專利名稱：一種藍萼甲素衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥發明領域,具體涉及藍萼甲素(glaucocalyxin A, GLA)的縮醒 (酮)化衍生物，還涉及該衍生物的制備方法及應用。
背景技術：
惡性腫瘤是當前危害人類生命和健康的嚴重疾病之一，據世界衛生組織(WTO)統計，全世界每年約有600萬人被其奪去生命，并把1000萬人置于死亡邊緣，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，僅次于心血管疾病。我國癌癥死亡人數從70年代約70萬人， 到現在發病人數在120萬左右，死亡增至約90萬人，且仍呈現急劇上升趨勢。到目前為止，化療是腫瘤綜合治療主要手段之一，抗癌藥物研究一直受到各國政府，大型制藥企業及廣大醫藥研究工作者的重視。但是，現有抗腫瘤藥大多數是化學合成藥，存在著毒副作用大、易產生耐藥性等問題。因此，從自然界中尋找高效低毒的天然抗癌腫瘤活性化合物并進行結構改造合成其衍生物，成為當前抗腫瘤藥物研究的重要趨勢。唇形科(Labiatae)香茶菜屬(Isodon)植物資源豐富,種類繁多,廣泛分布于亞洲東部和非洲西部，在我國約有90余種，除新疆、青海及內蒙古外，幾乎遍布全國，該屬植物具有清熱解毒、活血化瘀的功效，可用于抗菌消炎、抗腫瘤、治療各種肝炎等。藍萼甲素(glaucocalyxinA, GLA),化學名稱為(5 β , 7 α , 9 β , 10 α )-7,14-二羥基貝殼杉-16-烯-3，15-二酮；又名Ieukamenin F，分子式為C2tlH28O4,分子量332. 43， CAS登記號:79498-31-0，密度1. 22g/cm3，熔點:513. 4°C，易溶于甲醇、乙醇。藍萼甲素(glaucocalyxinA，GLA)是唇形科香茶菜屬藥用植物藍萼香茶菜 (Isodon japonica var. glaucocalyx)的主要藥效成分，1981年許云龍等人(許云龍,孫西昌，孫漢董.云南植物研究.1981，3 (03) :1-3)首次從藍萼香茶菜中分離得到藍萼甲素，并用波譜方法鑒定了其結構。藍萼甲素在藍萼香茶菜的干燥葉子中含量高達1.03% [張元桐，沙東旭，沙明等.中國中藥雜志，1991，16 (11) :679]。其結構與冬凌草甲素(oridonin)類似，屬于對映-貝殼杉烷類二萜，且結構中也具有類似冬凌草甲素的抗腫瘤藥效基團α，β-不飽和環戊酮結構單元。體內外抗腫瘤實驗表明，其對多種人癌瘤細胞株如CE-l、U87、A549、MCF-7、 He la、K562、Hep G2、NCI-H460、KB、JEG-3、K562、HL-60等具有顯著的抑制增殖作用，特別對非激素依賴性前列腺癌(DU-145)、直腸癌(L0v0)細胞最為敏感，抗瘤譜廣；能抑制Lewis 肺癌、S180實體型以及HCA實體型等實體瘤的生長，明顯增加荷腹水型S180腹水型和荷 HCA腹水型小鼠的生命延長率，其抗腫瘤的強弱呈劑量依賴關系。2011年最新文獻[Li Wen Gao, Jian Zhang, Wen Hua Yang，Bin Wang, Jian Wen Wang. Toxicology in Vitro 2011， 25 :51-63]報道了藍萼甲素通過線粒體-調節死亡途徑誘導凋亡，抑制人早幼粒白血病細胞增殖，是一種很有前景的具有抗腫瘤活性的先導化合物。但是，藍萼甲素，極性小，水溶性差，不適合直接作為藥物給藥；體外具有較強的抗腫瘤作用，但體內需要大劑量長時間才能產生藥效。藥物在體內消除快、半衰期短、生物利用度低，尚不能直接作為藥物使用。因此在保留藥效基團α，β_不飽和環戊酮的前提下， 對其7位和14位羥基進行結構修飾，合成抗腫瘤藥效更強的衍生物，是一條解決其作為藥物存在的缺陷的有效途徑。已有中國專利申請200910056458. 8(公開號為CN 101993359Α)、 200910056457. 3 (公開號為 CN 101993370Α) ,200910056459. 2 (公開號為 CN 101993373Α) 報道了其7位和14位羥基的脂肪酸和芳香酸酯、二元酸酯及多肽類修飾。但7位和14位兩個羥基均可酯化，可能有2個一取代產物和一個二取代產物，產物復雜。

發明內容
本發明的目的之一在于提供一類對腫瘤細胞增殖具有良好抑制活性、結構修飾的藍萼甲素的縮醛(酮)化衍生物，解決其極性小、難溶于水、半衰期短、體內消除快等缺陷， 作為治療癌癥的藥物使用。本發明提供的一種藍萼甲素的縮醛(酮)化衍生物，如通式I所示
權利要求
1. 一種藍萼甲素衍生物，其特征在于，該衍生物如通式I所示
2.根據權利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述R1和R2為n = 2，X = C，R = H或CH3，該衍生物為式II a或式II b所示化合物CN 102584780 A書求
3.根據權利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述R1 = H，R2 = CH3，該衍生物為式 III所示化合物
4.根據權利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述R1 = H，R. = H,CH3，0Me，N02，Cl，F，C00H，該衍生物為式 IVa、式 IVb、式 IVc、式 IVcU式 IVe、式 IVf 或式 IVg 所示化合物
5.根據權利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述
6.一種制備權利要求1-5任一項所述的藍萼甲素衍生物的方法，其特征在于，該方法 包括以下步驟將藍萼甲素與醛或酮按照摩爾比為1 : 1.2 1 : 1.7溶于有機溶劑，在酸 性條件下，加熱回流，經脫水反應，分離，得到藍萼甲素衍生物。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述醛或酮為環己酮、取代環己酮、脂肪 族醛酮、單取代苯甲醛、多取代苯甲醛、五元及六元雜環醛酮、聚乙二醇醛。
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基 甲酰胺、乙腈、1，4_ 二氧六環、乙酸乙酯、己烷、環己烷、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中的一種 或兩種以上的混合物。
9.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述酸性條件是添加無機酸、有機酸或非質子Lweis酸，其中無機酸選自干燥氯化氫氣體、磷酸或濃硫酸；有機酸選自三氟乙酸、芳香酸、對甲苯磺酸或氨基磺酸；非質子Lweis酸選自三氯化鐵、硫酸鐵銨、硫酸鋁或甲基磺酸銅。
10.權利要求1-5任一項所述的藍萼甲素衍生物在制備抗腫瘤的藥物中的應用，所述腫瘤優選為肝癌、肺癌、腦膠質瘤、乳腺癌、宮頸癌、食管癌、絨癌、口腔表皮樣癌、前列腺癌、 直腸癌、急性粒細胞白血病及慢性粒細胞白血病。
全文摘要
本發明涉及一種藍萼甲素衍生物及其制備方法和應用，該藍萼甲素衍生物為藍萼甲素的7α，14β-位的2個羥基與各種醛(酮)縮醛(酮)化的衍生物。本發明提供的衍生物目標產物明確，無其它異構體產生，產物容易純化，產率高。
文檔編號A61P35/02GK102584780SQ20121001548
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月16日 優先權日2012年1月16日
發明者葉丹丹, 周楠茜, 孫彭利, 房立真, 李生瑩, 海廣范, 白素平, 黃鋒 申請人:新鄉醫學院