專利名稱：一種替米考星膠束制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替米考星膠束制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
替米考星(Tilmicosin)是英國Elanco公司20世紀(jì)80年代開發(fā)的一種動物專用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，90年代在我國批準(zhǔn)上市。其為白色或淡黃色結(jié)晶粉末，在甲醇、乙腈、丙酮中易溶，在乙醇中溶解，在正已烷中幾乎不溶。替米考星具有特殊的抗菌活性和藥物學(xué)特征，并且對革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，尤其對胸膜肺炎放線菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌以及畜禽支原體具有比泰樂菌素更輕的抗菌活性；其藥動學(xué)已在奶牛、奶山羊、綿羊、豬、雞等動物進(jìn)行過研究，無論是內(nèi)服還是皮下注射給藥，均具有組織穿透力良好，吸收速度迅速，消除半衰期長，表觀分布容積大，乳中、肺中藥物濃度高且消除緩慢的特性。常用于牛、羊、豬、雞等動物感染性疾病，特別是畜禽呼吸道疾病，放線桿菌性胸模肺炎、巴氏桿菌、支原體感染和乳房炎的臨床治療。目前，國內(nèi)外已有對替米考星飲水劑、片劑和普通注射劑的相關(guān)報(bào)道。蘭州獸藥研究所曾對國產(chǎn)替米考星飲水劑的藥效進(jìn)行研究。選用健康雞180只，隨機(jī)分為6組，1-5組雞用1個最小致死量的禽源多殺性巴氏桿菌C48-2菌液(含菌量約為6個/ml)，取0. 6ml經(jīng)胸肌注射接種后2h，1-4組雞開始飲用加藥水連續(xù)給藥5d，試驗(yàn)繼續(xù)觀察至接種后第15d， 1-3組分別給替米考星飲用劑100mg/L、200mg/L、300mg/L，第4組給泰樂菌素飲水劑500mg/ L，第5組只接種不給藥，第6組不接種也不給藥。結(jié)果表明該對人工感染引起的雞巴氏桿菌有良好的治療作用，可降低死亡率，提高存活率，減少人工感染引起的病理損傷；連續(xù)使用 3-5d后，替米考星高、中劑量治療組與泰樂菌素治療組對雞均有明顯的增重效果，但兩者增重效果差異效果不顯著。采用連續(xù)飲水給藥建議使用劑量為200mg/L。替米考星與泰樂菌素相比具有用量少，抗感染顯著的優(yōu)點(diǎn)。替米考星飲水劑、片劑、普通注射劑等和大多數(shù)傳統(tǒng)制劑一樣，其藥物的釋放均按一級動力學(xué)進(jìn)行，血液中藥物濃度起伏變化大，常出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，其最低中毒濃度底，且有效血液濃度維持時間短，往往需要多次重復(fù)給藥才能達(dá)到有效治療目的和減少副作用， 增加成本，并且有的劑型重復(fù)給藥對動物的刺激較大，應(yīng)激反應(yīng)明顯，不利于動物的健康生長。替米考星注射液的安全性問題，如牛皮下注射，每Ikg體重50mg可引起心肌毒性， 150mg可致死；豬肌內(nèi)注射，每Ikg體重IOmg引起呼吸加快、嘔吐和驚厥，20mg可使大部分試驗(yàn)豬死亡，因此限制了替米考星注射液的應(yīng)用，而目前多數(shù)獸藥企業(yè)開發(fā)了替米考星的納米乳、脂質(zhì)體制劑從而解決了注射液的安全性問題，但脂質(zhì)體在制備時常用磷脂、膽固醇等，這些輔料有不耐熱，易氧化變質(zhì)的缺點(diǎn)，從而難以長期放置。而專利CN101422435A，將制備成的脂質(zhì)體制劑進(jìn)行了凍干處理，雖然解決了脂質(zhì)體制劑不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，但卻增加了工業(yè)化的成本，在獸用市場難以推廣。
泊洛沙姆是聚氧乙烯和聚氧丙烯醚嵌段共聚物，能在水溶液中自組成膠束載體系統(tǒng)，近十年來受到藥學(xué)專家及學(xué)者的廣泛關(guān)注。聚合膠束已在藥物釋放、基因載體方面和診斷制劑等很多方面得到廣泛地應(yīng)用研究。與其他藥物載體相比，聚合物膠束尤其獨(dú)特的優(yōu)勢具有耐稀釋性，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；具有避免腎臟代謝，阻礙血漿中多種成分的調(diào)理作用，減少網(wǎng)狀內(nèi)皮組織系統(tǒng)的吞噬，延長體循環(huán)時間，提高抗癌藥物化療指數(shù)的特性；載藥膠束具有低粒徑，可以躲避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)RES和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)MPS的清除，賦予膠束長循環(huán)的性能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種替米考星膠束制劑及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下
一種替米考星膠束制劑，以重量份計(jì)，其組成為替米考星;Γ5份、藥學(xué)上可接受的載體材料5. (Γ15. 5份、PBS緩沖液52 68份、附加劑0 8份和和pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH 5 7。為取得高的包封率，藥學(xué)上可接受的載體材料優(yōu)選泊洛沙姆188。所述附加劑以及pH調(diào)節(jié)劑均為常規(guī)選擇。附加劑優(yōu)選葡萄糖，PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選檸檬酸。所述PBS緩沖液為本領(lǐng)域通用緩沖液，1L、pH7. 4的PBS配方磷酸二氫鉀 (KH2PO4) :0. 27g、磷酸氫二鈉(Na2HPO4) :1.42g、氯化鈉(NaCl) :8g、氯化鉀(KCl)O. 2g，加去離子水約SOOmL充分?jǐn)嚢枞芙猓缓蠹尤霛恹}酸調(diào)pH至7. 4，最后定容到1L，高溫高壓滅菌
后室溫保存。一種替米考星膠束制劑的制備方法，步驟如下將藥學(xué)上可接受的載體材料加入有機(jī)溶劑溶解，水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜，加入含有替米考星和附加劑的PBS緩沖液，攪拌水化，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH，然后濾膜過濾即得。較好地，所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、無水乙醇或乙腈。優(yōu)選地，水浴溫度為45飛5°C，水化時間為2H優(yōu)選地，濾膜孔徑為0. 45微米。本發(fā)明運(yùn)用泊洛沙姆188為主要膠束組份，泊洛沙姆188是一種兩親性嵌段共聚物，在水溶液中可自發(fā)形成疏水段向內(nèi)聚集，親水段向外地膠束。由于形成的膠束粒徑較小，對炎性部位有更強(qiáng)的滯留能力，且對熱穩(wěn)定，不易氧化。本發(fā)明替米考星膠束制劑包封率及載藥率高。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
一種替米考星膠束制劑，其組成為替米考星3g、泊洛沙姆188 5g、PBS緩沖液52g、葡萄糖3. Og和檸檬酸0. 7g。制備方法如下
(1)將泊洛沙姆188置于茄形瓶中，加入溶解量的乙酸乙酯溶解，于45°C水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜。
(2)將替米考星和葡萄糖用PBS緩沖液溶解。 (3 )將(2 )加入(1)中，攪拌水化池，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH至5，然后用0. 45um濾膜過
濾，即得。測定替米考星的包封率和載藥量分別為85. 5%和15%。實(shí)施例2
一種替米考星膠束制劑，其組成為替米考星3. 5g、泊洛沙姆118 12. 5g、PBS緩沖液 58g、葡萄糖4g和檸檬酸l.Og。制備方法如下
(1)將泊洛沙姆188置于茄形瓶中，加入溶解量的無水乙醇溶解，于50°C水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜。(2)將替米考星和葡萄糖用PBS緩沖液溶解。(3)將(2)加入(1)中，攪拌水化2. ，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH至6，然后用0.45 um濾膜過濾，即得。測定替米考星的包封率和載藥量分別為88%和17%。實(shí)施例3
一種替米考星膠束制劑，其組成為替米考星5. 0g、泊洛沙姆188 15. 5g、PBS緩沖液 68g、葡萄糖8. 0g、檸檬酸1. lg。制備方法如下
(1)將泊洛沙姆188置于茄形瓶中，加入溶解量的乙腈溶解，于55°C水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜。(2)將替米考星和葡萄糖用PBS緩沖液溶解。 (3 )將(2 )加入(1)中，攪拌水化池，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH至7，然后用0. 45um濾膜過
濾，即得。測定替米考星的包封率和載藥量分別為80%和14%。實(shí)施例4
一種替米考星膠束制劑，其組成為替米考星4. 0g、泊洛沙姆188 14. 5g，PBS緩沖液 60g、檸檬酸l.Og。制備方法如下
(1)將泊洛沙姆188置于茄形瓶中，加入溶解量的乙酸乙酯溶解，于50°C水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜。(2)將替米考星用PBS緩沖液溶解。(3)將(2)加入(1)中，攪拌水化2. 5h,用檸檬酸調(diào)節(jié)pH至6，然后用0. 45um濾膜過濾，即得。測定替米考星的包封率和載藥量分別為80%和10%。
權(quán)利要求
1.一種替米考星膠束制劑，其特征在于以重量份計(jì)，其組成為替米考星;Γ5份、藥學(xué)上可接受的載體材料5. (Γ15. 5份、PBS緩沖液52飛8份、附加劑0、份和pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH 5 7。
2.如權(quán)利要求1所述的替米考星膠束制劑，其特征在于所述藥學(xué)上可接受的載體材料為泊洛沙姆188。
3.如權(quán)利要求1所述的替米考星膠束制劑，其特征在于所述附加劑為葡萄糖。
4.如權(quán)利要求1所述的替米考星膠束制劑，其特征在于所述PH調(diào)節(jié)劑為檸檬酸。
5.一種如權(quán)利要求廣4之任意一項(xiàng)所述的替米考星膠束制劑的制備方法，其特征在于步驟如下將藥學(xué)上可接受的載體材料加入有機(jī)溶劑溶解，水浴中減壓蒸去有機(jī)溶劑后成膜，加入含有替米考星和附加劑的PBS緩沖液，攪拌水化，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH，然后濾膜過濾即得。
6.如權(quán)利要求5所述的替米考星膠束制劑的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、無水乙醇或乙腈。
7.如權(quán)利要求6所述的替米考星膠束制劑的制備方法，其特征在于水浴溫度為 45 55 °C，水化時間為2 汕。
8.如權(quán)利要求7所述的替米考星膠束制劑的制備方法，其特征在于濾膜孔徑為0.45 微米。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替米考星膠束制劑及其制備方法。替米考星3~5份、藥學(xué)上可接受的載體材料5.0~15.5份、PBS緩沖液52~68份、附加劑0~8份和pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH5~7。本發(fā)明運(yùn)用泊洛沙姆188為主要膠束組份，泊洛沙姆188是一種兩親性嵌段共聚物，在水溶液中可自發(fā)形成疏水段向內(nèi)聚集，親水段向外地膠束。由于形成的膠束粒徑較小，對炎性部位有更強(qiáng)的滯留能力，且對熱穩(wěn)定，不易氧化。本發(fā)明替米考星膠束制劑包封率及載藥率高。
文檔編號A61K47/34GK102397237SQ201110374530
公開日2012年4月4日 申請日期2011年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月23日
發(fā)明者柴保國, 賀培益, 高義 申請人:河南牧翔動物藥業(yè)有限公司