專利名稱：左氧氟沙星-n-氧化物的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物左氧氟沙星領域，具體地說是一種左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法。
背景技術：
氟喹諾酮類藥物以其高效、廣譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得來巨大成功，日本第一制藥公司開發的氧氟沙星和左氧氟沙星是其中的優秀品種。其中左氧氟沙星于1993年在日本上市銷售原料及片劑，并現已在英國、美國等多國上市。左氧氟沙星是外消旋氧氟沙星的S對映體，氧氟沙星的抗菌活性主要歸于S對映體。目前左氧氟沙星的質量標準收載于國家標準及進口標準中，均未對已知雜質進行控制，據文獻報道，M. Lalitha Devi 等(J Pharma Biomed Anal, 2009，50 (5) 707-710)采用反相高效液相色譜法，對左氧氟沙星酸、堿、氧化、光照、高溫破壞樣品進行檢測，結果發現，左氧氟沙星在堿(0. 5mol/L, NaOH)、高溫、光照等條件下比較穩定，基本沒有檢測到降解產物，而在酸(0. 5mo 1/L，HCl)中，70°C放置7天，出現了微量的降解產物，在0. 01%的雙氧水中放置12小時產生明顯的降解產物左氧氟沙星-N-氧化物。CAS登錄號117678-38-3， 分子量377. 14。結構式如下
O
F、^s. Jl ,COOH
ν OaTY
^N. J O,
H3C,、z▽、⑶3
雖然該雜質的結構研究國外已有文獻報道，但其合成方法報道較少。CN102070650的中國專利報道了左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法，將左氧氟沙星和0. lmol/L的鹽酸溶液按0. 03mol:500mL比例混合，80-100°C溶解，60-80°C分三次加入質量濃度為30%的雙氧水 IOOmL,每次反應3-5小時；得反應液，將其蒸干，加120倍重量的水重結晶。該工藝存在的問題為反應雜質較多、純化困難，且反應中的雙氧水用量大，后處理麻煩。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種副反應少、雙氧水用量小的左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法。為此，本發明采用如下的技術方案左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法，其步驟如下
1)將左氧氟沙星與溶劑冰乙酸混合，在60-70°C條件下攪拌至溶解；
2)在60-70°C條件下加入催化劑，所述的催化劑為磷鎢酸、磷鉬酸或鎢酸鈉，催化劑對本發明所起到的催化效果好，節省了后面的雙氧水用量，后處理方便；3)在60-70°C條件下分批加入質量濃度為25-35%的雙氧水溶液，每批加入后反應2_4 小時，直到反應完畢，雙氧水分批加入以減少副反應的發生，從而提高產物純度；
4)將反應得到的反應液減壓蒸餾至溶液體積剩余三分之一，再補加適量水，繼續減壓蒸餾至溶液體積剩余三分之一，重復該步驟2-3次后，蒸干，以便充分蒸出過氧化物；
5)步驟4)減壓蒸餾所得的殘余物加重結晶溶劑進行重結晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。本發明采用冰乙酸與雙氧水形成過氧乙酸在催化劑的作用下，與左氧氟沙星進行氧化反應生成左氧氟沙星-N-氧化物，減少了因使用大量的雙氧水而導致終產物中雜質多，且收率偏低的弱點，提高了產物的純度和收率。本發明的反應方程式如下
權利要求
1.左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法，其步驟如下1)將左氧氟沙星與溶劑冰乙酸混合，在60-70°C條件下攪拌至溶解；2)在60-70°C條件下加入催化劑，所述的催化劑為磷鎢酸、磷鉬酸或鎢酸鈉；3)在60-70°C條件下分批加入質量濃度為25-35%的雙氧水溶液，每批加入后反應2_4 小時，直到反應完畢；4)將反應得到的反應液減壓蒸餾至溶液體積剩余三分之一，再補加適量水，繼續減壓蒸餾至溶液體積剩余三分之一，重復該步驟2-3次后，蒸干；5)步驟4)減壓蒸餾所得的殘余物加重結晶溶劑進行重結晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。
2.根據權利要求1所述的左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法，其特征在于，所述溶劑冰乙酸的用量為左氧氟沙星質量的10-15倍。
3.根據權利要求1或2所述的左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法，其特征在于，所述催化劑的用量為左氧氟沙星質量的0. 2-0. 5%。
4.根據權利要求3所述的左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法，其特征在于，重結晶溶劑為質量濃度90%的甲醇或乙醇，其用量為殘余物體積的10-15倍。
全文摘要
本發明公開了一種左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法。現有的一種制備方法，反應雜質較多、純化困難，且反應中的雙氧水用量大，后處理麻煩。本發明將左氧氟沙星與溶劑冰乙酸混合，在60-70℃條件下攪拌至溶解；接著加入催化劑，所述的催化劑為磷鎢酸、磷鉬酸或鎢酸鈉；然后分批加入質量濃度為25-35%的雙氧水溶液，每批加入后反應2-4小時，直到反應完畢；將反應得到的反應液減壓蒸餾至溶液體積剩余三分之一，再補加適量水，繼續減壓蒸餾至溶液體積剩余三分之一，重復該步驟2-3次后，蒸干；減壓蒸餾所得的殘余物加重結晶溶劑進行重結晶，得左氧氟沙星-N-氧化物。本發明副反應少，產物純度較高；雙氧水用量小，后處理方便。
文檔編號A61P31/04GK102558197SQ20121000619
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月11日 優先權日2012年1月11日
發明者張伯引, 張永江, 沈大冬, 金鑫 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠