專利名稱：模擬肽蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及模擬肽化合物和其中間體，它們的制備，包括立體選擇合成中間體的方法，含有所述模似肽化合物的藥物組合物，所述模擬肽化合物或其組合物作為蛋白酶抑制劑的用途，特別是作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的用途，更具體地作為丙型肝炎病毒 (“HCV" )NS3蛋白酶抑制劑的用途。作為HCV NS3蛋白酶抑制劑的這些模擬肽化合物，在干擾丙型肝炎病毒生命周期和HCV感染或與其有關的生理學病癥的治療或者預防中特別有效。本發明亦涉及采用這些模擬肽化合物或藥物組合物，或其藥盒和藥包的聯合治療，以便抑制細胞內HCV復制，或者治療或預防患者的HCV感染的方法。按照本發明，作為藥物組合物包括的是那些，它們包含與具有抗HCV活性的干擾素聯用的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑； 與具有抗HCV活性的非干擾素化合物聯用的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑；或者與具有抗HCV 活性的干擾素和具有抗HCV活性的非干擾素化合物聯用的HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑。本發明進一步涉及制備用于模擬肽化合物合成的手性雙環脯氨酸酯中間體的立體選擇方法。
背景技術：
HCV感染是緊迫的人類醫學問題，并且現在被認為是大多數情形的非甲、非乙型肝炎的病原體。
HCV 被認為慢性感染了世界人口的 3% [A. Alberti 等.，“Natural History of Hepatitis C, “ J. Hepatology, 31, (Suppl. 1)，17-24 (1999)]。僅在美國的感染率是 1.8%或三百九十萬人[M.J. Alter，〃美國丙型肝炎病毒的感染，“J. H印atology，31， (Suppl. 1) ,88-91(1999)]。所有感染的患者中，超過70%的發展成被認為是肝硬化和肝細胞癌的主要原因的慢性感染。[D. Lavanchy，“ Global Surveillance and Control of Hepatitis C, “ J. Viral Hepatitis,6,35-47(1999) ]
HCV的復制包括編碼3010-3033氨基酸的多蛋白的基因組[Q. -L. Choo, 等· , “ Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus" ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,88,2451-2455(1991) ；N. Kato 等·，“ Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA,87,9524-9528(1990) ；A. Takamizawa 等.，“Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J.Virol.，65，1105-1113(1991)]。據假定HCV非結構(NS)蛋白供給病毒復制必需的催化工具。NS蛋白源自多蛋白的蛋白酶解裂解[R. Bartenschlager等.，“Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4and NS4/5 Junctions" ， J.Virol. ，67，3835-3844(1993)； A. Grakoui 等. "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded SerineProteinase !Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites“， J. Virol.，67，2832-2843 (1993) ；A. Grakoui 等.,Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products"，J. Virol.，67，1385-1395(1993)； L Tomei 等·，" NS3 is a serine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein"，J. Virol.，67，4017-40 (1993)]。事實上，已經顯示包含具有HCV 多蛋白所有四個下游位點的NS3絲氨酸蛋白酶域的是NS3的前181個氨基酸病毒多蛋白的殘基1027_1207[C. Lin等·，“ Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase :Trans_Cleavage Requirements and Processing Kinetics"，J. Virol.，68，8147-8157(1994)]。
HCV NS蛋白3(NS:3)包含有助于加工大多數病毒酶的絲氨酸蛋白酶活性，因此被認為是病毒復制和傳染性必需的。由黃熱病病毒NS3蛋白酶突變減小病毒傳染性的事實推斷出 NS3 蛋白酶的必不可少性[T. J. Chambers 等.，“Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein"，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，8898-8902 (1990)]。更近一些，據證實HCV NS3蛋白酶活性部位的突變能夠徹底消除黑猩猩模型中的HCV感染[C.M.Rice等.〃 Hepatitis C virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3' -nontranslated region are essential for virus replication in vivo. 〃 J. Virol.，74(4)2046-51 (2000)]。HCV NS3絲氨酸蛋白酶也被認為病毒復制必需的，由于它和它的相關輔助因子NS4A有助于所有病毒酶的加工。這種加工似乎類似于由人免疫缺陷病毒(“HIV")天冬氨酰蛋白酶實施的情況。此外，HIV蛋白酶抑制劑作為人有效抗病毒劑的得以證實的用途證明，中斷病毒生命周期中蛋白酶蛋白加工階段確實產生治療活性劑。所以，蛋白酶是適于藥物發現的有吸引力的目標。
已經介紹了幾種有效的HCV蛋白酶抑制劑。PCT公開號W000/09558，W0 00/09543, WO 99/64442，WO 99/07733，WO 99/07734，W099/50230, W098/46630, WO 98/17679 和 WO 97/43310，美國專利 No. 5，990，276，M. Llinas-Brunet 等.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，8， 1713-1718(1998)，W. Han 等·，Bioorg. Med. Chem. Lett.，10，711-713 (2000)，R. Dunsdon φ . ， Bioorg. Med. Chem. Lett. ，10，1571-1579 (2000) ， M. Llinas-Brunet 等.，Bioorg. Med. Chem. Lett.，10，2267—2270 (2000)，禾口 S. LaPlante 等·，Bioorg. Med. Chem. Lett.，10， 2271-2274(2000)分別描述了有效的HCV NS3蛋白酶抑制劑。遺憾的是，目前沒有獲得用作抗HCV劑的絲氨酸蛋白酶抑制劑。
事實上，除了干擾素-α、干擾素-α/利巴韋林組合和更近的聚乙二醇化 (pegylated)干擾素-α之外，不存在抗HCV治療。然而，干擾素-α治療和干擾素-α/ 利巴韋林的持續反應率往往是低的(< 50% )，治療顯示的副反應往往是顯著和嚴重的[M. A. Walker, “ Hepatitis C Virus :an Overview of Current Approaches and Progress, 〃 DDT,4,518-529(1999) ；D. Moradpour 等.， 〃 Current and Evolving Therapies for Hepatitis C，“ Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. ,11,1199-1202(1999)； H· L A· Janssen等·，" Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis, “ J. H印atol.，21，241-243 (1994)；和 P. F. Renault 等·，“ Side effects of alpha Interferon" ，Seminars in Liver Disease 9,273-277, (1989)]。此外，干擾素治療僅在部分病例( 25% )中誘導長期緩解[OJeiland，“ Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection " , FEMS Microbiol. Rev. ,14, 279488(1994)]。以上所述的干擾素-α治療的問題甚至已經導致使用聚乙二醇化衍生的干擾素-α化合物作為改善的抗HCV治療劑來進行開發和臨床研究。
鑒于目前有關抗HCV治療的形勢，很明顯，需要更有效和更好的耐受治療。
此外，大多數合成有機方法的非立體選擇性實質長期阻礙了復雜模擬肽化合物的合成。眾所周知，模擬肽化合物的對映體的治療活性變化很大。因此，提供這種立體有擇的合成方法極有意義。
先前合成用于目前治療模擬肽蛋白酶抑制劑合成的手性特異的雙環脯氨酸酯中間體的努力，已經受到了下述因素的阻礙非對映選擇性(non enatioselective)，或非對映選擇性(diasteroselective)，或者包括長的合成途徑，或者不適于制備大量產品。因此， 這里亦有以非立體選擇性方式和富含對映形式制備大量雙環脯氨酸酯類的方法的需要。發明內容
發明概述
本發明涉及式1的模擬肽化合物
權利要求
1.式1的化合物
2.權利要求1所述的化合物，其中R°是一個鍵。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中任選地被取代的脂族基是烷基、鏈烯基或炔基，其任選地被一個或多個脂族基取代基取代；任選地被取代的環基團是環烷基、環烯基、雜環基或雜環烯基基團，其任選地被一個或多個環基團取代基取代；任選地被取代的芳族基是芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個環基團取代基取代；任選地被取代的(1，1_或1，幻亞環烷基基團是任選地被一個或多個環基團取代基取代的(1，1_或1，2)亞環烷基基團；任選地被取代的(1，1_或1，幻亞雜環基基團是任選地被一個或多個環基團取代基取代的(1，1_或1，2)亞雜環基基團；
4.權利要求1至3任一項所述的化合物，其中R°是二氟亞甲基。
5.權利要求1至4任一項所述的化合物，其中R1是氫或任選地被取代的低級脂族基。
6.權利要求1至5任一項所述的化合物，其中R1是氫或低級烷基。
7.權利要求1至6任一項所述的化合物，其中R1是氫。
8.權利要求1至7任一項所述的化合物，其中R2是任選地被取代的低級脂族基或任選地被取代的單環基團。
9.權利要求1至8任一項所述的化合物，其中R2是任選地被取代的低級烷基、任選地被取代的低級鏈烯基或任選地被取代的單環環烷基。
10.權利要求1至9任一項所述的化合物，其中R2是羧基甲基、1-羧基-2-苯基乙基、 環丙基、環丁基、1-環己基乙基、1-苯基乙基、丁-2-基、1-吡啶-4-基乙基、丙烯-3-基或 3-甲基丁-2-基。
11.權利要求1至10任一項所述的化合物，其中R3是任選地被取代的低級脂族基亞甲基。
12.權利要求1至11任一項所述的化合物，其中R3是任選地被鹵素取代的低級(烷基或鏈烯基)亞甲基。
13.權利要求1至12任一項所述的化合物，其中R3是丙基亞甲基、2，2_二氟乙基亞甲基、2，2，2-三氟亞甲基或丙烯-3-基亞甲基；
14.權利要求13所述的化合物，其中R3是丙基亞甲基或2，2-二氟乙基亞甲基。
15.權利要求14所述的化合物，其中R3是丙基亞甲基。
16.權利要求1至15任一項所述的化合物，其中R4是氫或任選地被取代的低級脂族基。
17.權利要求16所述的化合物，其中R4是氫。
18.權利要求1至17任一項所述的化合物，其中R5是任選地被取代的低級脂族基亞甲基。
19.權利要求1至18任一項所述的化合物，其中R5是任選地被(苯基、羧基、羧酰氨基或烷氧羰基)取代的低級(烷基或鏈烯基)亞甲基。
20.權利要求1至19任一項所述的化合物，其中R5是甲基亞甲基、異丙基亞甲基、叔丁基亞甲基、丁-2-基亞甲基、丁基亞甲基、芐基亞甲基、3-甲基丁基亞甲基、2-甲基丙基亞甲基、羧基甲基亞甲基、羧酰氨基甲基亞甲基、芐氧羰基甲基亞甲基、芐氧羰基丙基亞甲基或苯基丙烯-3-基亞甲基。
21.權利要求20所述的化合物，其中R5是異丙基亞甲基或叔丁基亞甲基。
22.權利要求1至21任一項所述的化合物，其中R6是氫或任選地被取代的低級脂族基。
23.權利要求1至22任一項所述的化合物，其中R6是氫或低級烷基。
24.權利要求23所述的化合物，其中R6是氫。
25.權利要求1至M任一項所述的化合物，其中R7是任選地被取代的低級脂族基亞甲基、任選地被取代的低級環基團亞甲基或任選地被取代的單環(芳基或雜芳基)亞甲基。
26.權利要求1至25任一項所述的化合物，其中R7是任選地被取代的低級烷基亞甲基、 任選地被取代的低級環烷基亞甲基或任選地被取代的苯基亞甲基。
27.權利要求1至沈任一項所述的化合物，其中R7是甲基亞甲基、異丙基亞甲基、正丙基亞甲基、苯基亞甲基、環己基亞甲基、環戊基亞甲基、叔丁基亞甲基、仲丁基亞甲基、環己基甲基亞甲基或苯基甲基亞甲基。
28.權利要求27的化合物，其中R7是異丙基亞甲基、環己基亞甲基，環戊基亞甲基、叔丁基亞甲基或仲丁基亞甲基。
29.權利要求1至28任一項所述的化合物，其中R3、R5和R7各是單取代的亞甲基。
30.權利要求1至四任一項所述的化合物，其中R3是單取代的亞甲基，并在連接-C(O)-Rtl-C(O)-NR1R2部分的碳原子上具有(S)構型。
31.權利要求1至30任一項所述的化合物，其R8是氫或任選地被取代的低級脂族基。
32.權利要求31所述的化合物，其中R8是氫或低級烷基。
33.權利要求32所述的化合物，其中R8是氫。
34.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9是任選地被取代的低級脂族基或任選地被取代的單環芳族基。
35.權利要求34所述的化合物，其中R9是任選地被取代的低級烷基或任選地被取代的單環雜芳基。
36.權利要求1至34任一項所述的化合物，其中R9是任選地被(羧基、(低級烷基) SO2NH-,(低級烷基)HNC0-、羥基、苯基、雜芳基、或(低級烷基)OC(O)NH-)-取代的低級烷基，或任選地被取代的單環雜芳基。
37.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9是被(單或二-)MeOC(O)NH-取代的低級烷基。
38.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9是(羧基、(低級烷基)HNCO-或四唑基)取代的低級烷基。
39.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9是3-羧基丙基、2-四唑-5-基丙基、3-(N-甲基羧酰氨基)丙基或3-羧基-2，2- 二甲基丙基。
40.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9是3-羧基丙基、2-四唑-5-基丙基或3-(N-甲基羧酰氨基)丙基。
41.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9是任選地被取代的低級烷基。
42.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9是1-羥基-2-苯基乙基、異丙基或叔丁基。
43.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9是異丙基或叔丁基。
44.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9選自如下基團
45.權利要求1至33任一項所述的化合物，其中R9是吡嗪基。
46.權利要求1至45任一項所述的化合物，其中Rki是氫或任選地被取代的低級脂族
47.權利要求1至46任一項所述的化合物，其中Rki是氫或低級烷基。
48.權利要求1至47任一項所述的化合物，其中Rki是氫。
49.權利要求1至48任一項所述的化合物，其中，
50.權利要求1至48任一項所述的化合物，其中
51.權利要求1至48任一項所述的化合物，其中
52.權利要求1至48任一項所述的化合物，其中
53.權利要求1至48任一項所述的化合物，其中
54.權利要求1至48任一項所述的化合物，其中
55.權利要求1至48任一項所述的化合物，其中
56.權利要求1至48任一項所述的化合物，其中
57.權利要求1至48任一項所述的化合物，其中
58.權利要求1至57任一項所述的化合物，其中連接在
59.權利要求1至58任一項所述的化合物，其中L是-C(0)-或-OC (0)-。
60.權利要求1至59任一項所述的化合物，其中η為0。
61.權利要求1至59任一項所述的化合物，其中η為1。
62.權利要求1的化合物，其選自
63.式M的化合物
64.權利要求所述63的化合物，其中任選地被取代的環烷基是指3-10個碳原子的非芳族單-或多環環系，其任選地被一個或多個環基團取代基取代；任選地被取代的稠合的芳基環烷基指任選地被一個或多個環基團取代基取代的稠合的芳基環烷基；任選地被取代的脂族基是任選地被脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基；亞胺甘氨酰亞胺衍生物加成物為選自下述的化合物
65.權利要求63或64的化合物，其中R11是-CO2R130
66.權利要求63或65任一項的化合物，其中R13是任選地被取代的脂族基。
67.權利要求63至66任一項的化合物，其中R13是烷基。
68.權利要求63至67任一項的化合物，其中R13是低級烷基。
69.權利要求63至68任一項的化合物，其中R13是甲基。
70.權利要求63至69任一項的化合物，其中R12是
71.權利要求70的化合物，其中R14是-CO2R160
72.權利要求70或71的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
73.權利要求70至72任--項的化合物，其中R16是焼基。
74.權利要求70至73任--項的化合物，其中R16是低級烷基。
75.權利要求70至74任--項的化合物，其中R16是 t-Bu0
76.權利要求70至75任--項的化合物，其中R17是任選地被取代的芳基。
77.權利要求70至76任--項的化合物，其中R17是苯基。
78.權利要求70至77任--項的化合物，其中R18是任選地被取代的芳基。
79.權利要求70至78任--項的化合物，其中R18是苯基。
80.式25的化合物
81.權利要求80的化合物，其中任選地被取代的脂族基是任選地被一個或多個脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基任選地被取代的芳基指任選地被一個或多個環基團取代基取代的6至14個碳原子的芳族單環或多環環系； 其中環基團取代基指連接在芳族或非芳族環系上的取代基，其包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類似物、環基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳酰基或其硫代類似物、酰氧基、環基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (0) -ΝΗ0Η、-C (0) -CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-嗝二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異-惡唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環基氧基羰基、 芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺酰基、環基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、環基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、環基硫基、芳硫基、雜芳硫基、 環基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(0)NY3-或 Y1Y2NSO2-,其中Y\Y2和Y3獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，或當取代基是Y1Y2N-時，則Y1和 Y2當中有一個可以是如本文所定義的酰基、環基羰基、芳酰基、雜芳酰基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當中另一個如前面定義，或當取代基是Y1Y2NC(O)^ Y1Y2NC(O) O-^Y1Y2NC(O)NY3-或YfNSO2-時，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成4 至7元氮雜環基或氮雜環烯基，或當環系是飽和的或部分飽和的時，“環基團取代基”進一步包括亞甲基(H2C =)、氧代(0 =)和硫代(S =)；且脂族基取代基指芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類似物、環基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳酰基或其硫代類似物、 酰氧基、環基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C(0 )-CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羥基-3-環丁烯-1， 2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-Ρ惡二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異〃惡唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺酰基、環基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、環基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、 烷硫基、環基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、亞甲基(H2C =)、氧代(0 =)、硫代(S = ) ,Y1Y2N-^Y1Y2NC (0) - ,Y1Y2NC (0) O-^Y1Y2NC (0) NY3-^Y1Y2NSO2-或 Y3SO2NY1-,其中R2如本文所定義，Y1和Y2獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，且Y3是烷基、 環烷基芳基或雜芳基，或當取代基是Y1Y2N-時，則Y1和Y2當中有一個可以是如本文所定義的酰基、環基羰基、芳酰基、雜芳酰基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基， Y1和Y2當中另一個如前面定義，或當取代基是Y1Y2NC(O)^ Y1Y2NC(O)O-, Y1Y2NC(0)NY3-或 Y1Y2NSO2-時，Y1和Y2可與和其相連的N原子一起形成4至7元氮雜環基或氮雜環烯基。
82.權利要求80或81的化合物，其中R14是-CO2R160
83.權利要求80至82任一項的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
84.權利要求80至83任一項的化合物，其中R16是烷基。
85.權利要求80至84任一項的化合物，其中R16是低級烷基。
86.權利要求80至85任一項的化合物，其中R16是t-Bu。
87.式沈的化合物其中P0是酰胺保護基；
88.權利要求87的化合物，其中任選地被取代的脂族基是任選地被一個或多個脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基；任選地被取代的芳基指任選地被一個或多個環基團取代基取代的6至14個碳原子的芳族單環或多環環系； 其中環基團取代基指連接在芳族或非芳族環系上的取代基，其包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類似物、環基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳酰基或其硫代類似物、酰氧基、環基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (0) -ΝΗ0Η、-C (0) -CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-嗝二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異”惡唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環基氧基羰基、 芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺酰基、環基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、環基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、環基硫基、芳硫基、雜芳硫基、 環基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、Y1Y2N-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NC(O)O, Y1Y2NC(O)NY3-或 Y1Y2NSO2-,其中Y\Y2和Y3獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，或當取代基是Y1Y2N-時，則Y1和 Y2當中有一個可以是如本文所定義的酰基、環基羰基、芳酰基、雜芳酰基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當中另一個如前面定義，或當取代基是Y1Y2NC(O)^ Y1Y2NC(0)0-、Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成 4至7元氮雜環基或氮雜環烯基，或當環系是飽和的或部分飽和的時，環基團取代基進一步包括亞甲基(H2C =)，氧代(0 =)和硫代(S =)；且脂族基取代基指芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類似物、環基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳酰基或其硫代類似物、 酰氧基、環基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C (0) -CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮、3，5_ 二氧代-1，2，4-P惡二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異《 惡唑基、3-羥基-ι-甲基吡唑基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺酰基、環基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、環基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、環基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、亞甲基(H2C =)、氧代(0 =)、硫代(S = )、Y1Y2N-, Y1Y2NC(0)-, Y1Y2NC(0)0-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2-或Y3SO2NY1-,其中R2如前面定義，Y1和Y2獨立地是氫，烷基，芳基或雜芳基，且Y3是烷基、環烷基芳基或雜芳基，或當取代基是Y1Y2N-時，則Y1和Y2當中有一個可以是如本文所定義的酰基、環基羰基、芳酰基、雜芳酰基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當中另一個如上定義，或當取代基是YfNC (0) -、Y1Y2NC (0) 0-、Y1Y2NC (0) NY3-或 Y1Y2NSO2-時，Y1和Y2也可以與它們連接的N原子一起形成4至7元氮雜環基或氮雜環烯基。
89.權利要求87或88的化合物，其中R14是-CO2R160
90.權利要求87至89任一項的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
91.權利要求87至90任一項的化合物，其中R16是烷基。
92.權利要求87至91任一項的化合物，其中R16是低級烷基。
93.權利要求87至92任一項的化合物，其中R16是t_Bu。
94.權利要求87至93任一項的化合物，其中p°選自BOC、CBz和-(X)2烷基。
95.權利要求94的化合物，其中p°是B0C。
96.式27的化合物
97.權利要求96的化合物，其中任選地被取代的脂族基是任選地被一個或多個脂族基取代基取代的烷基、鏈烯基或炔基；任選地被取代的芳基指任選地被一個或多個環基團取代基取代的6至14個碳原子的芳族單環或多環環系； 其中環基團取代基指連接在芳族或非芳族環系的取代基，其包括芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類似物、環基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳酰基或其硫代類似物、酰氧基、環基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C (0) -ΝΗ0Η、-C (0) -CH2OH^-C (0) CH2SH^-C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羥基-3-環丁烯-1，2- 二酮、3，5- 二氧代-1，2，4- ▽惡二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異〃惡唑基、3-羥基-1-甲基吡唑基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基、 雜芳氧羰基、烷基磺酰基、環基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、環基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、環基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、Y1Y2N-, Y1Y2NC (0) -、Y1Y2NC (0) 0、Y1Y2NC (0) NY3-或 Y1Y2NSO2-,其中Y\Y2和Y3獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，或當取代基是Y1Y2N-時，則Y1和Y2當中有一個可以是如本文所定義的酰基、環基羰基、芳酰基、雜芳酰基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當中另一個如前面定義，或當取代基是Y1Y2NC (0)-,Y1Y2NC (0) O-^Y1Y2NC(O)NY3-或Y1Y2NSO2-時，Y1和Y2也可與和其相連的N原子一起形成4至7元氮雜環基或氮雜環烯基，或當環系是飽和的或部分飽和的時，環基團取代基進一步包括亞甲基 (H2C =)、氧代(0 =)和硫代(S =)；且脂族基取代基指芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、環基氧基、芳氧基、雜芳氧基、酰基或其硫代類似物、環基羰基或其硫代類似物、芳酰基或其硫代類似物、雜芳酰基或其硫代類似物、 酰氧基、環基羰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、鹵素、硝基、氰基、羧基(酸)、-C(0)-NH0H、-C (0) -CH2OH, -C (0) -CH2SH, -C (0) -NH-CN、磺基、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、雜芳基磺酰基氨基甲酰基、3-羥基-3-環丁烯-1，2-二酮、3，5_ 二氧代-1，2，4-嗝二唑烷基或羥基雜芳基如3-羥基異噴唑基、3-羥基-ι-甲基吡唑基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷基磺酰基、環基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、環基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、環基硫基、芳硫基、雜芳硫基、環基、芳基重氮基、雜芳基重氮基、巰基、亞甲基(H2C =)、氧代(0 =)、硫代(S = )、Y1Y2N-, Y1Y2NC(0)-, Y1Y2NC(0)0-, Y1Y2NC(O)NY3-, Y1Y2NSO2-或fSANY1-，其中R2如本文定義，Y1和Y2獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基，且Y3 是烷基、環烷基芳基或雜芳基，或當取代基是Y1Y2N-時，則Y1和Y2當中有一個可以是如本文所定義的酰基、環基羰基、芳酰基、雜芳酰基、烷氧羰基、環基氧基羰基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，Y1和Y2當中另一個如前面定義，或當取代基是Y1PNC (0) -、Y1Y2NC (ο) ο-、Y1Y2NC (ο) NY3-或YfNSO2-時，Y1和Y2也可與和它們相連的N原子一起形成4至7元氮雜環基或氮雜環烯基。
98.權利要求96或97任一項的化合物，其中R14是-⑶波6。
99.權利要求96至98任一項的化合物，其中R16是任選地被取代的脂族基。
100.權利要求96至99任一項的化合物，其中R16是烷基。
101.權利要求96至100任一項的化合物，其中R"5是低級烷基。
102.權利要求96至101任一項的化合物，其中R16是t-Bu。
103.權利要求96至102任一項的化合物，其中p°選自BOC、CBz和-(X)2烷基。
104.權利要求103的化合物，其中P0是BOC0
全文摘要
本發明涉及模擬肽蛋白酶抑制劑。本發明涉及用作蛋白酶抑制劑，更特別是用作絲氨酸蛋白酶抑制劑，更特別是用作丙型肝炎NS3蛋白酶抑制劑的模擬肽化合物(1)；其中間體；其制備方法，包括制備中間體的新的立體選擇性方法。本發明也涉及藥物組合物和使用該化合物抑制HCV蛋白酶的方法或對患有HCV感染或與所述感染相關的生理學病癥的患者進行治療的方法。本發明還提供了藥物組合物，除了包含一種或多種HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑外，還包含一種或多種顯示出抗HCV活性的干擾素和/或一種或多種具有抗HCV活性的化合物和可藥用載體，還提供了采用所述組合物治療或預防HCV感染的方法。本發明也涉及用于對患者治療或預防HCV感染的藥盒或藥包。
文檔編號A61K38/55GK102504014SQ20111034642
公開日2012年6月20日 申請日期2001年8月31日 優先權日2000年8月31日
發明者C·加西亞-帕雷德斯, F·維克托爾, I·科拉多, J·E·拉馬, J·I·格拉斯, L·金, M·J·特貝, N·J·斯尼德爾, R·E·巴比尼, R·S·帕克三世, S·H·陳, 葉綺湄, 孫喜成, 王清梅, 郭德其 申請人:弗特克斯藥品有限公司