專利名稱：一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于獸藥領域，涉及ー種可以用于動物腐蹄病治療的ー種藥物新劑型，特別涉及一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物及其制備方法。
背景技術：
腐蹄病是動物養殖生產過程中的常見病和多發病，在我國各地表現出較高的發病率。主要原因是因為蹄部長期浸泡在糞尿中，致使蹄部角質軟化，感染壞死桿菌，促成蹄間腐爛所致。動物表現行走和運步困難，長時間臥地不起，活動能力降低，患蹄常抬起，攝食不便，爭搶不過同槽其他健康動物，久而久之會嚴重消痩，影響動物的生產能力。地面的石塊、 鐵釘等異物會造成蹄部損傷，如不及時清理，也容易引發本病。本病在牛、馬、驢等動物較為常見。松餾油是以松科松屬植物松樹或杜仲的木材經干餾得到的棕黑色浙青狀液體，極粘稠，帶焦性。主要產地為我國東北的黑龍江省，主要成分為松節油、木榴油、ニ甲苯、醋酸、 萘、愈創木酚等多種化合物。我國1953年版《中國藥典》和英國、捷克及澳大利亞等國的藥典對其均有收載。因其具有溶解角質、止癢、消炎、收斂和促進吸收等作用，獸醫臨床常用于治療動物腐蹄病。本發明以松餾油為主要活性成分，輔以其他抗菌、消炎、驅蟲等藥物，使松餾油的療效增強，療程縮短。目前臨床上使用的松餾油制劑主要為軟膏劑和復方制劑。軟膏劑主要成分為松餾油和使藥性溫和的凡士林等。復方制劑包括松餾油糊劑、復方膏劑和酊劑等。松餾油糊劑主要成分為松餾油、氧化鋅等；復方膏劑主要成分為松餾油、硫磺、苯酚、樟腦和凡士林等； 而酊劑主要成份為松餾油、水楊酸和一些抗生素。無論是軟膏劑還是各種復方制劑，都存在透皮率低下，生物利用度低，藥物穩定性不理想等缺點。獸醫臨床上也常常使用松餾油原液治療動物腐蹄病，但原液極粘稠，使用很不方便，藥液利用率不高，局部刺激作用較強。

發明內容
針對上述現有技術中存在的問題與缺陷，本發明的目的是提供一種透皮率高，生物利用度好，穩定性高，藥性溫和的用于治療腐蹄病的納米乳藥物。該納米乳藥物使用安全、無毒副作用。實現上述發明目的的技術方案是本發明一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物，它是由下列組分的原料組成松餾油0. 1% 10. 0%
肉桂醛 0. 1% 6. 0%香芹酚0. 1% 6. 0%樟腦油0. 1% 5. 0%
丙酸氯倍他索 0. 01% 0. 1%表面活性劑18. 0% 35. 0%助表面活性劑0 7. 0%
余量為蒸餾水
上述原料的質量百分比之和為100%。
本發明一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物的優選配比
松餾油0.1% 9.0%肉桂醛0.1% 5.0%香芹酚0.1% 5.0%樟腦油0.1% 4.5%丙酸氯倍他索0. 01% --0.08%
表面活性劑19. 0% 34. 0%
助表面活性劑0 6. 5%
余量為蒸餾水
上述原料的質量百分比之和為100%。
本發明一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物的最佳配比為
松餾油5.0%
肉桂醛0. 5%
香芹酚0. 5%
樟腦油0. 2%
丙酸氯倍他索0. 05%
聚氧乙烯(40 )氫化蓖麻油(RH-40 )20. 0%
聚氧乙烯醚蓖麻油(EL-40)7. 0%
無水乙醇4.0%
蒸餾水62. 75%
在表面活性劑的選擇上，本發明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性剤。 非離子型表面活性劑在溶液中比較穩定，不易受強電解質、無機鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，0/W型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8 18之間，考慮到制備エ藝的簡單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩定性，本發明選用HLB介于10 15之間的液態非離子型表面活性剤。可選用的表面活性劑有聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(RH-40)和聚氧乙烯醚蓖麻油(EL-40)中的ー種或兩種混合物。納米乳的形成常需要有輔助表面活性劑的作用，因為助表面活性劑可以協助表面活性劑降低界面張力，降低表面活性劑分子之間的排斥力，増加界面流動性，減少納米乳形成時的界面彎曲能，使納米乳自發形成。由于醇類能提高納米乳的載藥量，增大藥物溶解度，所形成的納米乳區范圍大，所以，本組合物選用醇類作為助表面活性剤，優先選用無水乙醇。本發明中的助表面活性劑不是本納米乳組合物的必要成分，在助表面活性劑為零的情況下，也可以形成本納米乳。本發明以松餾油、肉桂醛、香芹酚、樟腦油和丙酸氯倍他索作為組合，是因為松餾油具有較強的溶解角質、止癢、消炎和促進吸收等的作用，臨床實踐證明，在動物腐蹄病的治療中效果理想；肉桂醛具有較好的殺菌作用，且無毒副作用，對大腸桿菌、金黃色葡萄菌、 白色葡萄球菌、肺炎球菌、產氣桿菌、等均有抑制作用，且對革蘭氏陽性菌殺菌效果顯著，還可以通過破壞真菌細胞壁，使藥物滲入真菌細胞內，破壞細胞器而起到抗真菌的作用，用在本配方中可以預防和治療患部感染；香芹酚具有抗氧化、抗菌、驅蟲和防腐作用，可以對肉桂醛的功效進行補充，防止患部感染；樟腦油內含樟腦，具有除濕殺蟲、消腫止痛、收斂防腐和局麻作用，特別是其驅蟲作用可防止蒼蠅、蚊蟲等在瘡ロ處產卵、攝食等；丙酸氯倍他索為糖皮質激素類藥，具有顯著的抗炎作用，外用時可降低血管通透性，減少血漿滲出和細胞浸潤，抑制白細胞向炎癥區域的游走和吞噬，穩定溶酶體膜，防止溶酶體內各種酸性水解酶和蛋白酶類的釋放，阻止血漿和組織蛋白分解產物的產生和釋放，從而減少這些致炎物質對細胞的刺激，抑制炎癥病理過程，并對結締組織增生具有抑制作用，抗炎效果明顯；上述藥物組合后，作用協同，療效增強。本發明經透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在1 IOOnm之間，外觀為透明的液體，具有良好的穩定性
1、經時穩定性
經時穩定性是指納米乳在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨時間延長而發生變化的程度。本納米乳液經儲藏后，經稀釋檢驗外觀持久澄清透明，未發現渾濁或沉淀等破乳情況，則說明經時穩定性好。2、熱貯穩定性
將本納米乳液置于試管，密封，置于50°C恒溫箱中貯存14天，該液熱貯后經稀釋檢驗外觀澄清透明，未發現渾濁或沉淀等破乳情況，說明熱貯穩定性良好。3、抗冷凍穩定性
將本納米乳液在冰箱中-10°c保存一周后。恢復至室溫。該納米乳液由固態融化為液態，經稀釋檢驗外觀仍澄清透明，且放置一周后繼續檢驗，未發現渾濁或沉淀等破乳情況， 表明抗冷凍性良好。4、加速穩定性
將本納米乳液置于試管，密封，在15000r/min的轉速下離心20分鐘，沒有分層，經稀釋檢驗仍澄清透明，未發現渾濁或沉淀等破乳情況。5、光照穩定性
將本納米乳液分裝于玻璃瓶中，密封置于日光下，室溫光照10d，于ld、3d、5d、10d取樣。結果表明，本納米乳液仍保持澄清透明，無渾濁或分層等破乳情況，表明光穩定性良好。本發明的一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物具有治療動物腐蹄病的功效。用法根據患部面積直接涂抹或噴灑于洗浄的患處。本發明的一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物與現有技術相比，具有以下優點
1)熱力學穩定性高。制備時操作比較簡單，不分相、不沉淀，貯存穩定性提高；
2)使用更加方便。本納米乳可以制成噴劑使用，與市場上現有的膏劑、酊劑等相比，更易受養殖戶接受；
3)良好的透皮功效。本納米乳滴粒徑在廣IOOnm之間，可以透過表皮進入更深層組織，從而使止癢、消炎、收斂和促進炎性產物吸收的作用更明顯；
4)提高了松餾油的溶解性，延緩松餾油的消退時間，提高了生物利用度；5)藥性溫和，降低了松餾油原藥對皮膚的刺激性；
6)方法エ藝簡單，適合規模化生產。
具體實施例方式以下通過藥物刺激實驗和藥效對比試驗來進ー步闡述本發明所述藥物的有益效
ο試驗例1 一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物的皮膚刺激實驗
選取健康家兔10只，隨機分為兩組，每組5只。第一組進行點眼刺激實驗，5只家兔分別采用生理鹽水、1%、3%、5%和10%濃度的本發明納米乳液各0. Iml進行點眼觀察，每只家兔左右眼各滴0. 05ml(—滴藥液)，于點眼后3h、6h、12h和24h進行觀察記錄，結果所有家兔均未出現明顯的刺激性反應，眼瞼未充血發紅，眼球內無異常分泌物；第二組進行皮膚刺激性實驗，選取家兔腹部皮膚約5cmX 5cm面積，用脫毛劑進行脫毛處理，使皮膚完全裸露，再用生理鹽水洗去多余的脫毛剤，5只家兔分別采用生理鹽水、1%、3%、5%和10%濃度的本發明納米乳液處理，用無菌棉簽蘸取適量乳液均勻涂抹在脫毛處的皮膚(勿用力過猛擦爛皮膚)， 毎日一次，連續涂抹一周，末次涂抹后于:3h、6h、12h,24h和4 觀察皮膚狀況，以紅、腫、熱、 痛為判斷標準，并記錄結果。結果所有實驗家兔皮膚未出現發紅、發腫、發熱體征，用力觸摸涂藥處家兔無痛表現，各組之間無差異。結果表明皮膚對本發明的用于治療腐蹄病的納米乳藥物耐受性良好，無不良刺激反應。試驗例2 —種用于治療腐蹄病的納米乳藥物治療牛腐蹄病藥效與其他制劑的對比試驗
將30只患有近似程度腐蹄病的黒白花奶牛隨機分為對照組、松餾油膏劑組和本納米乳組合物組三組，每組10只。30只奶牛病蹄在治療前都進行相同步驟的蹄面處理，包括死皮結痂等壞死組織的去除，蹄面的清洗等。將病牛隔離飼養，廄舎要求地面干凈不潮無堅硬異物，通風良好，有充足光照。三組病牛均在同等條件下飼養和治療。對照組10只每日采用生理鹽水噴灑后用紗布外包；松餾油膏劑組10只每日采用軟膏劑敷后用紗布外包；本納米乳組合物組10只采用和軟膏劑組相同的方法對蹄面噴灑后用紗布外包。所有病牛每3 天換藥一次，毎次都進行效果觀察對比，療程設定為15天。表1本發明的納米乳組合物與松餾油軟膏劑藥效對比試驗結果
權利要求
1.一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物，其特征在于由下列組分的原料組成松溜油0. 1% 10. 0%、肉桂酸0. 1% 6. 0%、香芹酚0. 1% 6. 0%、樟腦油0. 1% 5. 0%、 丙酸氯倍他索0. 01% 0. 1%、表面活性劑18. 0% 35. 0%、助表面活性劑0 7. 0%、余量為蒸餾水，上述成分的質量百分比之和為100%;所述的表面活性劑是聚氧乙烯40氫化蓖麻油和聚氧乙烯醚蓖麻油中的任ー種或兩種混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇。
2.根據權利要求1所述的用于治療腐蹄病的納米乳藥物，其特征在干，由下列組分的原料組成松溜油0. 1% 9. 0%、肉桂酸0. 1% 5. 0%、香芹酚0. 1% 5. 0%、樟腦油0. 1% 4. 5%、 丙酸氯倍他索0. 01% 0. 08%、表面活性劑19. 0% 34. 0%、助表面活性劑0 6. 5%、余量為蒸餾水，上述成分的質量百分比之和為100%。
3.根據權利要求1所述的用于治療腐蹄病的納米乳藥物，其特征在干，由下列組分的原料組成松餾油5. 0%、肉桂醛0. 5%、香芹酚0. 5%、樟腦油0. 2%、丙酸氯倍他索0. 05%、聚氧乙烯 (40)氫化蓖麻油(RH-40) 20. 0%、聚氧乙烯醚蓖麻油(EL-40) 7. 0%、無水乙醇4. 0%、蒸餾水 62. 75%。
4.根據權利要求1所述的用于治療腐蹄病的納米乳藥物，其特征在干，該納米乳的粒徑在1 IOOnm之間。
5.權利要求1所述的用于治療腐蹄病的納米乳藥物的制備方法，其特征在干，包括以下步驟1)按配方準確稱取表面活性剤、助表面活性剤、松餾油、肉桂醛、香芹酚、樟腦油、丙酸氯倍他索和蒸餾水，備用；2)將所述量的松餾油、肉桂醛、香芹酚、樟腦油混合并充分攪拌均勻，再將所述量的丙酸氯倍他索溶于其中，待完全溶解后作為油相；3)將所述量的表面活性劑和助表面活性劑加入到油相中并攪拌均勻；4)將所述量的蒸餾水作為水相，在室溫下迅速攪拌油相、表面活性劑和助表面活性劑混合物，攪拌的同時緩慢滴加蒸餾水，直至體系呈透明的液體，即得ー種用于治療腐蹄病的納米乳藥物。
全文摘要
本發明公開了一種用于治療腐蹄病的納米乳藥物，該納米乳粒徑在1~100nm之間，由下列組分的原料組成松餾油0.1%～10.0%、肉桂醛0.1%～6.0%、香芹酚0.1%～6.0%、樟腦油0.1%～5.0%、丙酸氯倍他索0.01%～0.1%、表面活性劑18.0%～35.0%、助表面活性劑0～7.0%、余量為蒸餾水，上述成分的質量百分比之和為100%。該納米乳具有溶解角質、止癢、消炎、收斂、局部消毒防腐及促進吸收等作用，主要用于治療動物腐蹄病。本發明增加了藥物的溶解度，提高了藥物穩定性和生物利用度，減少了藥物用量，透皮率高于膏劑等普通劑型，且成本低廉，在獸藥領域有廣闊的市場前景。
文檔編號A61P31/04GK102552339SQ20121000607
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月6日 優先權日2012年1月6日
發明者歐陽五慶, 歐陽伸雨, 郭建軍 申請人:西北農林科技大學