專利名稱：一種地氯雷他定藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗組胺藥物地氯雷他定的固體藥物組合物，特別涉及地氯雷他定分散片。
背景技術：
地氯雷他定是非鎮靜性的長效三環類抗組胺藥。美國專利US4659716首次對地氯雷他定進行了詳細的描述。地氯雷他定可以通過選擇性地阻斷外周Hl受體，抑制各種過敏性致炎的化學介質的釋放，如抑制肥大細胞和嗜堿細胞釋放組胺、前列腺素、白細胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發性蕁麻疹的相關癥狀。地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物，為白色或類白色固體，微溶于水，易溶于乙醇和丙二醇，其結構如下地氯雷他定固體制劑已有多篇文獻報道，如CN1246794A，CN1303^4A，CN1552324A 等，在現有文獻及生產實踐中均發現，地氯雷他定固體制劑中地氯雷他定不僅容易氧化而降解，還極易潮解，導致地氯雷他定片劑中有關物質迅速增加，影響藥品的外觀和質量。 CN1246794A通過調整片劑處方組成，制成無乳糖核芯、或無水核芯、或基本非吸濕性核芯后，并進行惰性包衣劑包衣，控制地氯雷他定在片劑中的穩定性；CN1303^4A在處方中采用有效劑量的藥用堿性鹽來保護地氯雷他定在片劑中的穩定性；CN1552324A在處方中采用有效劑量的無機硫或有機硫的抗氧化劑來保護地氯雷他定在片劑中的穩定性。目前地氯雷他定上市產品主要為普通片劑，不適合吞咽能力較弱的老人和小孩、 以及處于特殊病態環境(如缺水)病人的服用，而具有服用方便、在水中可迅速崩解均勻分散、吸收快等特點的分散片則可很好的解決該問題。CN1568991A，公開了一種地氯雷他定分散片，每片中含有0. 10%的地氯雷他定，包衣材料5% 20%，25% 50%的吸附劑，5% 15%的崩解劑，10% 30%的填充劑，25% 50%的水溶性賦形劑，0. 5% 3%的香精，0. 5% 3%的甜味劑，0. 5% 1. 5% 的潤滑劑；所述的水溶性賦形劑是具有粘合特性的可溶性多元醇。該地氯雷他定分散片首先通過地氯雷他定原料和包衣材料放入沸騰制粒機中進行包衣得到地氯雷他定微粒，再與吸附劑、崩解劑、填充劑、具有粘合特性的可溶性多元醇等輔料混合，制軟材，濕法制粒、烘干、整粒和壓片制備得到，處方組成及制備工藝相對復雜。根據地氯雷他定的臨床需要，以及現有技術情況，提供制備工藝簡單、穩定性好的地氯雷他定分散片仍需進一步的研究。

發明內容
本發明的目的在于提供一種地氯雷他定藥物組合物，所述藥物組合物的劑型為分散片，由活性成分地氯雷他定和輔料組成，輔料為崩解劑、填充劑、矯味劑和潤滑劑，該藥物組合物可以通過直接壓片法或干法制粒后壓片法等常規方法制備，所得分散片快速崩解、 均勻分散的性質穩定。本發明地氯雷他定藥物組合物，所述藥物組合物的劑型為分散片，由占片重重量百分數0. 10%的地氯雷他定，2% 15%的崩解劑，75% 92%的填充劑，0.5% 3 %的甜味劑和0. 1 % 1 %的潤滑劑組成。所述崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、 羧甲基淀粉鈉的一種或幾種混合；特別當崩解劑選用交聯聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉中的一種時，其崩解效果更好，本發明優選崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉中的一種。所述崩解劑的使用量，優選為占片重重量百分數的4% 12%。所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、玉米淀粉、羥聚乙烯吡咯烷酮的一種或幾種混合，優選為微晶纖維素、乳糖、或甘露醇中的一種，或微晶纖維素和乳糖、微晶纖維素和甘露醇的組合。所述微晶纖維素和乳糖、微晶纖維素和甘露醇的組合中，微晶纖維素乳糖的重量比為3 1 1 1，微晶纖維素甘露醇的重量比為3 1 1 1。所述填充劑的使用量，優選為占片重重量百分數的82 90%。所述甜味劑為甜菊素、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、阿司帕坦中的一種或幾種混合。所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種或幾種混合。本發明的藥物組合物可通過多種常規制劑制備方法制備得到，例如，下面所述的幾種制備方法一種制備本發明的地氯雷他定藥物組合物的方法，包括以下幾個步驟(1)、將活性成分地氯雷他定與各輔料混合均勻；( 直接壓片。上述該制備本發明的地氯雷他定藥物組合物的方法，具體包括以下幾個步驟(1)、將活性成分地氯雷他定與各輔料分別過篩；(2)、將地氯雷他定與崩解劑和填充劑混合均勻；(3)、加入甜味劑和潤滑劑混合均勻，直接壓片。該制備方法在藥物制劑領域，通常稱為“直壓法”，即(1)原輔料混合均勻；(2)直接壓片。該制備方法在制備過程中無需濕法或干法制粒。另一種制備本發明的地氯雷他定藥物組合物的方法，包括以下幾個步驟(1)、將活性成分地氯雷他定與各輔料混合均勻；(2)經干法制粒，或經壓大片、粉碎、制粒；
(3)壓片。上述該制備本發明的地氯雷他定藥物組合物的方法，具體包括以下幾個步驟(1)、將活性成分地氯雷他定與各輔料分別過篩；(2)、將地氯雷他定與崩解劑和填充劑混合均勻，干法制粒或用干法制粒機壓制大片、再粉碎、制粒，過篩；(3)、加入甜味劑和潤滑劑混合均勻，直接壓片。該制備方法在藥物制劑領域，通常稱為“干法”，即(1)原輔料混合均勻；( 經干法制粒，或經壓大片、粉碎、制粒；C3)壓片。本發明的地氯雷他定與各輔料的混合可采用“等量遞增法”，混合所用的機器或裝置包括各種混合機及其他藥物制劑中所用的混合裝置。在制藥中，由于配方中各成分比例相差懸殊，不易混勻，通常采用“等量遞增法”進行混合，其具體操作方法是取量小的組分和等量的量大的組分，同時置于混合容器、裝置或機械中混合均勻，再加入同混合物等量的量大的組分混合均勻，如此倍量增加直至加完全部量大的組分為止。所述地氯雷他定藥物組合物，通過溶出度測定方法測定累積溶出度在2分鐘、 5分鐘、8分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘，累積溶出度分別為81. 80% ±1.5%,97. 52 % 士 1.5%、99.97% 士 1.5%、100. 33% 士 1.5%、100. 26% 士 1. 5%、100. 05% 士 1.5%。溶出度測定方法為取本發明的地氯雷他定藥物組合物各1片，采用溶出度測定法(參照中國藥典2010版第二部，附錄)(C中第三法)，以0. 01mol/L的鹽酸溶液250mL為溶劑，轉數為每分鐘75轉，依法操作，在2分鐘、5分鐘、8分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘自動取樣10mL，同時自動補液10mL，將取樣溶液濾過，取續濾液，照分光光度法(參照中國藥典2010年版第二部，附錄IVA)，在波長處測定吸收度；另取地氯雷他定對照品適量， 精密稱定，用0. 01mol/L鹽酸溶液定量稀釋制成ImL中含20 μ g的溶液，同法測定，計算每片不同時間的累積溶出度。本發明所述地氯雷他定藥物組合物相對于現有技術具有如下的優點及有益效果本發明的地氯雷他定藥物組合物，其劑型為分散片，與以往的普通片劑型相比，可以在口腔中快速崩解、均勻分散，適合吞咽能力較弱的人群服用，有甜味感，口感舒適。本發明的發明人經過大量研究工作，通過調整地氯雷他定藥物組合物中輔料的處方，得到由占片重重量百分數0. 10%的地氯雷他定，2% 15%的崩解劑，75% 92 %的填充劑，0. 5 % 3 %的甜味劑，0. 1 % 1 %的潤滑劑的處方組成，該地氯雷他定藥物組合物處方組成簡單，無需表面活性劑等作用性質的輔料調節藥物組合物的崩解和活性成分的溶出，可以很好的在口腔中實現快速崩解、均勻分散的效果。本發明的發明人更優選得到由占片重重量百分數0. 10%的地氯雷他定， 4 12%的崩解劑(交聯聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉中的一種)，82% 90%的填充劑(微晶纖維素、乳糖、或甘露醇中的一種，或微晶纖維素乳糖的重量比為3 1 1 1 的微晶纖維素和乳糖組合、或微晶纖維素甘露醇的重量比為3 1 1 1的微晶纖維素和甘露醇的組合)，0. 5% 3%的甜味劑，0. 的潤滑劑的處方組成，其具有更好的可壓性，片劑穩定性，含量均勻度、崩解效果，以及片劑中活性物質的穩定性。
另外，本發明的地氯雷他定藥物組合物無需粘合劑、包衣劑等其他作用性質的輔料，所得分散片型藥物組合物不易裂片，外觀良好，保存期間不易變色；而且，該藥物組合物無需添加堿性保護鹽和抗氧化劑等來保護片劑中活性成分的穩定性，長期試驗證實，本發明的地氯雷他定藥物組合物中活性成分在含量穩定性，雜質變化等方面穩定性良好，明顯優于市售地氯雷他定分散片產品。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限于此。實施例1地氯雷他定藥物組合物(分散片)的制備
地氯雷他定 5g . 微晶纖維素 IOOg 羧甲基淀粉鈉 6g
硬酯酸鎂0.5g
甜菊素0.6g將地氯雷他定和各輔料分別過60目篩，將地氯雷他定與羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素采用等量遞增法混合，放入混合機中混合均勻，加入甜菊素，硬酯酸鎂混合均勻，直接壓片，壓片1000片。實施例2地氯雷他定藥物組合物(分散片)的制備
地氯雷他定5g乳糖82g羧甲基淀粉鈉12g硬酯酸0.5g木糖醇0.5g將地氯雷他定和各輔料分別過60目篩，將地氯雷他定與羧甲基淀粉鈉，乳糖采用等量遞增法混合，放入混合機中混合均勻，加入木糖醇，硬酯酸混合均勻，直接壓片，壓片 1000 片。實施例3地氯雷他定藥物組合物(分散片)的制備地氯雷他定5g
甘露醇87g
交聯聚乙烯吡咯烷酮4g
硬酯酸鎂Ig
阿司帕坦3g將地氯雷他定和各輔料分別過60目篩，將地氯雷他定與交聯聚乙烯吡咯烷酮，甘 露醇采用等量遞增法混合，放入混合機中混合均勻，加入阿司帕坦，硬酯酸鎂混合均勻，直 接壓片，壓片1000片。實施例1 3藥物組合物的制備方法采用“直壓法”，即⑴原輔料混合均勻；O) 直接壓片。該制備方法無需濕法或干法制粒過程，該藥物組合物及其中間體顆粒無需包衣， 制備エ藝簡單，實踐證明該エ藝易于重現，對制備設備要求低，常規設備即可實現，適合エ 業化生產。在藥物制劑實踐中，分散片型藥物組合物因通過混合后直接壓片，常容易出現裂 片，片劑均勻度、崩解等不符標準的問題，而本發明的地氯雷他定藥物組合物因其特定處方 組成，采用“直壓法”可壓性好，片劑穩定、含量均勻度和崩解等均符合要求。實施例4地氯雷他定藥物組合物(分散片)的制備
地氯雷他定5g
微晶纖維素60g
乳糖40
交聯聚乙烯吡咯烷酮 IOg 硬酯酸’ 0.5g
甜菊素0.5g將地氯雷他定和各輔料分別過60目篩，將地氯雷他定與交聯聚乙烯比咯烷酮，乳 糖和微晶纖維素采用等量遞增法混合，放入混合機中混合均勻，用干法制粒機將物料壓成 大片，再粉碎過30目篩，加入甜菊素，硬酯酸鎂混合均勻，直接壓片，壓片1000片。實施例5地氯雷他定藥物組合物(分散片)的制備地氯雷他定5g微晶纖維素75g乳糖25g羧甲基淀粉鈉8g硬酯酸鎂0.5g甜菊素0.5g將地氯雷他定和各輔料分別過60目篩，將地氯雷他定與羧甲基淀粉鈉，乳糖和微晶纖維素采用等量遞增法混合，放入混合機中混合均勻，用干法制粒機將物料壓成大片，再粉碎過30目篩，加入甜菊素，硬酯酸鎂混合均勻，直接壓片，壓片1000片。實施例6地氯雷他定藥物組合物(分散片)的制備
地氯雷他定5g微晶纖維素50g甘露醇50g羧甲基淀粉鈉6g硬酯酸0.5g木糖醇0.5g將地氯雷他定和各輔料分別過60目篩，將地氯雷他定與羧甲基淀粉鈉，甘露醇和微晶纖維素采用等量遞增法混合，放入混合機中混合均勻，用干法制粒機將物料壓成大片， 再粉碎過30目篩，加入木糖醇，硬酯酸鎂混合均勻，直接壓片，壓片1000片。實施例4 6藥物組合物的制備方法采用“干法”，即⑴原輔料混合均勻；⑵經干法制粒，或經壓大片、粉碎、制粒；C3)壓片。該藥物組合物及其中間體顆粒無需包衣，制備工藝簡單，實踐證明該工藝易于重現，對制備設備要求低，常規設備即可實現，適合工業化生產。在藥物制劑實踐中，分散片型藥物組合物因通過混合后壓大片、粉碎、制粒后直接壓片，常容易出現裂片，片劑均勻度、崩解等不符標準的問題，而本發明的地氯雷他定藥物組合物因其特定處方組成，采用“干法”可壓性好，片劑穩定、含量均勻度和崩解等均符合要求。實施例7本發明地氯雷他定型藥物組合物與市售產品(分散片)溶出度對比研究取實施例1 6的地氯雷他定藥物組合物和市售產品(分散片)各1片，采用溶出度測定法(參照中國藥典2010版第二部，附錄)(C中第三法)，以0. 01mol/L的鹽酸溶液 250mL為溶劑，轉數為每分鐘75轉，依法操作，在2分鐘、5分鐘、8分鐘、15分鐘、30分鐘、45 分鐘自動取樣10mL，同時自動補液10mL，將取樣溶液濾過，取續濾液，照分光光度法(參照中國藥典2010年版第二部，附錄IVA)，在波長處測定吸收度；另取地氯雷他定對照品適量，精密稱定，用0. Olmol/L鹽酸溶液定量稀釋制成ImL中含20 μ g的溶液，同法測定， 計算每片的溶出度。每次平行測定6片，各測定1次，測定每片不同時間的累積溶出度，并求6片不同時間累積溶出度的平均值，結果如下本發明地氯雷他定藥物組合物和市售產品(分散片)溶出度試驗結果
時間實施例實施例實施例實施例實施例實施例市售產品(分)123456(分散片)283.72%79.82%82.48%80.29%82.94%81.54%81.23%598.56%97.00%97.47%96.38%98.72%97.00%99.71%8100.59%99.50%100.13%98.56%100.91%100.13%99.55%15100.91%99.19%101.06%98.72%101.69%100.44%99.06%30100.75%99.34%101.06%98.56%101.38%100.44%98.56%45100.28%99.19%100.91%98.41%101.22%100.28%98.04%從上表可以看出，實施例1 6地氯雷他定藥物組合物與市售產品(分散片)均有基本一致的分散效果，符合藥物組合物快速崩解、均勻分散的要求。實施例8本發明地氯雷他定藥物組合物與市售產品(分散片)長期試驗對比研究取實施例2、4、6的地氯雷他定藥物組合物三批樣品采用市售產品(分散片)相同的包裝，在溫度25°C 士 2°C、相對濕度40% 士 10%的條件下進行長期試驗，分別于0月、3 月、6月、9月、12月、18月和M月取樣，進行性狀、崩解時限、最大雜質(％ )、總雜質(％ ) 和含量(％)檢查。因市售產品(分散片)產品購得時，據其生產日期已超過6月，分別于7 月、10月、13月、16月、19月和25月取樣，進行性狀、崩解時限、最大雜質(％)、總雜質(％ ) 和含量(％ )檢查，結果如下表含量測定方法取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量(約相當于地氯雷他定5mg)，至50ml量瓶中，加0. lmol/L的鹽酸溶液適量，超聲處理15分鐘使地氯雷他定溶解，加0. lmol/L的鹽酸溶液至刻度，搖勻，濾過，精密量取濾液5mL，置25ml容量瓶中，加 0. lmol/L的鹽酸溶液至刻度，搖勻，照分光光度法(參照中國藥典2010版第二部，附錄IV 幻，在觀〗 波長處測定吸收度；另取地氯雷他定對照品適量，精密稱定，用0. lmol/L鹽酸溶液定量稀釋制成ImL中含20 μ g的溶液，同法測定，計算含量百分數。有關物質測定方法取本品的細粉適量(約相當于地氯雷他定5mg)，加流動相 10mL，振搖使地氯雷他定溶解，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取lmL，置IOOmL容量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品液。照高效液相色譜法(參照中國藥典 2010年版第二部，附錄VD)測定，用辛烷基硅烷鍵合硅烷為填充劑；流動相以甲醇-0.5%三氟醋酸溶液(用三乙胺調PH值至6. 3) (55 45)維持9分鐘，至15分鐘以線性梯度改變流動相比例成(90 10)，至主成分峰保留時間的3倍時，經1分鐘返回起始狀態，平衡10分鐘；檢測波長為M7nm，柱溫為35°C，理論板數按地氯雷他定峰計算應不低于2000。精密量取供試品和對照品溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，統計組主成分和各雜質峰的面積。本發明地氯雷他定藥物組合物和市售產品(分散片)長期試驗結果
權利要求
1.一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為分散片，由占片重重量百分數0. 10%的地氯雷他定，2% 15%的崩解劑，75% 92%的填充劑， 0.5^-3%的甜味劑和0. 1 % 1 %的潤滑劑組成。
2.如權利要求1所述的一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉中的一種。
3.如權利要求1所述的一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、或甘露醇中的一種，或微晶纖維素和乳糖、微晶纖維素和甘露醇的組合。
4.如權利要求2所述的一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、或甘露醇中的一種，或微晶纖維素和乳糖、微晶纖維素和甘露醇的組合。
5.如權利要求3或4任一權利要求所述的一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于 微晶纖維素和乳糖、微晶纖維素和甘露醇的組合中，微晶纖維素乳糖的重量比為3 1 1 1，微晶纖維素甘露醇的重量比為3 1 1 1。
6.如權利要求1 4任一權利要求所述的一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于 所述崩解劑的使用量為占片重重量百分數的4% 12%。
7.如權利要求5所述的一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于所述崩解劑的使用量為占片重重量百分數的4% 12%。
8.如權利要求1、2、3、4、7任一權利要求所述的一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于所述填充劑的使用量為占片重重量百分數的82 90%。
9.如權利要求5所述的一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于所述填充劑的使用量為占片重重量百分數的82 90 %。
10.如權利要求6所述的一種地氯雷他定藥物組合物，其特征在于所述填充劑的使用量為占片重重量百分數的82 90 %。
全文摘要
一種地氯雷他定藥物組合物，藥物組合物的劑型為分散片，由占片重重量百分數0.1％～10％的地氯雷他定，2％～15％的崩解劑，75％～92％的填充劑，0.5％～3％的甜味劑和0.1％～1％的潤滑劑組成，崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉中的一種，填充劑為微晶纖維素、乳糖、或甘露醇中的一種、或微晶纖維素和乳糖、微晶纖維素和甘露醇的組合，該處方組成具有很好的可壓性，所得分散片片劑穩定、不易裂片，在水中可迅速崩解、均勻分散，長期試驗證實該分散片有很好的穩定性。該地氯雷他定藥物組合物無需包衣，可通過制劑常規制備工藝制得。
文檔編號A61P37/08GK102389404SQ201110355469
公開日2012年3月28日 申請日期2011年11月2日 優先權日2011年9月2日
發明者蔡燕霞 申請人:深圳信立泰藥業股份有限公司