專利名稱：一種含17種氨基酸的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含17種氨基酸的藥物組合物。
背景技術：
現有的17種氨基酸組合物含有鹽酸根，配制時需加入大量的氫氧化鈉或其它PH 值調節劑，這些輔料的加入同時也帶來一些無機金屬離子，而無機金屬離子對氨基酸的氧化反應起崔化作用，使藥液在生產及貯存過程中的穩定性降低。同時氨基酸鹽酸鹽本身的價格高以及PH值調節劑的加入等因素，導致不必要的成本升高。

發明內容
為解決上述技術問題，本發明提供一種含17種氨基酸的藥物組合物，取消了組份中的鹽酸精氨酸和鹽酸組氨酸，改用不含氯離子的精氨酸和組氨酸；同時將組份中的鹽酸賴氨酸改用刺激性較小的醋酸賴氨酸。藥液按方案所列比例配合后，藥液的療效不變，PH值在5. 5-7. 0之間，不需要另外加入無機酸/堿作PH值調節劑，生產成本更低，穩定性好，質量更優。本發明的上述目的是通過這樣的技術方案來實現的一種含17種氨基酸的藥物組合物，包括以下原輔料脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、醋酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、山梨醇、亞硫酸氫鈉。所述藥物組合物的重量份數比例為 脯氨酸2. 9、. 83，
絲氨酸 2. 9 4. 83，
丙氨酸5. 33 8. 88，
異亮氨酸0.87 1.45，
亮氨酸1. 18 1.97，
酪氨酸0. 165 0. 28，
谷氨酸 2. 28^3. 80，
苯丙氨酸1.03 1.72，
精氨酸 2. 89 4. 82，
醋酸賴氨酸 1. 96 3. 27，
纈氨酸0. 95 1. 58，
蘇氨酸 1. 12 1.87，
組氨酸0.725 1.21，
色氨酸 0. 43 0. 72，
甲硫氨酸1. 12 1. 87，
乙酰半胱氨酸0. 22、. 37，甘氨酸3. 23 5. 38， 山梨醇 50， 亞硫酸氫鈉0.5。一種含17種氨基酸的藥物組合物制備方法，包括以下步驟
步驟一在濃配缸中加入注射用水，充入氮氣并加熱升溫，在充氮保護下，加入酪氨酸、 異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，攪拌并煮沸至全部溶解；
步驟二 在氮氣保護下，將步驟一的溶解液降溫，加入苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸賴氨酸、 蘇氨酸、甘氨酸，攪拌溶解后，再加入山梨醇，攪拌溶解；
步驟三在氮氣保護下，將步驟二的溶解液降溫，投入脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、精氨酸、 組氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亞硫酸氫鈉，攪拌溶解； 并在該溶解液中加入針用炭進行保溫吸附，循環脫炭；
步驟四在氮氣保護下，將步驟三的溶解液經鈦棒過濾至稀配缸，定容至全量，在溶液中加入針用炭，攪拌均勻后經微孔濾器逐級過濾至溶解液澄清，即得含17種氨基酸的藥物組合物，該組合物為注射劑藥液。所述步驟四后的含17種氨基酸的藥物組合物的藥液，分裝于玻璃輸液瓶中，充氮保護下密封，于121°C滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢、包裝后即得本發明一種含17 種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。所述步驟四后的含17種氨基酸的藥物組合物的藥液，氮氣保護下，封裝于非PVC 多層共擠膜輸液袋中，于121°C滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢，加阻氧劑及外袋， 即得本發明一種含17種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。所述步驟一中，在濃配缸中加入60%的注射用水，充入氮氣15分鐘以上，邊充氮邊加熱到95°C，在90-95°C充氮保護下，加入酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，攪拌并煮沸30分鐘直至全部溶解。所述步驟二中，在氮氣保護下，將步驟一的溶解液降溫至65-70°C。所述步驟三中，在氮氣保護下，將步驟二的溶解液降溫至55°C左右，投入脯氨酸、 絲氨酸、丙氨酸、精氨酸、組氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亞硫酸氫鈉，按每IOOOmL溶液加入0. 2g針用炭，保溫吸附10分鐘左右，循環脫炭15分鐘以上。所述步驟四中，在氮氣保護下，將步驟三的溶解液經鈦棒過濾至稀配缸，定容至全量，按每1000 mL溶液加入0. Ig針用炭，攪拌均勻后再經1. 0 μ m-0. 45 μ m -0. 22 μ m微孔濾器逐級過濾至溶解液澄清。本發明一種含17種氨基酸的藥物組合物有益效果如下
1)、產品中不含氯離子，適用人群更廣泛。氯離子是細胞外液的主要陰離子，在維持體內酸堿平衡、滲透壓及水電解質平衡方面起重要作用。高氯血癥，代謝性酸中毒患者等在病理狀態下不宜再攝入氯離子，而本發明不含氯離子，不僅適用于普通人群，同樣也適用于高氯血癥，代謝性酸中毒患者，所以臨床使用人群更廣泛。2)、生產中不需另外加入酸堿調節PH值，按組分比例配制，PH值在5. 5-7.0之間，
符合藥品注冊要求。3)、在保證產品質量穩定的情況下，盡可能少加入與治療目的無關的藥用輔料，符合藥品注冊研究相關指導原則。
4)、物料用量減少，生產成本更低。市售的鹽酸精氨酸和精氨酸的價格相同，而改進后精氨酸用量比鹽酸精氨酸用量降低17%，這就意味著本發明單組分單位成本降低17%， 另外本發明無需加入藥用氫氧化鈉，成本相對降低。5)、經質量對比研究及穩定性考察，本發明的質量及穩定性跟市售品相當或更優。 改進后的產品經質量全檢和穩定性考察檢驗，所有的質量指標均符合規定，特別是藥液透光率均在97%以上，遠高于國家標準95%。6)、本發明產品無菌保證水平保證水平高。因氨基酸易被氧化，在高溫下滅菌氧化反應會加激，從而導致溶液顏色變黃，代表顏色控制水平的指標“透光率”降低，本發明通過提高生產全過程氮氣保護水平降低產品中的殘氧量，提高產品的耐熱性，使產品可耐受 117°C甚至121°C的高溫滅菌，藥液透光率仍在合格標準范圍內，標準規定為不低于95%; 其它同類產品多采用115°C甚至更低的滅菌工藝，其產品無菌保證水平FO值最多只能達到 8，本發明產品無菌保證水平FO值大于12。
具體實施方式

實施例1
1)、稱取組合物中的以下重量的原輔料
脯氨酸丙氨酸亮氨酸谷氨酸精氨酸纈氨酸組氨酸甲硫氨酸甘氨酸
2. 9Kg, 5. 33 Kg,
1.18 Kg,
2.28 Kg,
2.89 Kg, 0. 95 Kg,
0.725 Kg,
1.12 Kg,
3.23 Kg,
亞硫酸氫鈉0. 5 Kg,
絲氨酸 2. 9 Kg, 異亮氨酸0. 87 Kg, 酪氨酸 0. 165 Kg, 苯丙氨酸 1.03 Kg, 醋酸賴氨酸 1. 96 Kg, 蘇氨酸1. 12 Kg,
色氨酸 0. 43 Kg, 乙酰半胱氨酸0. 22 Kg, 山梨醇 50 Kg, 加注射用水至全量1000L。2)、在濃配缸中加入約600L注射用水，充入氮氣15分鐘以上，邊充氮邊加熱到 95°C，在90-95°C充氮保護下，加入酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，攪拌并煮沸30分鐘直至全部溶解，得到溶解液，整個過程氮氣保護。3)、在氮氣保護下，將上述2中溶解液降溫到65_70°C，加入稱重量的苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸，攪拌溶解后，再加入稱重量的山梨醇，攪拌溶解。4)、在氮氣保護下，將上述3中溶解液降溫到55°C左右，投入脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、精氨酸、組氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加入0. 2 Kg針用炭， 保溫吸附10分鐘，循環脫炭15分鐘以上。5)、在氮氣保護下，將上述4中溶解液經鈦棒過濾至稀配缸，定容至全量1000L，加入0.1 Kg針用炭，拌均勻后再經1.0 μ m-o. 45 μ m _0. 22 μ m微孔濾器逐級過濾至藥液澄清，即得含17種氨基酸的藥物組合物，該組合物為注射劑藥液。藥液總濃度是7. 98%，其中總氨基酸濃度是2. 93%。分裝于玻璃輸液瓶中，每瓶250ml或500ml，充氮保護下上丁基膠塞，軋蓋密封，于121°C滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢、包裝即得本發明的一種含17種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。于氮氣保護下，將精濾后的藥液封裝于非PVC多層共擠膜輸液袋中，每袋裝250ml 或500ml，12rC滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢，加阻氧劑及外袋，即得本發明的一種含17種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。實施例2
1)、稱取組合物中的以下重量的原輔料
脯氨酸4. 83 Kg絲氨酸4. 83 Kg丙氨酸8. 88 Kg異亮氨酸1. 45 Kg亮氨酸1.97 Kg酪氨酸0. 28 Kg谷氨酸3.80 Kg苯丙氨酸1. 72 Kg精氨酸4.82 Kg醋酸賴氨酉I 3. 27 Kg纈氨酸1. 58 Kg蘇氨酸1. 87 Kg組氨酸1. 21 Kg色氨酸 0 72 Kg
甲硫氨酸1. 87 Kg乙酰半胱氨酸0. 37 Kg
甘氨酸 5. 38 Kg山梨醇50 Kg
亞硫酸氫鈉0. 5 Kg加注射用水至全量1000L。2)、在濃配缸中加入約600L注射用水，充入氮氣15分鐘以上，邊充氮邊加熱到 95°C，在90-95°C充氮保護下，加入酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，攪拌并煮沸30分鐘直至全部溶解，得到溶解液，整個過程氮氣保護。3)、在氮氣保護下，將上述2中溶解液降溫到65_70°C，加入稱重量的苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸，攪拌溶解后，再加入稱重量的山梨醇，攪拌溶解。4)、在氮氣保護下，將上述3中溶解液降溫到55°C左右，投入脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、精氨酸、組氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加入0. 2 Kg針用炭， 溫吸附10分鐘，循環脫炭15分鐘以上。5)、在氮氣保護下，將上述4中溶解液經鈦棒過濾至稀配缸，定容至全量1000L，加入0.1 Kg針用炭，攪拌均勻后再經1.0 μ m-o. 45 μ m _0. 22 μ m微孔濾器逐級過濾至藥液澄清，即得含17種氨基酸的藥物組合物，該組合物為注射劑藥液。藥液總濃度是9. 935%，其中總氨基酸濃度是4. 885%。分裝于玻璃輸液瓶中，每瓶250ml或500ml，充氮保護下上丁基膠塞，軋蓋密封，于 121°C滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢、包裝即得本發明的一種含17種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。于氮氣保護下，將精濾后的藥液封裝于非PVC多層共擠膜輸液袋中，每袋裝250ml 或500ml，12rC滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢，加阻氧劑及外袋，即得本發明的一種含17種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。實施例3
1)、稱取組合物中的以下重量的原輔料 脯氨酸4. 5 Kg絲氨酸 4. 5 Kg
丙氨酸 7 Kg異亮氨酸 1. 1 Kg亮氨酸1. 5 Kg 谷氨酸3. 2 Kg 精氨酸3. 2 Kg
纈氨酸1. 0 Kg
組氨酸1. 0 Kg 甲硫氨酸1. 5 Kg 甘氨酸4. 0 Kg
酪氨酸 0. 2 Kg 苯丙氨酸 1. 3 Kg 醋酸賴氨酸 3. 0 Kg 蘇氨酸 1.65Kg 色氨酸0. 5 Kg 乙酰半胱氨酸0. 3 Kg 山梨醇 50 Kg
亞硫酸氫鈉0. 5 Kg
加注射用水至全量1000L。2)、在濃配缸中加入約600L注射用水，充入氮氣15分鐘以上，邊充氮邊加熱到 95°C，在90-95°C充氮保護下，加入酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，攪拌并煮沸30分鐘直至全部溶解，得到溶解液，整個過程氮氣保護。3)、在氮氣保護下，將上述2中溶解液降溫到65_70°C，加入稱重量的苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸賴氨酸、蘇氨酸、甘氨酸，攪拌溶解后，再加入稱重量的山梨醇，攪拌溶解。4)、在氮氣保護下，將上述3中溶解液降溫到55°C左右，投入脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、精氨酸、組氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亞硫酸氫鈉，攪拌溶解，加入0. 2 Kg針用炭， 溫吸附10分鐘，循環脫炭15分鐘以上。5)、在氮氣保護下，將上述4中溶解液經鈦棒過濾至稀配缸，定容至全量1000L，加入0. IKg針用炭，攪拌均勻后再經1. 0 μ m-o. 45 μ m -0. 22 μ m微孔濾器逐級過濾至藥液澄清，即得含17種氨基酸的藥物組合物，該組合物為注射劑藥液。藥液總濃度是8. 995%，其中總氨基酸濃度是3. 945%。分裝于玻璃輸液瓶中，每瓶250ml或500ml，充氮保護下上丁基膠塞，軋蓋密封，于 121°C滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢、包裝即得本發明的一種含17種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。于氮氣保護下，將精濾后的藥液封裝于非PVC多層共擠膜輸液袋中，每袋裝250ml 或500ml，12rC滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢，加阻氧劑及外袋，即得本發明的一種含17種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。
權利要求
1.一種含17種氨基酸的藥物組合物，其特征在于，包括以下原輔料脯氨酸、絲氨酸、 丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、醋酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸 、組氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、山梨醇、亞硫酸氫鈉。
2.根據權利要求1所述一種含17種氨基酸的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的重量份數比例為脯氨酸2. 9、. 83， 絲氨酸2. 9 4. 83， 丙氨酸5. 33 8. 88， 異亮氨酸0.87 1.45， 亮氨酸1. 18 1.97， 酪氨酸0. 165 0. 28， 谷氨酸 2. 28^3. 80， 苯丙氨酸1.03 1.72， 精氨酸 2. 89 4. 82， 醋酸賴氨酸1.96 3. 27， 纈氨酸0. 95 1. 58， 蘇氨酸 1. 12^1.87, 組氨酸0.725 1.21， 色氨酸0. 43 0. 72， 甲硫氨酸1. 12 1. 87， 乙酰半胱氨酸0.22、. 37， 甘氨酸3. 23 5. 38， 山梨醇50， 亞硫酸氫鈉0.5。
3.—種含17種氨基酸的藥物組合物制備方法，其特征在于包括以下步驟步驟一在濃配缸中加入注射用水，充入氮氣并加熱升溫，在充氮保護下，加入酪氨酸、 異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，攪拌并煮沸至全部溶解；步驟二 在氮氣保護下，將步驟一的溶解液降溫，加入苯丙氨酸、谷氨酸、醋酸賴氨酸、 蘇氨酸、甘氨酸，攪拌溶解后，再加入山梨醇，攪拌溶解；步驟三在氮氣保護下，將步驟二的溶解液降溫，投入脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、精氨酸、 組氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亞硫酸氫鈉，攪拌溶解； 并在該溶解液中加入針用炭進行保溫吸附，循環脫炭；步驟四在氮氣保護下，將步驟三的溶解液經鈦棒過濾至稀配缸，定容至全量，在溶液中加入針用炭，攪拌均勻后經微孔濾器逐級過濾至溶解液澄清，即得含17種氨基酸的藥物組合物，該組合物為注射劑藥液。
4.根據權利要求3所述一種含17種氨基酸的藥物組合物制備方法，其特征在于，所述步驟四后的含17種氨基酸的藥物組合物的藥液，分裝于玻璃輸液瓶中，充氮保護下密封， 于121°C滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢、包裝后即得本發明一種含17種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。
5.根據權利要求3所述一種含17種氨基酸的藥物組合物制備方法，其特征在于，所述步驟四后的含17種氨基酸的藥物組合物的藥液，氮氣保護下，封裝于非PVC多層共擠膜輸液袋中，于121°C滅菌15分鐘或117°C滅菌30分鐘，燈檢，加阻氧劑及外袋，即得本發明一種含17種氨基酸的藥物組合物注射劑產品。
6.根據權利要求3所述一種含17種氨基酸的藥物組合物制備方法，其特征在于，所述步驟一中，在濃配缸中加入60%的注射用水，充入氮氣15分鐘以上，邊充氮邊加熱到95°C， 在90-95°C充氮保護下，加入酪氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸，攪拌并煮沸30 分鐘直至全部溶解。
7.根據權利要求3所述一種含17種氨基酸的藥物組合物制備方法，其特征在于，所述步驟二中，在氮氣保護下，將步驟一的溶解液降溫至65-70°C。
8.根據權利要求3所述一種含17種氨基酸的藥物組合物制備方法，其特征在于，所述步驟三中，在氮氣護下，將步驟二的溶解液降溫至55°C左右，投入脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、 精氨酸、組氨酸、色氨酸、乙酰半胱氨酸以及亞硫酸氫鈉，按每IOOOmL溶液加入0. 2g針用炭，保溫吸附10分鐘左右，循環脫炭15分鐘以上。
9.根據權利要求3所述一種含17種氨基酸的藥物組合物制備方法，其特征在于，所述步驟四中，在氮氣保護下，將步驟三的溶解液經鈦棒過濾至稀配缸，定容至全量，按每1000 mL溶液加入0. Ig針用炭，攪拌均勻后再經1. 0 μ m-0. 45 μ m -0. 22 μ m微孔濾器逐級過濾至溶解液澄清。
全文摘要
一種含17種氨基酸的藥物組合物，包括以下原輔料脯氨酸、絲氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、精氨酸、醋酸賴氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸 、甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸、甘氨酸、山梨醇、亞硫酸氫鈉。本發明產品中不含氯離子，適用人群更廣泛；生產中不需另外加入酸堿調節pH值，按組分比例配制，pH值在5.5-7.0之間，符合藥品注冊要求物料用量減少，生產成本更低；質量及穩定性跟市售品相當或更優。
文檔編號A61K31/401GK102552251SQ20121003370
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月15日 優先權日2012年2月15日
發明者劉義, 劉先言, 闕宗彬 申請人:八峰藥化宜昌有限責任公司