專利名稱：7-氯代硫犬尿酸的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種7-氯代硫犬尿酸的新用途。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種嚴重的情感障礙性精神疾病，呈慢性、反復(fù)發(fā)作，其臨床表現(xiàn)多樣， 如食欲和睡眠障礙，思維和反應(yīng)遲鈍，失去興趣和快樂感，悲觀厭世，嚴重時會有自殺的想法和行為。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球抑郁癥發(fā)病率約為17%。到2020年抑郁癥將成為人類致殘的首要疾病。隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的日益加快、競爭壓力和精神壓力的日益加劇，使越來越多的人遭受到抑郁癥的折磨，1999年發(fā)病率為O. 64%，而到2009年我國抑郁癥發(fā)病率約為3% _5%，給患者和社會造成了巨大傷害，所以抗抑郁治療刻不容緩。目前臨床上常用的抗抑郁藥主要是升高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度，主要包括單胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、受體拮抗劑等。這些藥物在一定程度上可以改善患者的抑郁癥狀，但是在治療上都不可避免的存在一些局限性，如起效緩慢，大多數(shù)患者需要連續(xù)服藥數(shù)周甚至數(shù)月才能使病情有所好轉(zhuǎn)，另外，這些藥物的療效比較差，僅對60%左右的患者能夠起到治療作用，而且這些藥物大多伴有胃腸道反應(yīng)，頭痛，嗜睡或失眠，性功能障礙等不良反應(yīng)。因此，尋找、研制起效快、療效好、副作用小、適合長期服用的抗抑郁藥具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供7-氯代硫犬尿酸的一種新用途。本發(fā)明所提供的7-氯代硫犬尿酸的新用途是7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。所述抑郁癥包括臨床上的單相抑郁癥和雙相抑郁癥。以7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為有效成分制備的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物，也屬于本發(fā)明的保護范圍。所述預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學(xué)介導(dǎo)的方法導(dǎo)入機體如肌肉、皮內(nèi)、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質(zhì)混合或包裹后導(dǎo)入機體。需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。用7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物為活性成分制備的預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物可以制成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。 上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。藥效學(xué)試驗結(jié)果表明，7-氯代硫犬尿酸可顯著降低強迫游泳實驗大鼠的不動時間、顯著降低獲得性無助實驗中大鼠的逃避錯誤次數(shù)及逃避潛伏期，同時不改變大鼠的自發(fā)活動。證明了 7-氯代硫犬尿酸具有抗抑郁作用且具有快速起效的抗抑郁潛力，因此，可用于治療由各種因素引起的抑郁癥的。


圖I為7-氯代硫犬尿酸在開野試驗中對大鼠自發(fā)活動的影響圖。圖2為7-氯代硫犬尿酸對強迫游泳實驗大鼠的不動時間的影響圖。圖3為7-氯代硫犬尿酸對獲得性無助實驗大鼠的逃避錯誤次數(shù)的影響圖。圖4為7-氯代硫犬尿酸對獲得性無助實驗大鼠的逃避潛伏期的影響圖。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。實施例I、考察7-氯代硫犬尿酸對大鼠自發(fā)活動的影響實驗動物采用Sprague-Dawley (SD)大鼠，雄性，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，許可證號SCXK(京)2002-2003，體重220-240g。動物房恒溫、恒濕(溫度 22±2°C，濕度50±10% )，采用12小時晝夜節(jié)律控制(8:00-20:00)。實驗開始前，動物在動物房適應(yīng)5-7天，自由飲水，進食。7-氯代硫犬尿酸(購自美國Enzo生命科學(xué)技術(shù)公司，產(chǎn)品編號550-067_M005) 溶于含10% DMSO的生理鹽水，腹腔注射給藥。 大鼠隨機分為3組，每組8只，將這3組大鼠分別腹腔注射O. 9 %生理鹽水、O. Img/ kg7-氯代硫犬尿酸及l(fā)mg/kg 7-氯代硫犬尿酸，給藥60分鐘后，將大鼠放于開野實驗箱檢測自發(fā)活動。開野實驗箱為75CmX75CmX40Cm的正方形木箱，底部被分割為25個面積相等的正方形(15CmX15Cm)格子。實驗將大鼠依次置于開野實驗箱中部，觀察5分鐘內(nèi)大鼠自發(fā)活動情況(即穿格次數(shù))，實驗重復(fù)3次，結(jié)果以平均值土標準誤差表示，以t檢驗統(tǒng)計處理。陰性對照溶媒組、O. lmg/kg 7_氯代硫犬尿酸組、I. Omg/kg 7_氯代硫犬尿酸組的穿梭次數(shù)分別為 44. 38±5· 28,50. 75±6· 06,55. 75±7· 36。結(jié)果統(tǒng)計如圖I所示表明，與溶媒對照組相比，O. lmg/kg 7_氯代硫犬尿酸組、 I. Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸組在開野實驗中水平穿格次數(shù)均沒有顯著變化。這一結(jié)果說明， 7-氯代硫犬尿酸(O. I, I. Omg/kg)不影響正常大鼠的自發(fā)活動。實施例2、考察7-氯代硫犬尿酸對強迫游泳實驗大鼠的不動時間的影響游泳裝置由透明有機玻璃制成(玻璃缸高65cm，直徑25cm，水深45cm，水溫 24±1°C )，實驗開始前一天將大鼠置于有機玻璃圓桶內(nèi)，適應(yīng)15分鐘后，將大鼠身體擦干， 放回籠中。24小時后，將24只大鼠隨機分為3組，每組8只，將這3組大鼠分別腹腔注射
O.9%生理鹽水、O. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸及l(fā)mg/kg 7-氯代硫犬尿酸,給藥60分鐘后,將大鼠依次置于游泳裝置內(nèi)，記錄5分鐘內(nèi)大鼠漂浮不動時間。漂浮不動時間定義為大鼠微蜷軀體、呈漂浮狀態(tài)的時間(強迫游泳實驗為經(jīng)典抗抑郁藥篩選模型，有效的抗抑郁藥會降低大鼠游泳的漂浮不動時間)。
實驗重復(fù)3次，實驗結(jié)果以平均值土標準誤差表示，以t檢驗統(tǒng)計處理。陰性對照溶媒組、O. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸組、I. Omg/kg 7_氯代硫犬尿酸組強迫游泳實驗中的漂浮不動時間分別為118. 88±10. 38秒、91. 00±10. 18秒、71. 50±5· 92秒。結(jié)果統(tǒng)計如圖2所示，與溶媒對照組相比，I. Omg/kg 7_氯代硫犬尿酸組能顯著降低大鼠漂浮不動時間(P < O. 01)，表明系統(tǒng)給予7-氯代硫犬尿酸具有顯著的抗抑郁作用。實施例3、考察7-氯代硫犬尿酸對獲得性無助實驗中大鼠的逃避錯誤次數(shù)及逃避潛伏期的影響為了進一步驗證7-氯代硫犬尿酸的快速抗抑郁作用，我們又在獲得性無助實驗中觀察了 7-氯代硫犬尿酸對大鼠逃避錯誤次數(shù)及逃避潛伏期的影響。大鼠獲得性無助實驗裝置為大鼠穿梭實驗箱，底部裝有38V不銹鋼網(wǎng)柵的裝置內(nèi)(50cmX20cmX16cm)， 中央有擋板，將穿梭分隔成相等的兩部分，購自上海吉量軟件科技有限公司(型號 JLBehv-STR-8)。實驗共分三天，第一天，先將大鼠放入穿梭箱的一端，將檔板關(guān)閉，使之先適應(yīng)測試環(huán)境3min，然后進行60次不可逃避的足底電擊，電流強度O. 85mA,電流持續(xù)時間平均為 15s，電擊平均間隔為60。非電擊組動物(non-shock)只是置于穿梭箱的某一側(cè)，并不給予足底電擊。第二天，將40只大鼠隨機分為5組，每組8只，第一組為前一天并沒有接受非電擊訓(xùn)練組；第二組為接受不可逃避的足底電擊，同時腹腔注射O. 9%生理鹽水；第三組為接受不可逃避的足底電擊，同時腹腔注射O. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸；第四組為接受不可逃避的足底電擊，同時腹腔注射I. Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸；第五組為接受不可逃避的足底電擊，同時腹腔注射40mg/kg文拉法辛(購自成都康弘藥業(yè)有限公司，純度> 98%，溶于生理鹽水)。第三天，再次將各組大鼠依次放入穿梭箱，中間隔板移開，給予大鼠30次可躲避的足底電擊，電流強度0. 65mA，最長持續(xù)時間35s，平均間隔期為90s，電擊發(fā)生時，若大鼠從穿梭箱的一側(cè)跑到了另外一側(cè)，則電擊終止，記錄為主動逃避成功I次。如果大鼠在35s 的電擊時間內(nèi)，沒有跑到另外一側(cè)，則電擊自動終止，系統(tǒng)記錄為主動逃避錯誤I次。裝置視頻分析系統(tǒng)會自動記錄大鼠在整個實驗中逃避錯誤次數(shù)及逃避潛伏期(秒)。實驗重復(fù)3次，結(jié)果以平均值土標準誤差表示，以t檢驗統(tǒng)計處理。非電擊組，電擊+溶媒組、電擊+0. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸組、電擊+l.Omg/ kg 7-氯代硫犬尿酸組、電擊+40mg/kg文拉法辛組逃避錯誤次數(shù)分別為9. 25±1. 01、 21. 13±1·37、17· 13± I. 74、9. 38±0. 91、17. 5± I. 45。結(jié)果見圖 3，經(jīng) t 檢驗，與非電擊組相比，電擊+溶媒組大鼠逃避錯誤次數(shù)明顯增多(P <0.001);與電擊+溶媒組相比，給予
I.Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸可顯著降低大鼠逃避錯誤次數(shù)(P <0.001);而傳統(tǒng)抗抑郁藥文拉法辛對大鼠逃避錯誤次數(shù)沒有明顯影響，這一結(jié)果表明，單次給予7-氯代硫犬尿酸在大鼠獲得性無助模型中表現(xiàn)出快速的抗抑郁作用，并且這一作用優(yōu)于傳統(tǒng)抗抑郁藥文拉法辛。在對大鼠逃避潛伏期的觀察中，發(fā)現(xiàn)非電擊組，電擊+溶媒組、電擊+0. lmg/kg 7-氯代硫犬尿酸組、電擊+1. Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸組、電擊+40mg/kg文拉法辛組逃避潛伏期(s)分別為15. 32±1· 54,25. 05±2· 19,20. 11±1· 72,13. 92±1· 94,20. 06±1· 85。結(jié)果見圖4，經(jīng)t檢驗，與非電擊組相比，電擊+溶媒組大鼠逃避潛伏期明顯延長(P < 0. 01)；與電擊+溶媒組相比，給予I. Omg/kg 7-氯代硫犬尿酸可顯著縮短大鼠逃避潛伏期(P < 0.01);而傳統(tǒng)抗抑郁藥文拉法辛對大鼠逃避潛伏期則沒有明顯影響，這一結(jié)果表明，單次給予7-氯代硫犬尿酸在大鼠獲得性無助模型中表現(xiàn)出快速的抗抑郁作用，并且這一作用同樣優(yōu)于傳統(tǒng)抗抑郁藥文拉法辛。從上述實驗可以看出，7-氯代硫犬尿酸具有快速起效的抗抑郁潛力，可以作為抗抑郁藥物來進行進一步的開發(fā)和研究。
權(quán)利要求
1.7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于所述抑郁癥為單相抑郁癥和/或雙相抑郁癥。
3.一種預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物，其活性成分為7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于所述抑郁癥為單相抑郁癥和/或雙相抑郁癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種7-氯代硫犬尿酸的新用途。所述新用途為7-氯代硫犬尿酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物在制備預(yù)防和/或治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。藥效學(xué)試驗結(jié)果表明，7-氯代硫犬尿酸可顯著降低強迫游泳實驗大鼠的不動時間、顯著降低獲得性無助實驗中大鼠的逃避錯誤次數(shù)及逃避潛伏期，同時不改變大鼠的自發(fā)活動。證明了7-氯代硫犬尿酸具有抗抑郁作用且具有快速起效的抗抑郁潛力，因此，可用于治療由各種因素引起的抑郁癥。
文檔編號A61K31/47GK102600154SQ20121001890
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月20日
發(fā)明者丁增波, 劉萌萌, 朱維莉, 王慎軍, 陸林 申請人:北京大學(xué)