達25%。現代醫學認為其病因與免疫功能低下、細菌與病毒感染、內分泌失調、自主神經功能和消化道功能紊亂有關。中醫認為該病與脾胃實熱、心火上炎、陰虛內熱、濕熱內蘊、陰虛濕熱夾雜導致灼傷營血、腐蝕肌膜有關，或與脾腎陽虛、脾胃氣虛、寒熱錯雜所致溫化濕調、津液停滯、 寒濕困于口腔，肌膜潰爛有關。臨床上治療該疾病的常用中藥外用劑型有散劑、膜劑，散劑的用法是即藥物噴灑于患處，但由于口腔特殊的生理環境，藥物很快被稀釋，濃度迅速下降，不能長時間在局部保持有效治療濃度，甚至藥物被吞咽，使活性成分被過早排除，從而影響了療效。目前上市的中藥膜劑僅有冰硼膜和蜂膠口腔膜，前者雖為生物黏附膜，但不屬單向釋藥膜，后者則為普通膜劑，具有黏附時間短的缺點。西藥外用劑型有口腔生物黏附片劑如“意可貼”及口腔膜劑如復方氯己定地塞米松膜上市，這些藥品均為激素類藥物，反復用于復發性口腔潰瘍將對人體產生副作用，尤其不適用于兒童。因此開展生物黏附單向釋藥劑型的研究勢在必行。近年來口腔生物黏附制劑在國內外研究有較快發展。如甲硝唑口腔粘附膜、復方氧氟沙星雙層口腔貼膜和用殼聚糖制備了復方左氧氟沙星口腔潰瘍膜，其中，甲硝唑口腔粘附膜，該膜劑有3層，第一層為水不溶性膜，第二層為連接水溶性膜層與水不溶性層的中介層，第三層為黏附釋藥層。復方氧氟沙星雙層口腔貼膜，用于細菌、創傷等多種因素引起的口腔潰瘍、舌潰瘍等。用殼聚糖制備了復方左氧氟沙星口腔潰瘍膜，能迅速改善口腔潰瘍的臨床癥狀，促進潰瘍愈合。但上述制劑或多或少有一定局限性，如甲硝唑和氧氟沙星屬于抗菌藥物，對于復發性口腔潰瘍患者，長期反復用藥易引起口腔菌群失調。還有，利用 PVA-1750 CMC-Na CP(3 6 1)將復方潰寧方研制成黏膜黏附緩釋膜。以聚乙烯醇和甘油為成膜材料制得的雷公藤多苷膜劑，這些制劑是單層膜劑，不具雙層膜劑的諸多優點ο

發明內容
針對上述情況，為克服現有技術缺陷，本發明之目的就是提供一種治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，可有效解決口腔潰瘍的治療用藥問題。本發明解決的技術方案是，由黏附層和保護層復合而成，其中，黏附層(又稱含藥層，以下同)由野菊花總黃酮5-15g、卡波姆934P 5-15g、羥丙基纖維素10_30g和乳糖l_3g 制成，保護層由乙基纖維素4-12g制成，制備時，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過60-100目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構成復合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12-16倍量的質量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次40分鐘-1小時30 分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. Iym陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附4-6ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附20-40 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用3-5倍柱體積的質量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為 1. 5-2. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥，即得野菊花總黃酮。本發明延長了藥物作用時間，從而大大提高療效，縮短療程，減少用藥次數，提高患者順應性。該貼片對潰瘍面的覆蓋和黏附較膜劑時間長，具有阻斷外界因素對潰瘍面的刺激，起到保護創面作用，以減輕患者痛苦。
具體實施例方式以下結合實施例對本發明的具體實施方式
作詳細說明。實施例1
本發明由黏附層和保護層復合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮log、卡波姆934P 10g、羥丙基纖維素20g和乳糖2g制成，保護層由乙基纖維素8g構成，制備時，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過80目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構成復合的雙層貼片，直徑為6mm，厚 1. 2mm,重50mg ；所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的14倍量的質量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次1小時，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. Ιμπι陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附5ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附30 min,然后用純水洗脫至流出液無色，再用4倍柱體積的質量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為2倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥，即得野菊花總黃酮。實施例2:
本發明由黏附層和保護層復合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮5g、卡波姆934P 5g、羥丙基纖維素IOg和乳糖Ig制成，保護層由乙基纖維素4g構成，制備時，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過60目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構成復合的雙層貼片，直徑為6mm，厚 1. 2mm,重50mg ；所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12倍量的質量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次40分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附20 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用3倍柱體積的質量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為1. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥，即得野菊花總黃酮。實施例3:
本發明還可由黏附層和保護層復合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮15g、卡波姆 934P 15g、羥丙基纖維素30g和乳糖3g制成，保護層由乙基纖維素12g構成，制備時，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過100目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構成復合的雙層貼片，直徑為6mm，厚1. 2mm，重50mg ；所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的16倍量的質量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次1小時30分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附6ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附40 min，然后用純水洗脫至流出液無色， 再用5倍柱體積的質量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為2. 5倍柱體積/h，收集洗脫液， 濃縮、干燥，即得野菊花總黃酮。本發明野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片的特色和創新之處在于
傳統的口腔黏膜給藥制劑(如口含片、散劑等)在口腔中滯留時間短，藥物常由不自主的吞咽作用隨唾液進入胃腸道，導致藥物損失。目前上市的口腔膜劑黏附時間較短，不能單向釋放。本發明野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片是由具生物黏附性的載藥層(又稱黏附層) 和不具生物黏附性的背襯層(又稱保護層)復合而成，屬于生物黏附單向釋藥膜劑，具有散劑無可比擬的優勢更符合口腔的生理特點，克服了散劑的缺點，無論是口腔中任何部位發生潰瘍都能較好的黏附于作用部位，不易移動。由于背襯層在口腔中不溶解，使藥物僅向內側釋放，增大藥物濃度梯度，維持局部較高藥物濃度，同時減輕了藥物不適口味。含藥層采用生物黏附材料，對黏膜的黏合作用較緊密，增加了制劑在口腔內的停留時間。實驗結果表明，該膜劑在口腔患處的黏附時間可達3 5小時，體外釋放實驗結果顯示其釋放符合R-P 方程，屬于緩釋片劑。其延長了藥物作用時間，從而大大提高療效，縮短療程，減少用藥次數，提高患者順應性。該貼片對潰瘍面的覆蓋和黏附較膜劑時間長，具有阻斷外界因素對潰瘍面的刺激，起到保護創面作用，以減輕患者痛苦。綜上所述，本發明具有三個突出的實質性特點和顯著的進步第一、采用野菊花有效部位總黃酮，克服了野菊花浸膏對潰瘍面強烈刺痛感，且臨床觀察未見任何副作用；第二、具有生物黏附性，在口腔黏附時間較長，屬于緩釋制劑；第三，保證藥物單向釋放。本發明經臨床試驗，取得了非常好的效果，有關臨床資料如下 1. 一般資料
1. 1病例來源觀察自2011. 1 2011. 06 口腔潰瘍患者共30例，其中復發性口腔潰瘍 17例，單純性口腔潰瘍13例，男性12例，女性18例。年齡7 70歲，病程1天至間斷性3年。1.2病例選擇
1.3診斷標準參照衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年出版)及《中華人民共和國中醫藥行業標準.中醫耳鼻喉科病例診斷療效標準》(1995年1月1日實施)。2.診斷標準
2.1以局部出現小潰瘍、灼熱疼痛為特征的口腔黏膜病，包括復發性口腔潰瘍(又稱復發性口瘡)和單純性口腔潰瘍(又稱單純性口瘡)。2. 2診斷依據
2. 2. 1以口腔黏膜出現單個或數個直徑2 5mm的潰瘍，灼熱疼痛為主要癥狀。2. 2. 2起痛較快，一般7天左右痊愈，若此起彼伏，則病程延長。愈合常易復發。2. 2. 3 口腔檢查口腔黏膜潰瘍較表淺，圓形或橢圓形。數量少則1 2個，多則5 余個，表面淡黃色分泌物附著，潰瘍周圍大多充血。2. 2. 4應與白塞氏綜合癥(狐惑病)、復發性壞死性黏膜周圍炎及皰疹性口腔炎相鑒別。3.中醫辨病標準
3.1心脾積熱證口內疼痛、口渴、口臭、尿短黃、便秘。口瘡數量多、周圍充血明顯、舌紅、苔黃、脈數。3. 2陰虛火旺證口內疼痛、口干、手足心熱、乏力。口瘡1 2個或2 3個，周圍輕微充血。舌紅、苔少、脈細數。3.3氣血虧虛口不渴，或伴畏寒、便溏。口瘡數量不多，周圍模糊不充血。舌淡、 苔薄白，脈細弱。4.病例納入標準
符合本病診斷標準及中醫辯證者可納入試驗病例。排除病例標準
4.1妊娠或哺乳期婦女、過敏體質或對本藥過敏者。4. 2已使用其他藥物治療者。4. 3合并有心血管、肺、肝、腎和造血系統等嚴重原發性病癥者、精神病患者。4. 4凡不符合納入標準、未按規定用藥、無法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者。5.治療方法
取出貼片，將含藥層貼于患處。每日3 4次，每次1片。觀察指標
6. 1療效判定標準
6. 1. 1痊愈用藥3天以內口腔潰瘍愈合，局部無不適感。6. 1. 2好轉用藥3天以內口腔潰瘍愈面縮小或未擴大，疼痛減輕。6. 1.3未愈用藥3天以內口腔潰瘍愈面擴大，疼痛加重。6. 2療效性觀測指標
6.2. 1癥狀口內疼痛。6. 2. 2局部體征的觀察。結果
權利要求
1.一種治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，其特征在于，由黏附層和保護層復合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮5-15g、卡波姆934P 5-15g、羥丙基纖維素 10-30g和乳糖l-3g制成，保護層由乙基纖維素4-12g制成，制備時，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過60-100目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構成復合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12-16倍量的質量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次40分鐘-1小時30分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m 陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附4-6ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附20-40 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用3-5倍柱體積的質量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為1. 5-2. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥。
2.根據權利要求1所述的治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，其特征在于，由黏附層和保護層復合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮10g、卡波姆934P 10g、羥丙基纖維素20g和乳糖2g制成，保護層由乙基纖維素8g構成，制備時，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過80目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構成復合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的14倍量的質量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次1小時，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附5ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附30 min,然后用純水洗脫至流出液無色，再用4倍柱體積的質量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為 2倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥。
3.根據權利要求1所述的治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，其特征在于，由黏附層和保護層復合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮5g、卡波姆934P 5g、羥丙基纖維素IOg和乳糖Ig制成，保護層由乙基纖維素4g構成，制備時，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過60目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構成復合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12倍量的質量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次， 每次40分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附細1藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附20 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用3倍柱體積的質量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為 1. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥。
4.根據權利要求1所述的治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，其特征在于，由黏附層和保護層復合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮15g、卡波姆934P 15g、羥丙基纖維素30g和乳糖3g制成，保護層由乙基纖維素12g構成，制備時，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過100目篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構成復合的雙層貼片，所述的野菊花總黃酮的制備方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的16倍量的質量濃度為50 %的乙醇回流提取兩次，每次1小時30分鐘，合并兩次提取液，過濾，取濾液離心，得上清液，上清液用0. 1 μ m陶瓷膜過濾后，得藥液，再以每g樹脂吸附6ml藥液的上樣量過AB-8大孔吸附樹脂柱吸附40 min，然后用純水洗脫至流出液無色，再用5倍柱體積的質量濃度為50 %的乙醇洗脫，洗脫速度為2. 5倍柱體積/h，收集洗脫液，濃縮、干燥。
全文摘要
本發明涉及治療口腔潰瘍的野菊花總黃酮生物黏附雙層貼片，可有效解決口腔潰瘍的治療用藥問題，由黏附層和保護層復合而成，其中，黏附層由野菊花總黃酮5-15g、卡波姆934P5-15g、羥丙基纖維素10-30g和乳糖1-3g制成，保護層由乙基纖維素4-12g制成，取野菊花總黃酮加入乳糖，混合均勻后，加入卡波姆934P和羥丙基纖維素，混勻后，過篩，壓制成片狀的黏附層，然后在黏附層上再壓制乙基纖維素，構成復合的雙層貼片，本發明延長了藥物作用時間，大大提高療效，縮短療程，減少用藥次數，提高患者順應性，該貼片對潰瘍面的覆蓋和黏附較膜劑時間長，起到保護創面作用，以減輕患者痛苦。
文檔編號A61K9/70GK102319279SQ20111029907
公開日2012年1月18日 申請日期2011年9月28日 優先權日2011年9月28日
發明者周婕, 孫廣科, 張輝, 段曉穎, 王麗萍, 王彥志, 王林, 閆艷倉 申請人:河南中醫學院