專利名稱：齊敦果酸衍生物及其可藥用鹽在治療糖尿病眼病中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療糖尿病眼病的藥物，具體涉及齊敦果酸衍生物及其可藥用鹽在制備治療糖尿病眼病藥物中的應用，所述齊敦果酸衍生物及其可藥用鹽制備成為高聚物長效制劑。
背景技術：
糖尿病是一組以血糖水平增高為特征的代謝性疾病，是21世紀威脅人類健康的三大疾病之一，患者因微血管病變可引起多種并發癥，而眼病則是重要慢性并發癥之一。幾乎所有的眼病都可能發生在糖尿病患者身上，如眼底血管瘤、眼底出血、淚囊炎、青光眼、白內障、玻璃體渾濁、視神經萎縮、黃斑變性、視網膜脫落。我國糖尿病的患病率正在逐年上升，隨著糖尿病患者增多，患者壽命延長，糖尿病患者發生眼部并發癥人數及糖尿病致盲人數也逐年增加。據調查顯示，糖尿病病程在5-10年以上的患者發生眼底病變的約占50%以上。一旦發生糖尿病眼病，將導致患者視力減退甚至失明，失明率高達正常人的25倍。在全世界范圍內，導致失明最重要的原因之一就是糖尿病眼病。
糖尿病引起的眼部疾病(即糖尿病眼病)種類頗多，有糖尿病視網膜病變，糖尿病性白內障、糖尿病角膜病變、糖尿病視神經病變、糖尿病性青光眼、糖尿病神經病變(角膜、眼肌)、糖尿病虹膜睫狀體炎、糖尿病屈光改變、以及糖尿病眼底出血等，其中尤以糖尿病視網膜病變、糖尿病脈絡膜病變以及糖尿病性白內障最為常見，危害也最大。
造成糖尿病眼底病變的主要原因是血管受累，其次是物質代謝異常，再者眼睛供血不足之后自由基產生增加，加速了眼部各個相關組織、器官細胞的損傷速度和程度。正因為有這樣的發病原因，所以我們在治療時，既要直接用一些改善眼底血液運行、改善晶體和玻璃體渾濁的藥物，更要從根本上解決血管的硬化、血管微弱血栓的形成、血液供應不足、血壓不平衡等重要病理改變。高血糖會導致活性氧類(reactive oxygen species,R0S)產生過多，使多個組織發生氧化應激。由于缺乏適當代償，氧化還原反應失衡，激活應激敏感的細胞內信號通路，引起細胞損傷，最終發生糖尿病并發癥。為了治療因糖尿病引起的眼部疾病，尤其是針對糖尿病視網膜病變，現有技術中有多種方法。I)控制血糖，例如注射胰島素，減少高血糖對血管內皮細胞、周細胞等的損傷。2)控制血脂，例如給予他汀類降血脂藥物，保護血-視網膜屏障免受破壞。3)利用降壓藥物控制血壓，減少糖尿病視網膜病變的發生。4)利用醛糖還原酶抑制劑，例如海因類、黃酮類藥物，降低神經膠質細胞的反應性。5)利用糖基化終末產物抑制 劑、蛋白激酶抑制劑、生長因子抑制劑等生物制劑，增加視網膜血管通透性，促進心血管的生成。6)利用氧自由基清除劑調節氧化應激水平，減少視網膜周細胞的凋亡。7)利用抑制炎癥反應藥物——米諾環素，抑制糖尿病誘導的炎性細胞因子的產生，減少活化的視網膜小膠質細胞釋放炎性介質從而延緩糖尿病眼病造成的視力喪失。8)利用抗血小板藥物，減少血栓的形成。9)此外，還有采用中藥制劑改善視網膜缺氧狀態、改善視網膜微循環等等，但是效果都不是很好。對于糖尿病性脈絡膜病變，目前沒有較好的直接的應對藥物。對于糖尿病性白內障，目前沒有很好的藥物，只能采取手術治療的方法。
雖然現有技術中有多種治療糖尿病眼病的方法，但這些方法僅針對一個單一的病癥有較好作用，例如僅僅針對視網膜病變效果明顯，而對于糖尿病引起的其它眼病卻表現平平。然而，糖尿病眼病的發生原因導致其并不一定僅有單一的病變，例如僅有視網膜病變、晶狀體病變、視神經病變、脈絡膜病變等，其往往是多種病變交織在一起。因此，希望找到一種對各種或大多數病變都有治療效果的藥物，在糖尿病眼病初期發現時就給予藥物治療，以減輕病人的痛苦，從而避免病情惡化，手術等創傷較大的外科治療方法。發明內容
齊敦果酸全稱為2-氰基-3，12- 二氧代齊敦果烷-1，9 (I I) - 二烯_28_羧酸，是近年來發現的一種抗腫瘤藥物，藥物名為CDD0，由于其羧酸羥基的活性，可以得到一系列衍生物，常用的為 CDDO-頂、CDDO-MAjP CDD0-ME。
齊敦果酸衍生物是人工合成的三萜類化合物，其較之天然三萜類化合物具有更強的生物學活性，有學者研究發現，CDDO系列衍生物能夠通過影響轉錄調節因子Nrf2上調抗氧化基因的表達水平，進而發揮藥理活性，對普通的視網膜病變具有一定的治療作用。但是，人們僅僅將其局限在視網膜病變的研究上，卻沒有關注CDDO衍生物對眼部其它組織病變的影響，沒有繼續進行深入研究。然而由于糖尿病人長期處于高血糖的狀態下，ROS產生過多，眼部多個組織都會發生病變，從而導致各種眼部并發癥出現。本發明人通過對CDDO系列衍生物對糖尿病大鼠眼部各不同組織抗氧化反應的作用進行研究，欣喜地發現，該系列衍生物除了對糖尿病引起的視網膜病變具有治療作用，對糖尿病引起的晶狀體病變、視神經病變以及脈絡膜病變均具有治療作用，其可以全方位的提高細胞對抗內源性、外源性毒物和氧化損傷的能力，進而發揮對糖尿病眼病的綜合治療作用。
本發明的技術方案如下:
一種齊敦果酸衍生物及其可藥用鹽在制備治療糖尿病眼病藥物中的應用，其中所述齊敦果酸衍生物及其可藥用鹽的通式為:
權利要求
1.一種齊敦果酸衍生物及其可藥用鹽在制備治療糖尿病眼病藥物中的應用，其特征在于，所述齊敦果酸衍生物及其可藥用鹽的通式為:
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，R為被R3取代或未取代的含N的五元或六元雜芳基。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，R1和R2相同或不同，為被R3取代或未取代的Cu的烷基、被R3取代或未取代的C2_6烯基、或被R3取代或未取代的C6_12的芳基。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，R為被R3取代或未取代的苯基，被R3取代或未取代的吡啶基，或被R3取代或未取代的咪唑基。
5.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，R為吡咯基、咪唑基、或三氮唑基。
6.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，R1為甲基，R2為氫。
7.根據權利要求1-6任一所述的應用，其特征在于，所述藥物為將齊墩果酸衍生物及其可藥用鹽運用高聚物制成長效緩釋制劑。
8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述長效緩釋制劑為納米粒制劑、微球制劑或水凝膠制劑。
9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述高聚物選自聚酰胺、聚酸酐、聚醚、聚氧化烯、聚酯、聚丙烯酸樹脂、聚磷腈或聚糖中的一種或多種，或選自所述高聚物的不同單體之間的共聚物。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述高聚物選自聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯乙交酯、聚乙烯醇、聚馬來酸酐、聚癸二酸酐、聚乙二醇、癸二酸酐-乙二醇共聚物、N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、十八烷二酸酐-乙二醇共聚物、乳酸-羥基乙酸-乙二醇共聚物、聚羥基丁酸酯、聚丙交酯乙交酯-乙二醇-乙交酯丙交酯三嵌段共聚物、聚醚砜、聚β_羥基丁酯、殼聚糖、葡聚糖、明膠或纖維素中的一種或多種。
全文摘要
本發明公開了齊敦果酸衍生物及其可藥用鹽在治療糖尿病眼病中的應用。將齊敦果酸衍生物運用高聚物制備成納米制劑、微球制劑以及水凝膠，大大地降低齊敦果酸衍生物的毒性，擴大了給藥劑量，使該藥物可作用于眼內并使該藥物療效強于齊敦果酸衍生物的普通制劑以及其他長效制劑，可以持續作用數月之久，作用均勻。該藥物是對各種或大多數糖尿病眼病都有治療效果的藥物，在糖尿病眼病初期發現時就給予藥物治療，可以減輕病人的痛苦，從而避免病情惡化，避免手術等創傷較大的外科治療方法。
文檔編號A61P3/10GK103156861SQ20111040477
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月8日 優先權日2011年12月8日
發明者陳麗梅, 薛志花 申請人:陳麗梅