技術領域：
本發明涉及包含美法侖和環糊精衍生物的藥物組合物及其制備和使用方法，例如治療對美法侖治療上應答的病癥和疾病。
背景技術：
：美法侖是二氯乙胺類型的烷化劑，并且抗靜止和快速分裂的腫瘤細胞的活性很強。參見，例如美國專利號3,032,584、3,032,585和4,997,651。可注射的美法侖組合物(注射用(forInjection)，GlaxoSmithKline)已被美國食品和藥物管理局批準用于患有多發性骨髓瘤的不適合口服治療的患者的姑息治療，并且口服美法侖組合物(片，GlaxoSmithKline)已被批準用于多發性骨髓瘤的姑息治療以及用于不可切除的卵巢上皮癌的緩解。首先將包含鹽酸美法侖(相當于50mg美法侖)和20mg聚乙烯吡咯烷酮(povidone)的無菌、無熱原的凍干粉末用包含檸檬酸鈉(0.2g)、丙二醇(6mL)、乙醇(96％,0.52mL)和水的總體積為10mL的無菌稀釋劑稀釋，之后靜脈內給予注射用(GlaxoSmithKline)。通常的靜脈內劑量為16mg/m2，其作為單次灌注在15-20分鐘內給予。以2周的間隔通過4個劑量靜脈內給予美法侖，然后，從毒性充分恢復之后，以4周的間隔通過4個劑量靜脈內給予美法侖。根據注射用(GlaxoSmithKline)的標注，給予注射用之后，美法侖的血漿藥物濃度以雙指數方式迅速下降，具有分別為約10和75分鐘的分布期和終末消除期半衰期。平均體內總清除率為7-9mL/min/kg(250-325mL/min/m2)。研究已報道關于每6周0.5mg/kg的重復劑量給藥，美法侖的清除率從第一療程之后的8.1mL/min/kg降低至第三療程之后的5.5mL/min/kg，但是第三療程之后不再明顯下降。給予10或20mg/m2劑量的美法侖之后骨髓瘤患者中的平均(±SD)峰美法侖血漿濃度分別為1.2±0.4和2.8±1.9μg/mL。靜脈內給予50mg美法侖之后，美法侖的穩態分布體積為0.5L/kg。美法侖結合至血漿蛋白的程度為60％-90％。血清白蛋白是主要的結合蛋白，而α1-酸性糖蛋白看來占血漿蛋白結合的約20％。約30％的藥物(共價)不可逆地結合至血漿蛋白。據發現與免疫球蛋白的相互作用可以忽略。主要通過化學水解為一羥基美法侖和二羥基美法侖來將美法侖從血漿消除。除了這些水解產物，在人中尚未觀察到其他美法侖代謝物。比較靜脈內與口服美法侖的對照試驗表明靜脈內給予的美法侖有更大的骨髓抑制。而且，包括過敏反應在內的超敏反應在約2％的接受靜脈內的美法侖的患者中發生。美法侖還在水溶液中進行快速水解。參見S.A.Stoutetal.,Int.J.Pharm.24:193(1985)。在重建(reconstitution)時注射用(GlaxoSmithKline)產品中的美法侖還快速形成檸檬酸鹽衍生物，并且由于美法侖從溶液沉淀而不可以冷藏。已知包含環糊精衍生物作為載體和/或稀釋劑的美法侖組合物。參見，例如，N.J.Medlicott,etal.,J.Pharm.Sci.87:1138(1998),D.Q.Maetal.,Int.J.Pharm.189:227(1999),D.Q.Maetal.,J.Pharm.Sci.89:275(2000)，以及美國專利號4,983,586、5,024,998和6,583,125。發明概述亟需可以降低靜脈內美法侖的毒理學和副作用特性的美法侖制劑。還亟需具有提高的生物利用度和/或改善的治療起效速率的靜脈內美法侖制劑。還亟需適合靜脈內給藥的美法侖組合物，所述美法侖組合物在環境和/或冷藏條件下穩定，并且可以提供完全溶解的美法侖而不需要有機增溶劑(例如，乙醇和/或丙二醇等)。還亟需不含與美法侖迅速形成衍生物的組分的組合物。還亟需適合靜脈內給藥的美法侖組合物，所述美法侖組合物具有提高的穩定性，從而使得可以更長時間灌注，并且延長患者從單次方便的給藥接受的美法侖暴露時間。如本文所述，已開發包含美法侖和環糊精衍生物的適合口服或腸胃外給藥的組合物。本發明涉及一種藥物組合物，其包含25mg-125mg鹽酸鹽形式的美法侖、任選存在的緩沖劑、以及式I的環糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述藥物組合物具有約4-約6的pH；其中用水溶液稀釋所述藥物組合物提供可即用于灌注的美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少；并且其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖50:1-100:1(w/w)的比例存在。本發明還涉及一種藥物組合物，其包含150mg-250mg鹽酸鹽形式的美法侖、任選存在的緩沖劑、以及式I的環糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述藥物組合物具有約4-約6的pH；其中用水溶液稀釋所述藥物組合物提供可即用于灌注的美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少；并且其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖25:1-35:1(w/w)的比例存在。在一些實施方案中，所述環糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1。在一些實施方案中，所述環糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1；以及所述藥物組合物包含約50mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖50:1-100:1(w/w)的濃度存在；或者所述藥物組合物包含約50mg鹽酸鹽形式的美法侖，所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖約55:1(w/w)的比例存在；或者所述藥物組合物包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖25:1-35:1(w/w)的比例存在；或者所述藥物組合物包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的比例存在。本發明涉及一種治療患有腫瘤性病癥的個體的方法，所述方法包括用水性稀釋劑稀釋組合物以提供包含25mg-125mg美法侖和式I的環糊精衍生物的稀釋的藥物組合物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述稀釋的藥物組合物具有約4-約6的pH；其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖至少50:1(w/w)的濃度存在；其中在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物中的美法侖在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時降解4％或更少；并且通過注射向有需要的個體給予所述稀釋的藥物組合物。在一些實施方案中，所述腫瘤性病癥選自：骨髓瘤、多發性骨髓瘤、急性髓性白血病、黑素瘤、惡性黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、晚期前列腺癌、神經內分泌癌、轉移性黑素瘤(例如轉移性眼黑素瘤、轉移性皮膚黑素瘤等)、轉移性神經內分泌腫瘤、轉移性腺癌腫瘤、肝細胞癌、成骨肉瘤、真性紅細胞增多癥(polycythemiaveraplasma)、漿細胞瘤、淀粉樣變、硬化性粘液水腫及上述疾病的組合。在一些實施方案中，所述腫瘤性病癥為多發性骨髓瘤，所述給予是全身性的，并且提供所述多發性骨髓瘤的姑息治療。本發明還涉及一種預處理(conditioning)需要干細胞移植的個體的方法，所述方法包括向所述需要干細胞移植的個體給予每天50mg/m2-300mg/m2的美法侖劑量，其中在包含美法侖和式I的環糊精衍生物的藥物組合物中給予所述美法侖劑量：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述藥物組合物具有約4-約6的pH；并且其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖至少25:1(w/w)的比例存在。在一些實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是羥基取代的-C3基團。在一些實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團，其每環糊精衍生物的取代度為4-8，并且剩余的取代基為-H。在一些實施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個被直鏈C4-(亞烷基)-SO3-基團取代。在一些實施方案中，藥物組合物或稀釋的藥物組合物基本上不含醇。在一些實施方案中，所述水性稀釋劑為鹽溶液。在一些實施方案中，在所述給予之前將稀釋的藥物組合物儲存約0.5小時-約48小時。在一些實施方案中，在所述稀釋之后，本發明的藥物組合物中的美法侖在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少。在一些實施方案中，患有腫瘤性病癥或需要干細胞移植的個體是兒童個體。在一些實施方案中，所述給予是靜脈內進行的。在一些實施方案中，所述給予是通過肢體灌注進行的。在一些實施方案中，所述給予持續兩天或兩天以上的時間。在一些實施方案中，所述給予在個體中提供比包含同等劑量的美法侖并缺少所述環糊精衍生物的美法侖制劑所提供的大至少20％或更大的美法侖Cmax。在一些實施方案中，所述給予在個體中提供比包含同等劑量的美法侖并缺少所述環糊精衍生物的美法侖制劑所提供的大至少20％或更大的美法侖AUC0-t。在一些實施方案中，本發明的方法包括用水性稀釋劑稀釋濃美法侖組合物以提供所述藥物組合物。在一些實施方案中，濃美法侖組合物包含50mg-500mg美法侖。在一些實施方案中，濃美法侖組合物包含約200mg美法侖。本發明還涉及一種藥盒，所述藥盒包含：第一容器，其包含25mg-125mg鹽酸鹽形式的美法侖和任選存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀釋劑、任選存在的緩沖劑、和式I的環糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖至少50:1(w/w)的濃度存在于所述第二容器中；并且其中組合所述第一容器與所述第二容器提供具有約4-約6的pH的稀釋的藥物組合物，在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少。本發明還涉及一種藥盒，所述藥盒包含：第一容器，其包含150mg-250mg鹽酸鹽形式的美法侖和任選存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀釋劑、任選存在的緩沖劑、和式I的環糊精衍生物其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖25:1-35:1(w/w)的濃度存在于所述第二容器中；并且其中組合所述第一容器與所述第二容器提供具有約4-約6的pH的稀釋的藥物組合物，在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少。在一些實施方案中，第一容器包含10mg-30mg的量的聚乙烯吡咯烷酮，并且第二容器包含pH-調節劑，所述pH-調節劑的濃度足以在所述第一容器與所述第二容器組合時提供約4-約6的pH。在一些實施方案中，存在于所述第二容器中的環糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1；其中所述第一容器包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖；并且其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的量存在于所述第二容器中。以下參考附圖詳細描述本發明的其他實施方案、特點和優勢以及本發明的組合物、結構和各種實施方案的操作。附圖說明加入本文并形成說明書的一部分的附圖闡述本發明的一個或多個實施方案，并且與說明書一起進一步解釋本發明的原理并使本領域技術人員能夠制備和使用本發明。圖1提供作為pH和環糊精衍生物濃度函數的游離堿美法侖的溶解度的圖示。圖2提供在pH7.5下作為環糊精衍生物濃度函數的游離堿美法侖和鹽酸美法侖的溶解度的圖示。圖3和4提供描述制備本發明的單位劑型的過程的流程圖。圖5A-5B提供使用包含環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的美法侖制劑和不含環糊精的美法侖制劑(注射用GlaxoSmithKline)靜脈內給予雄性Sprague-Dawley大鼠之后劑量歸一化的美法侖的全血(圖5A)和血漿(圖5B)濃度的圖示。圖6提供靜脈內給予包含環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的美法侖制劑之后和靜脈內給予不含環糊精的美法侖制劑(可注射的鹽酸美法侖(MelphalanHClInjectable)，BionichePharmaUSA)之后人患者中平均血漿美法侖濃度的圖示。現在參考附圖描述本發明的一個或多個實施方案。在圖中，相同的參考數可以表示相同或功能相似的元素。此外，參考數的最左邊的數字(多個數字)可以識別所述參考數第一次出現的圖。發明詳述本說明書公開了包含本發明的特點的一個或多個實施方案。公開的實施方案僅僅舉例說明本發明。本發明的范圍不限于公開的實施方案。本發明由所附的權利要求來限定。在整個說明書中，對于任何量使用術語“約”認為包括該量。例如，對于所描述的實體，“約10mL”在本文中認為包括“10mL”以及本領域中理解為大約10mL的值。本發明包括本文所公開的各個方面和實施方案的組合和亞組合。此外，當描述特定特點、結構或特征與實施方案有關時，應當理解無論是否明確描述，實現與其他實施方案有關的這種特點、結構或特征在本領域技術人員的知識之內。通過參考以下詳細描述、實例、權利要求和附圖，本發明的這些和其他方面會很清楚。美法侖本發明的組合物、制劑和單位劑型包含美法侖，所述美法侖具有以下化學結構：在本文中使用時，術語“美法侖”指上述化合物的L-異構體4-[雙(氯乙基)氨基]苯丙氨酸及其加成鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物、脫水物、共晶體、無水和無定形形式。美法侖包含手性原子，因此，在本文中使用時，“美法侖”可以指L-異構體的基本上純的形式。在本文中使用時，“基本上純”指具有90％或更高、95％或更高、98％或更高、99％或更高、99.5％或更高、或者99.9％或更高的純度的美法侖。稱為右旋苯丙氨酸氮芥(medphalan)的以上化合物的D-異構體對某些動物腫瘤活性較低，并且對染色體產生效應所需的劑量比用美法侖所需的劑量更大。外消旋(DL-)形式稱為消旋苯丙氨酸氮芥(merphalan)或沙可來新。在一些實施方案中，本發明的組合物基本上不含右旋苯丙氨酸氮芥。在一些實施方案中，本發明的組合物包含具有95％或更大、98％或更大、99％或更大、99.9％或更大、或者99.99％或更大的純度的鹽酸鹽形式的美法侖。美法侖是雙官能烷化劑，對所選的人腫瘤性疾病是有活性的。美法侖的分子式為C13H18Cl2N2O2，并且游離堿形式的分子量為305.20g/mol。美法侖在水(pH7)中是幾乎不溶的，并且具有約2.5的pKa。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物和劑型包含鹽酸鹽形式的美法侖。在本文中使用時，“鹽酸鹽形式的美法侖”指上述化合物的鹽酸加成鹽。然而，美法侖的量和濃度參考游離堿美法侖的等效質量來提供。因此，5mg“鹽酸鹽形式的美法侖”指5mg活性物質美法侖，排除鹽酸加成鹽，如果考慮鹽酸加成鹽會提供約5.6mg的總質量。環糊精衍生物本發明的組合物、制劑和/或單位劑型包含環糊精衍生物。在本文中使用時，“環糊精衍生物”指環狀寡糖，其包含5個或更多個以環形1→4構型連接的α-D-吡喃葡糖苷單元，并且包含在2、3和/或6位通過醚鍵(-O-R-，其中R指取代基)連接至一個或多個吡喃葡糖苷單元的取代基。在一些實施方案中，所述環糊精衍生物為式I的化合物：其中n為4、5或6，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地選自：-H、直鏈或者支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、以及任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團。在一些實施方案中，用于本發明的環糊精是基于平均取代度("ADS")來選擇的，在本文中使用時，平均取代度指每個環糊精分子的取代基的平均數。環糊精衍生物的平均取代度在WO2009/018069中詳述，其整體援引加入本文。在本文中使用時，用于本發明的環糊精衍生物組合物通過以下表示法來表示：將取代基縮寫(例如，磺基丁基醚基團縮寫為“SBE”)，具有表示該取代基的ADS的下標，并且定義環糊精結構。例如，具有6.5的ADS的磺基丁基醚-衍生的β-環糊精組合物稱為“SBE6.5-β-CD”。作為第二實例，包含用磺基丁基醚和羥丙基衍生的環糊精分子的β-環糊精組合物稱為“SBE4.2-HP2.5-β-CD”，其中所述磺基丁基醚基團的ADS為4.2，并且所述羥丙基的ADS為2.5。適合用于本發明的環糊精衍生物包括這樣的環糊精組合物，其包含獨立地選自-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、以及任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團的取代基(分別為式I和II中的R1-R9和R)。在一些實施方案中，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個被直鏈C4-(亞烷基)-SO3-基團取代。適合用于本發明的示例性C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團包括但不限于磺基乙基、磺基丙基、1-甲基-磺基丙基、磺基丁基、1-甲基-磺基丁基、2-甲基-磺基丁基、1-甲基-磺基丁-3-基、2-乙基-磺基丁基、3-乙基-磺基丁基、磺基戊基、1-磺基戊-3-基、磺基己基、磺基庚基、磺基辛基等及上述基團的組合。在一些實施方案中，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團，其每環糊精衍生物的ADS為4-8、4-7.5、4-7、4-6.5、4.5-8、4.5-7.5、4.5-7、5-8、5-7.5、5-7、5.5-8、5.5-7.5、5.5-7、5.5-6.5、6-8、6-7.5、6-7.1、6.5-7、約6.5或約7，并且剩余的取代基為-H。在一些實施方案中，取代基是任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團。在本文中使用時，“任選取代”指一個或多個任選存在的取代基，其選自：鹵素(即，-F、-Cl、-Br、-I)、-NO2、-C≡N、-OR22、-SR22、-SO2R22、-C(＝O)OR22、-C(＝O)R22、-C(＝O)N(R22)2、-SO2N(R22)2、-SO2N(H)C(＝O)R22、-SO2N(H)C(＝O)OR22(其中R22不是H)、-N(R22)2、-N(R22)SO2R22、-N(R22)C(O)mR22(其中m＝1或2)、-N(R22)C(O)N(R22)2、-N(R22)SO2N(R22)2、-O-C(＝O)R22、-O-C(＝O)OR22、-O-C(＝O)N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2R22、氧代(oxo)(或氧代(keto)，即，＝O)、硫代(即，＝S)、亞氨基(即，＝NR22)、-NR22-C(＝NR22)R22、-NR22-C(＝NR22)N(R22)2、-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)OR22及上述取代基的離子形式例如，(-N+(R22)2X-等，其中X-是藥學可接受陰離子)，其中R22每次出現時獨立地選自H和C1-C4烷基。示例性任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團包括但不限于2-羥丙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、3-氧代丁基和2-乙氧基-乙基。在一些實施方案中，式I的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是羥基取代的-C3基團。在一些實施方案中，所述環糊精衍生物包含β-環糊精，所述β-環糊精包含ADS為1-8、2-8、3-7、4-7.5、4.3-7.5、約1、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.3、約5、約5.5、約6、約6.5、約7或約7.5的羥基取代的-C3基團。適合用于本發明的示例性環糊精組合物及其制備方法的環糊精組合物還包括美國專利號5,134,127、5,241,059、5,376,645、5,874,418、6,046,177、6,133,248、6,153,746、6,204,256、7,034,013、7,629,331和7,635,773，美國公開第2009/0012042號以及PCT公開第WO2005/117911號所述的環糊精組合物，這些文獻中每個的內容整體援引加入本文。在一些實施方案中，所述環糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x。在一些實施方案中，x＝6.0-7.1。在一些實施方案中，式II的環糊精衍生物具有約2163g/mol的平均分子量。在一些實施方案中，所述環糊精衍生物為具有約7的ADS的磺基丁基醚-β-環糊精(例如，CyDexPharmaceuticals,Inc.,Lenexa,KS)。環糊精為多陰離子β-環糊精衍生物，具有通過丁基醚間隔基團從親脂性環糊精空腔分離的磺酸鈉鹽，或者磺基丁基醚(SBE)。據證實環糊精在腸胃外、口服或通過吸入給藥時是安全的，并且不表現出與β-環糊精相關的腎毒性。相對于β-環糊精，磺基烷基醚環糊精提供相當或更高的復合特征以及超過90g/100mL、提高50倍的優良的溶解度。美法侖與的結合親和力低(Ka＝3×102M-1)。在一些實施方案中，所述環糊精衍生物包括這樣的取代基，所述取代基包含可以與藥學可接受的陰離子或陽離子任選形成鹽的離子基團。適合與本發明的帶負電荷的環糊精衍生物形成鹽的藥學可接受的陽離子包括但不限于H+、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、銨和胺陽離子，如(C1-C6)-烷基胺、(C4-C8)-環烷基胺(例如，哌啶、吡嗪等)、(C1-C6)-烷醇胺和(C4-C8)-環烷醇胺的陽離子等，以及上述離子的組合。在一些實施方案中，藥學可接受的陽離子為Na+。適合與本發明的帶正電荷的環糊精衍生物形成鹽的藥學可接受的陰離子包括但不限于鹵化物(例如，Cl-等)、(C1-C6)-烷基酸的陰離子(例如，乙酸根、草酸根、富馬酸根、琥珀酸根等)，以及上述離子的組合。藥物組合物和單位劑型本發明涉及包含美法侖和環糊精衍生物的藥物組合物和單位劑型。本發明的藥物組合物適合腸胃外給予個體。所述藥物組合物的腸胃外給藥可以包括但不限于注射。因為腸胃外給藥繞過個體對污染物的天然防御，所以所述藥物組合物是無菌的或者能夠在給藥之前滅菌。示例性藥物組合物包括但不限于可即用于給藥的溶液劑、混懸劑或乳劑，可即用于溶解于藥學可接受的媒介物和/或用藥學可接受的媒介物稀釋的溶液劑、混懸劑或乳劑，以及可即用于溶解于藥學可接受的媒介物和/或用藥學可接受的媒介物稀釋的干燥產品。通常，本發明的藥物組合物包含美法侖，其濃度適合治療易于用美法侖治療的疾病狀況。因此，本發明的藥物組合物可以用來制備用于給予有需要的個體的包含治療有效量的美法侖的單位劑型。在一些實施方案中，本發明涉及一種包含適合不稀釋給藥的濃度的美法侖的單位劑型。或者，本發明的單位劑型可以在給予有需要的個體之前稀釋。本發明還涉及一種藥物組合物，其包含25mg-125mg、25mg-100mg、25mg-75mg、25mg-50mg、50mg-125mg、50mg-100mg、75-125mg、100-125mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg或約125mg鹽酸鹽形式的美法侖，任選存在的緩沖劑，以及式I的環糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述藥物組合物具有約4-約6、約4-約5、約4.5-約6、約5-約6、約5.5-約6、約4、約4.5、約5、約5.5或約6的pH；其中用水溶液稀釋所述藥物組合物提供這樣的溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少；并且其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖50:1-100:1、55:1-60:1、約50:1、約55:1或約60:1(w/w)的比例存在。本發明還涉及一種藥物組合物，其包含150mg-300mg、150mg-250mg、150mg-225mg、175mg-250mg、200mg-250mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg或約250mg鹽酸鹽形式的美法侖，任選存在的緩沖劑，以及式I的環糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述藥物組合物具有約4-約6的pH，其中用水溶液稀釋所述藥物組合物提供美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少；并且其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖25:1-35:1，或者約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的比例存在。在一些實施方案中，所述環糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1。在一些實施方案中，所述環糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1；以及所述藥物組合物包含約50mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖50:1-100:1、55:1-60:1、約50:1、約55:1或約60:1(w/w)的濃度存在；或者所述藥物組合物包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖，并且所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖25:1-35:1、或者約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的比例存在。可以通過將美法侖加入具有本文所列舉的其他任選存在的成分的適當溶劑或載體，然后滅菌來制備無菌的溶液劑、混懸劑、乳劑等。可以通過噴霧干燥、無菌噴霧干燥、真空干燥或冷凍干燥無菌的溶液劑、混懸劑或乳劑以提供包含美法侖與任何額外賦形劑的干燥固體(例如，粉末)來制備無菌粉末。在一些實施方案中，本發明涉及一種固體藥物組合物，其由約50mg鹽酸鹽形式的美法侖，在用鹽溶液稀釋至約10mL的體積時提供約4-約6的pH的足量的酸、堿或它們的組合，以及式II的環糊精衍生物組成：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1，其中用水溶液稀釋所述固體藥物組合物提供美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少；并且其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖約55:1(w/w)的比例存在。在一些實施方案中，本發明涉及一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物由約200mg鹽酸鹽形式的美法侖，在用鹽溶液稀釋至約20mL的體積時提供約4-約6的pH的足量的酸、堿或它們的組合，以及式II的環糊精衍生物組成：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1，其中用水溶液稀釋所述固體藥物組合物提供美法侖溶液，其中在所述稀釋之后，所述美法侖在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少；并且其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的比例存在。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含在給予個體之前用液體載體或稀釋劑稀釋的固體(例如，粉末)或液體溶液。因此，本發明的藥物組合物和單位劑型包括無菌的水溶液、混懸劑和分散劑以及無菌的固體(例如，粉末)，所述固體包含可以即時稀釋或溶解以提供無菌的溶液劑、混懸劑或分散劑的美法侖。在一些實施方案中，本發明的組合物、制劑和/或單位劑型包含藥學可接受的賦形劑。在本文中使用時，“藥學可接受”指這樣的賦形劑、化合物、物質和/或組合物，在正確的醫學判斷的范圍內，其適合與人和動物的組織接觸，沒有過多的毒性、刺激、變態反應或者與合理的益處/風險比例相當的其他可能的并發癥。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物和單位劑型是基本上均質的。在本文中使用時，“均質”指整個成分均勻分布的本發明的混合物、溶液劑、混懸劑、組合物、劑型和/或制劑。同質性與均勻性同義，并且可以指樣品內的均勻性、批次之間的均勻性、運行之間的均勻性和/或劑型之間的均勻性。例如，樣品內的均勻性可以通過分析樣品、混合物或組合物的第一部分并將其與同一樣品、混合物或組合物的第二部分比較來確定。基本上均質的組合物的組成的典型偏差(例如，賦形劑的重量百分比的變化等)為約5％或更少、約3％或更少、約2％或更少、約1％或更少、或者在實驗誤差之內。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含藥學可接受的賦形劑。在本文中使用時，術語“賦形劑”指可以與美法侖和磺基烷基醚環糊精組合用于制備所述藥物組合物的任何惰性物質。適合用于本發明的藥學可接受的賦形劑包括但不限于載體、水溶性聚合物、防腐劑、抗氧化劑、pH-調節劑(例如，酸化劑、堿化劑和/或緩沖劑)、填充劑、復合增強劑、冷凍保護劑、密度調節劑、電解質、香料、芳香劑、冷凍干燥輔助劑(例如，填充劑和/或穩定劑)、增塑劑、溶解增強劑、穩定劑、甜味劑、表面張力調節劑、揮發度調節劑、粘度調節劑以及上述物質的組合。此外，本領域技術人員會認識到藥學可接受的賦形劑可以用于本發明，包括TheHandbookofPharmaceuticalExcipients,5thEd.,ThePharmaceuticalPressandAmericanPharmacistsAssociation,London,UKandWashington,DC(2006)所列的賦形劑，這些文獻整體援引加入本文。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含藥學可接受的載體。在本文中使用時，“載體”指適合轉移和/或稀釋本發明的藥物組合物或單位劑型的媒介物。適合用于本發明的藥學可接受的載體包括但不限于液體、固體、膠體、凝膠以及上述物質的組合。適合用于本發明的液體載體包括溶劑、液體分散介質等，例如但不限于水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯以及上述物質的組合。在一些實施方案中，液體載體選自：葡萄糖溶液、鹽溶液、血漿和乳酸鹽林格氏液。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含水溶性聚合物，例如但不限于N-聚乙烯吡咯烷酮的同聚物(例如，“聚乙烯吡咯烷酮”)、低分子量羥丙基纖維素、低分子量甲基纖維素、低分子量羥丙基甲基纖維素等，以及上述物質的組合。在一些實施方案中，稀釋之后環糊精衍生物以約75mM、約100mM或約125mM的濃度存在于稀釋的藥物組合物中。在一些實施方案中，稀釋之后美法侖以0.1mg/mL-50mg/mL、0.15mg/mL-40mg/mL、0.2mg/mL-30mg/mL、0.3mg/mL-25mg/mL、0.4mg/mL-20mg/mL、0.45mg/mL-15mg/mL、0.5mg/mL-10mg/mL、約0.45mg/mL、約1mg/mL、約1.5mg/mL、約2mg/mL、約2.5mg/mL或約5mg/mL的濃度存在于稀釋的藥物組合物中。在一些實施方案中，用于本發明的組合物的藥物組合物和/或稀釋劑不含增溶劑，例如但不限于水、醇(例如，乙醇等)、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯以及上述物質的組合。因此，在一些實施方案中，所述稀釋劑基本上由水和任選存在的張力調節劑(例如，注射用0.9％鹽溶液等)組成。在一些實施方案中，藥物組合物或單位劑型的pH是受控制的。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含藥學可接受的緩沖劑和/或pH調節劑(例如，酸化劑和/或堿化劑)。在一些實施方案中，用水性稀釋劑稀釋之后，本發明的藥物組合物或單位劑型具有約4-約6、約4-約5、約5-約6、約4、約5、約5.5或約6的pH。在一些實施方案中，在給予個體之前待稀釋的藥物組合物或單位劑型具有約2-約6、約3-約6、約4-約6或約5-約6的pH。在一些實施方案中，稀釋(例如，用液體載體)之后，本發明的單位劑型在給予有需要的個體時具有約4-約6、約4-約5、約5-約6、約4、約4.5、約5、約5.5或約6的pH。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含緩沖劑。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含緩沖劑，所述緩沖劑適合提供具有約4-約6、約4-約5、約5-約6、約4、約4.5、約5、約5.5或約6的pH的稀釋的組合物。在一些實施方案中，緩沖劑以約0.01M-約10M、約0.01M-約5M或約0.01M-約1M的濃度存在。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含pH-調節劑，例如但不限于酸化劑(例如，檸檬酸、HCl等)、堿化劑(例如，NaOH等)、酸的鹽形式(例如，檸檬酸鈉等)以及上述物質的組合。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含pH-調節劑，所述pH-調節劑的量足以提供具有約4-約6、約4-約5、約5-約6、約4、約4.5、約5、約5.5或約6的pH的稀釋的組合物。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含50mg-500mg、75mg-400mg、100mg-300mg、150mg-250mg或約200mg量的檸檬酸鈉。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物或單位劑型包含第二治療劑。合適的第二治療劑包括但不限于鉑化合物、抗代謝藥、亞硝基脲、皮質類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、單克隆抗體、多克隆抗體、細胞毒性抗生素、干擾素、阿片樣物質、抗組胺劑、容積擴張劑(volumeexpander)、升壓藥以及上述物質的組合。其他第二治療劑包括但不限于多柔比星、硼替佐米、利妥昔單抗、沙利度胺、來那度胺、吉西他濱、塞替派、氟達拉濱、卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子、ADH-1、托泊替康、帕利夫明、潑尼松、三氧化二砷、抗壞血酸、白消安、丁硫氨酸亞砜胺(buthioninesulfoximine)以及上述物質的組合。在本文中使用時，“單位劑型”指包含特定量的美法侖的組合物，整個組合物旨在以單劑量給予個體。單位劑型可以不同于多劑量藥物組合物的供應，例如一瓶藥，從其中量出單位劑量。在一些實施方案中，本發明的單位劑型包含治療有效量的美法侖。在本文中使用時，“治療有效量”指在組織、系統、動物或人中引發研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋求的生物學或藥物應答的美法侖的量，所述生物學或藥物應答包括所治療的疾病或病癥的癥狀的緩解。單位劑型典型地包含本發明的藥物組合物以及任選存在的一種或多種藥學可接受的賦形劑，其中存在于所述單位劑型中的美法侖的量足夠單次給予有需要的個體。本發明的單位劑型包括但不限于液體溶液劑、液體混懸劑、液體分散劑、乳劑、凝膠劑、散劑、片劑、膠囊劑、膠囊形片劑等。易于用美法侖治療的疾病或疾病狀況的治療可以包括定期給予本發明的單位劑型，例如，每2周一次、每4周一次或一些其他間隔。在一些實施方案中，本發明的單位劑型包含25mg-125mg或150mg-250mg鹽酸鹽形式的美法侖。在一些實施方案中，本發明的單位劑型包含50mg或200mg鹽酸鹽形式的美法侖。在一些實施方案中，本發明的單位劑型為固體。在一些實施方案中，本發明的固體單位劑型是冷凍干燥的固體或無菌的噴霧干燥的固體。在一些實施方案中，本發明的劑型適合用預定量的液體載體稀釋和/或重建。例如，本發明的單位劑型(例如，液體或固體)可以用5mL-500mL、10mL-100mL或10mL-50mL液體載體來稀釋。本發明的藥物組合物和單位劑型是穩定的。在本文中使用時，穩定性可以指未稀釋的固體或液體劑型的有效期或者稀釋的液體劑型對降解的抗性。具體地，由于美法侖在水溶液中迅速降解，目前可用的適合靜脈內給藥的美法侖稀釋之后必須盡快使用。然而，本發明的劑型稀釋之后在相當長的時間內是穩定的，例如，至少90分鐘直到至少48小時或更多。因此，在其中液體或固體單位劑型被稀釋的這些實施方案中，所述稀釋可以在給藥之前立即進行，或者在所述給藥之前一段時間進行，療效沒有任何顯著損失。這使得本發明的液體藥物組合物或液體單位劑型可以在使用之前(即，在腸胃外給予有需要的個體之前)90分鐘-48小時稀釋。在一些實施方案中，用水性稀釋劑稀釋以提供包含濃度為約75mM或約125mM的環糊精衍生物的稀釋的組合物之后，本發明的藥物組合物中的美法侖在約25℃下于5小時內降解2％或更少，或者在約25℃下于10小時內降解4％或更少。水溶液中美法侖的主要降解產物為一氫氧化美法侖(melphalanmonohydroxide)(也稱為一羥基美法侖)，其通過水解反應進行。參見，例如，S.A.Stoutetal.,Int.J.Pharm.24:193(1985)。在一些實施方案中，當將稀釋的組合物維持在室溫(約25℃)下時，稀釋本發明的藥物組合物在所述稀釋的5小時內提供2％或更少的一氫氧化美法侖濃度(基于100％初始濃度的美法侖)。在一些實施方案中，當將稀釋的組合物維持在室溫(約25℃)下時，稀釋本發明的藥物組合物在所述稀釋的10小時內提供4％或更少的一氫氧化美法侖濃度(基于100％初始濃度的美法侖)。在一些實施方案中，當將稀釋的組合物維持在約10℃或更低的溫度下時，稀釋本發明的藥物組合物在所述稀釋的24小時內提供2％或更少的一氫氧化美法侖濃度(基于100％初始濃度的美法侖)，或者在所述稀釋的48小時內提供4％或更少的一氫氧化美法侖濃度(基于100％初始濃度的美法侖)。此外，本發明的藥物組合物可以在稀釋之前儲存延長的時間，美法侖沒有任何顯著損失。例如，包含美法侖和環糊精衍生物的固體藥物組合物在25℃下儲存至少2年的時間之后包含2重量％或更少的美法侖降解物(degradant)，或者在25℃下儲存至少3年的時間之后包含5重量％或更少的美法侖降解物。在一些實施方案中，本發明的干粉藥物組合物在室溫下儲存2年之后形成2％或更少的一氫氧化美法侖(基于100％初始濃度的美法侖)。藥盒本發明還涉及一種藥盒，所述藥盒包含：第一容器，其包含25mg-125mg鹽酸鹽形式的美法侖和任選存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀釋劑、任選存在的緩沖劑、和式I的環糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖至少50:1(w/w)的濃度存在于所述第二容器中；并且其中組合所述第一容器與所述第二容器提供具有約4-約6的pH的稀釋的藥物組合物，在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物在約25℃下于5小時內降解2％或更少。本發明還涉及一種藥盒，所述藥盒包含：第一容器，其包含150mg-250mg鹽酸鹽形式的美法侖和任選存在的水溶性聚合物；以及第二容器，其包含水性稀釋劑、任選存在的緩沖劑、和式I的環糊精衍生物：其中n為4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9獨立地為-H、直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團、或者任選取代的直鏈或支化的C1-C6基團；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一個是直鏈或支化的C1-C8-(亞烷基)-SO3-基團；其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖25:1-35:1(w/w)的濃度存在于所述第二容器中；并且其中組合所述第一容器與所述第二容器提供具有約4-約6的pH的稀釋的藥物組合物，在所述稀釋之后，所述稀釋的藥物組合物在約25℃下于5小時內降解2％或更少。或者，第一容器包含美法侖(如上所述的量)和環糊精衍生物(如上所述)、任選存在的水溶性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮等)、以及任選存在的pH-調節劑；并且第二容器包含稀釋劑(例如，水、鹽水等)、任選存在的張力調節劑、以及任選存在的pH-調節劑。適合作為容器用于本發明的藥盒的材料包括但不限于玻璃(例如，硼硅酸鹽玻璃、琥珀玻璃等)、塑料(例如，聚丙烯、高密度聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等，以及上述物質的組合)、金屬(例如，箔)等，以及上述物質的組合(例如，塑料涂層的玻璃和/或金屬)。適合用于本發明的藥盒的容器包括但不限于小瓶、瓶、小藥囊等。例如，通過撕裂、切割、去掉螺旋蓋、去掉瓶塞、刺穿、擠壓等，以及上述方法的組合，可以將所述容器打開和/或從其中取出內容物。在一些實施方案中，第一容器包含10mg-30mg、15mg-25mg或約20mg的量的聚乙烯吡咯烷酮。在一些實施方案中，第二容器包含pH-調節劑(例如，酸化劑、堿化劑和/或緩沖劑)，所述pH-調節劑的濃度足以在所述第一容器與所述第二容器組合時提供約4-約6的pH。在一些實施方案中，第二容器包含50mg-500mg、75mg-400mg、100mg-300mg、150mg-250mg或約200mg量的檸檬酸鈉。在一些實施方案中，存在于所述第二容器中的環糊精衍生物為式II的化合物：其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3-Na+)x，并且x＝6.0-7.1；其中所述第一容器包含約200mg鹽酸鹽形式的美法侖；并且其中所述環糊精衍生物以相對于所述美法侖約27:1、約30:1或約32:1(w/w)的量存在于所述第二容器中。給藥和治療方法在一些實施方案中，本發明涉及將美法侖遞送至有需要的個體的方法，所述方法包括向所述有需要的個體給予本發明的藥物組合物或單位劑型。本發明的方法包括本發明的藥物組合物或單位劑型的腸胃外給藥。在一些實施方案中，靜脈內給予所述藥物組合物或單位劑型(或者其稀釋的形式)。靜脈內給藥包括但不限于團注射、靜脈內灌注、肢體灌注、常溫隔離肢體灌注(normothermicisolatedlimbinfusion)、經皮肝灌注等，以及上述灌注方法的組合。還可以利用插管、中線、外周插入中央導管線等通過注射和/或滴線進行本發明的組合物的給藥。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物作為灌注在15分鐘-6小時、30分鐘-4小時、45分鐘-3小時、1小時-2小時、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約1.5小時、約2小時、約2.5小時、約3小時、約4小時、約5小時或約6小時的時間內給藥。在一些實施方案中，本發明涉及向個體腸胃外給予本發明的藥物組合物或單位劑型，因為一個或多個原因，對于所述個體美法侖的口服組合物是不適當的。例如，因為個體可能太年輕、不能吞咽、接受手術、無行為能力或者患有阻斷通過口服途徑給予的美法侖的吸收的病癥，美法侖的口服組合物可能是不適當的。此外，本發明的藥物組合物的腸胃外給藥有益于治療個體的疾病狀況，其中需要美法侖的體內濃度迅速增加。在一些實施方案中，本發明涉及一種通過向人個體給予本發明的藥物組合物和/或單位劑型來治療和/或預防所述人個體的疾病的方法。在一些實施方案中，本發明涉及治療患有易于用美法侖治療的疾病或病癥的個體的方法，所述方法包括向所述個體給予藥物組合物或單位劑型。在本文中使用時，術語“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”指在疾病狀態/疾病狀況的臨床癥狀發生之前給予本發明的組合物以便預防任何癥狀的發展，以及在疾病狀態/疾病狀況的一種或多種臨床癥狀發生之后給予所述組合物以便減少或消除所述疾病狀態/疾病狀況的任何這樣的癥狀、方面或特征。這樣的治療不需要絕對是有益的。此外，術語“治療(treat)”和“治療(treatment)”指治療性處理以及預防(prophylactic)、維持或預防(preventative)措施，其中目的是預防或減緩(減少)不期望的生理性疾病狀況、病癥或疾病，或者獲得有益的或期望的臨床結果。為了本發明的目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限于癥狀或征兆的緩解；疾病狀況、病癥或疾病的程度的減少；疾病狀況、病癥或疾病的狀態的穩定(即，不惡化)；疾病狀況、病癥或疾病發展的延遲發生或減慢；疾病狀況、病癥或疾病狀態的改善，緩解(部分或全部)，無論可檢測或不可檢測；或者疾病狀況、病癥或疾病的增強或改善。治療包括引起臨床上顯著的應答，沒有過高水平的副作用。治療還包括與不接受治療的預期生存期相比延長的生存期。在本文中使用時，術語“個體”指溫血動物，例如哺乳動物，包括人和非人，例如但不限于家畜和農場動物、動物園動物、體育動物和寵物(例如，貓、狗、小鼠、豚鼠、馬、牛、奶牛和羊)。在一些實施方案中，個體是人個體。適合給予本發明的藥物組合物和單位劑型的人個體包括但不限于兒童、成年和老年個體。在本發明的一些實施方案中，所述個體是兒童個體。例如，根據美國食品和藥物管理局，“兒童”個體高達21歲，并且包括新生兒(出生約1個月)、嬰兒(約1個月至約2歲)、少兒(約2-約12歲)和青少年(約12-約21歲)。參見GuidanceforIndustryandFDAStaff,PremarketAssessmentofPediatricMedicalDevices,U.S.Dept.ofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDevicesandRadiologicalHealth,andCenterforBiologicsEvaluationandResearch(May14,2004)。在本發明的一些實施方案中，所述個體為成年個體。在本文中使用時，“成年”個體為18歲或以上。在一些實施方案中，個體是約50歲或以上的成年個體。在本發明的一些實施方案中，所述個體為老年個體。老年個體是至少約65歲。在一些實施方案中，個體為約70歲或以上。在一些實施方案中，所述個體是患有病癥的兒童個體，所述病癥例如但不限于先天性缺陷、免疫缺陷、聯合免疫缺陷、重癥聯合免疫缺陷、干細胞有缺陷的先天性中性白細胞減少癥、再生障礙性貧血及上述疾病的組合。在一些實施方案中，個體是預定進行非清髓性過程的老年個體。在一些實施方案中，本發明包括一種用于治療患有或有風險發展易于用美法侖治療的疾病狀況的個體的方法，所述方法包括向所述個體給予有效量(即，治療有效量)的本發明的組合物。易于用美法侖治療的疾病狀況包括但不限于腫瘤性病癥。在一些實施方案中，用于向患有或有風險發展易于用美法侖治療的疾病狀況的個體給予的治療有效量是25mg-125mg、40mg-110mg、40mg-75mg、40mg-60mg、約40mg、約50mg、約60mg、約75mg或約100mg鹽酸鹽形式的美法侖。本發明的方法還包括從初始美法侖劑量向上或向下滴定以提供治療有效的美法侖劑量。可以根據需要給予治療有效劑量1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、10次、12次或更多次。在一些實施方案中，本發明涉及一種治療對干細胞移植治療上應答的疾病、病癥或疾病狀況的方法，所述方法包括向有需要的個體給予本發明的藥物組合物或單位劑型，然后所述個體接受干細胞移植。在一些實施方案中，本發明的方法包括向患有病癥的個體給予本發明的藥物組合物或單位劑型(或者其稀釋的形式)，所述病癥選自：骨髓瘤、多發性骨髓瘤、急性髓性白血病、惡性黑素瘤、轉移性黑素瘤(例如，轉移性眼黑素瘤、轉移性皮膚黑素瘤等)、乳腺癌、卵巢癌、睪丸癌、晚期前列腺癌、骨髓增生異常綜合征、神經內分泌癌(例如，轉移性神經內分泌腫瘤等)、轉移性腺癌腫瘤、肝細胞癌、成骨肉瘤、真性紅細胞增多癥、漿細胞瘤、淀粉樣變、硬化性粘液水腫及上述疾病的組合。在一些實施方案中，本發明的方法包括向有指征進行干細胞移植(例如，造血干細胞移植)的個體給予藥物組合物或單位劑型(或者其稀釋的形式)。在一些實施方案中，有指征進行干細胞移植的個體患有選自白血病、癌癥、非惡性疾病及上述疾病的組合的疾病或病癥。在一些實施方案中，有指征進行干細胞移植的個體患有疾病或病癥，所述疾病或病癥選自：骨髓瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤("NHL")、白血病、急性髓性白血病("AML")、霍奇金病、急性淋巴細胞白血病("ALL")、骨髓增生異常綜合征("MDS")、骨髓增生性疾病("MPD")、慢性髓性白血病("CML")、成神經細胞瘤、再生障礙性貧血、慢性粒細胞白血病、成神經細胞瘤、鐮狀細胞病、成骨肉瘤、尤文肉瘤、促纖維增生性小圓細胞瘤、漿細胞瘤、淀粉樣變、硬化性粘液水腫及上述疾病的組合。在一些實施方案中，有指征進行干細胞移植的個體是不會從長期用化療治療受益的個體，或者是已對化療耐受的個體。因此，本發明的藥物組合物和單位劑型用于治療易于用美法侖治療的疾病狀況，以及用于預處理需要接受干細胞移植的個體。給予的藥物組合物的量對于期望的治療是治療上有效的。例如，治療多發性骨髓瘤的治療有效量指在給予時減少與這種病癥相關的一種或多種癥狀的量。在一些實施方案中，本發明涉及一種預處理個體以便進行干細胞移植的方法，所述方法包括向所述個體給予(例如，靜脈內)有效量的本發明的藥物組合物或單位劑量。因此，本發明的藥物組合物和單位劑型用于治療患有易于通過干細胞移植治療的疾病狀況的個體。在本文中使用時，“干細胞移植”包括自體和/或同種異體移植過程。本發明的藥物組合物適合在準備干細胞移植的“高強度”或清髓性預處理方案中給予美法侖，或者在準備干細胞移植的“降低強度”的預處理方案中給予美法侖。在本文中使用時，“降低強度”預處理指這樣的劑量，其中在任何一次劑量給藥向個體給予少于150mg/m2的美法侖劑量。在一些實施方案中，向50歲或以上的患有易于通過干細胞移植治療的疾病狀況的個體給予本發明的藥物組合物。在一些實施方案中，以50mg/m2-300mg/m2、50mg/m2-250mg/m2、50mg/m2-225mg/m2、50mg/m2-200mg/m2、50mg/m2-175mg/m2、50mg/m2-150mg/m2、100mg/m2-300mg/m2、100mg/m2-250mg/m2、100mg/m2-225mg/m2、100mg/m2-200mg/m2、100mg/m2-175mg/m2、100mg/m2-150mg/m2、125mg/m2-300mg/m2、125mg/m2-250mg/m2、125mg/m2-225mg/m2、125mg/m2-200mg/m2、150mg/m2-300mg/m2、150mg/m2-250mg/m2、200mg/m2-300mg/m2、200mg/m2-250mg/m2、約50mg/m2、約100mg/m2、約125mg/m2、約150mg/m2、約175mg/m2、約200mg/m2、約250mg/m2或約300mg/m2的劑量向需要干細胞移植的個體給予美法侖。在一些實施方案中，給藥包括以4周的間隔給予的劑量。在一些實施方案中，給予所述劑量2次、3次、4次、5次、6次、8次或10次。例如，在一些實施方案中，給予約100mg/m2的劑量3次，所述劑量給藥之間有4周間隔。在一些實施方案中，給予約200mg/m2的劑量2次，所述劑量給藥之間有4周間隔。最后一次劑量給藥之后可以進行干細胞移植。本發明的藥物組合物和單位劑型可以單獨或與其他藥物治療或藥物組合物聯合給藥。在一些實施方案中，本發明的方法包括向個體給予第二治療劑，所述第二治療劑選自：除美法侖之外的烷化劑、鉑化合物、抗代謝藥、亞硝基脲、皮質類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、單克隆抗體、多克隆抗體、細胞毒性抗生素、干擾素、阿片樣物質、抗組胺劑、容量擴張劑、升壓藥以及上述物質的組合。其他第二治療劑包括但不限于順鉑、卡鉑、多柔比星、硼替佐米、利妥昔單抗、沙利度胺、來那度胺、吉西他濱、塞替派、氟達拉濱、卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、ADH-1、托泊替康、帕利夫明、潑尼松、三氧化二砷、抗壞血酸、白消安、環磷酰胺、N,N',N"-三乙烯硫代磷酸胺、丁硫氨酸亞砜胺以及上述物質的組合。可以在包含至少一種額外的治療劑(除美法侖之外)的本發明的藥物組合物或單位劑型中向個體給予第二治療劑，或者可以作為獨立的藥物組合物或單位劑量向個體給予第二治療劑。在一些實施方案中，與其他治療活性劑的組合一起給予本發明的藥物組合物和/或單位劑型，所述治療活性劑的組合例如但不限于：卡莫司汀、依托泊苷和阿糖胞苷；白消安和塞替派；多柔比星和硼替佐米；三氧化二砷和檸檬酸；沙利度胺和利妥昔單抗；沙利度胺和潑尼松；以及白消安、氟達拉濱和G-CSF。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物和單位劑型可以提高美法侖的生物利用度、治療起效速率和/或療效。因此，本發明還涉及一種減少給藥之后至美法侖治療起效的時間的方法，所述方法包括向有需要的個體口服或腸胃外給予本發明的藥物組合物或單位劑型，其中口服或腸胃外給予的組合物或單位劑量所提供的至美法侖治療起效的時間少于口服給予的不含所述環糊精衍生物并包含同等劑量的美法侖的參考組合物所提供的至美法侖治療起效的時間。在一些實施方案中，與靜脈內給予不含所述環糊精衍生物并包含同等劑量的美法侖的參考組合物所提供的至美法侖治療起效的時間相比，給予本發明的藥物組合物或單位劑型之后至美法侖治療起效的時間減少至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％或至少50％。在一些實施方案中，美法侖從本發明的劑型溶出可以與美法侖和/或其代謝物的藥物動力學參數和/或體內濃度有關。美法侖及其代謝物的體內濃度以及與美法侖的活性形式相關的藥物動力學參數可以通過例如給予本發明的組合物之后采樣個體的血漿來測定。可以測量的藥物動力學參數包括但不限于AUC0-t、AUCt-∞、AUC0-∞和ln(AUCLAST)。在本文中使用時，“AUC0-t”指給予美法侖之后的濃度時間曲線下面積(AreaUndertheConcentrationtimecurve)(即，血漿濃度對時間圖)。所述面積通過“梯形法則”來方便地測定：通過直線段連接數據點，從橫坐標至每個數據點豎立垂直線，并且計算這樣構建的三角形和梯形的面積的總和。在本文中使用時，“AUCt-∞”指濃度時間曲線下面積，其中將最后的濃度外推至基于消除速率常數的基線。在本文中使用時，“AUC0-∞”指AUC0-t和AUCt-∞的濃度時間曲線下面積的總和。在本文中使用時，“ln(AUCLAST)”指利用最后測量的血漿濃度作為終點，通過在自然對數刻度上繪制血漿濃度來測定的濃度時間曲線下面積。在本文中使用時，“IntraCV”指批內變異系數，其為樣品集內的標準差除以該樣品集的平均值，結果報道為百分比。在一些實施方案中，人個體中來自本發明的組合物的美法侖的生物利用度大大高于在給予來自缺少環糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時所觀察到的生物利用度。例如，本發明的劑型可以具有比向個體給予包含相同量的美法侖并缺少環糊精衍生物的美法侖制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))之后所觀察到的AUC0-t或AUC0-∞大至少20％或更大、至少25％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大、或者至少70％或更大的AUC0-t或AUC0-∞。在一些實施方案中，來自本發明的組合物的美法侖的生物利用度大于在給予來自缺少環糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時所觀察到的生物利用度。例如，本發明的劑型可以具有比向個體給予包含相同量的美法侖并缺少環糊精衍生物的美法侖制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))之后所觀察到的AUC0-t或AUC0-∞大至少20％或更大、至少25％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大、或者至少70％或更大的AUC0-t或AUC0-∞。在一些實施方案中，來自本發明的組合物的美法侖的AUC0-t或AUC0-∞比在給予來自缺少環糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時所觀察到的AUC0-t或AUC0-∞大20％-70％、20％-60％、20％-50％、30％-70％、30％-60％、30％-50％、40％-70％、40％-60％或50％-70％。在一些實施方案中，來自本發明的組合物的美法侖的最大血漿濃度(Cmax)比在給予來自缺少環糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時所觀察到的Cmax大至少20％或更大、至少25％或更大、至少30％或更大、至少40％或更大、至少50％或更大、至少60％或更大、或者至少70％或更大。在一些實施方案中，來自本發明的組合物的美法侖的最大血漿濃度(Cmax)比在給予來自缺少環糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時所觀察到的Cmax大20％-70％、20％-60％、20％-50％、30％-70％、30％-60％、30％-50％、40％-70％、40％-60％或50％-70％。在一些實施方案中，來自本發明的組合物的美法侖的治療起效速率快于在給予來自缺少環糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時所觀察到的治療起效速率。例如，本發明的劑型的達到Cmax的時間(即，tmax)比在給予來自缺少環糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時所觀察到的tmax快約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、或約30％、或約35％。在一些實施方案中，本發明的劑型的達到Cmax的時間(即，tmax)比在給予來自缺少環糊精衍生物的制劑(例如，注射用(GlaxoSmithKline)或可注射的鹽酸美法侖(BionichePharmaUSA))的同等劑量的美法侖時所觀察到的tmax快5％-35％、5％-30％、5％-25％、5％-20％、10％-35％、15％-35％、20％-35％或25％-30％。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物在腸胃外給藥之后于患者中提供與腸胃外給予相似劑量的美法侖而沒有環糊精衍生物的患者相比降低的過敏率。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物在腸胃外給藥之后于患者(例如，經歷白細胞計數<1,000/mL和/或血小板計數<25,000的患者)中提供與腸胃外給予相似劑量的美法侖而沒有環糊精衍生物的患者相比降低的嚴重骨髓毒性率。在一些實施方案中，本發明的藥物組合物在腸胃外給藥之后于患者中提供與腸胃外給予相似劑量的美法侖而沒有環糊精衍生物的患者相比降低的死亡率。已概括描述了本發明，參考本文所提供的實施例可以獲得進一步的理解。這些實施例僅為了說明的目的而給出，并不是限制性的。實施例實施例1檢測了在各種pH和各種環糊精衍生物濃度下溶液中游離堿美法侖(Chemwerth,Woodbridge,CT)的溶解速率。方法如下：將游離堿美法侖加入包含環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,)的溶液，然后渦旋混合1-5分鐘，并且如果必要時在冰水中超聲處理直至獲得澄清的溶液。表.作為環糊精衍生物濃度、體積和pH函數的游離堿美法侖的溶解時間。參考上表中的數據，無論環糊精衍生物的濃度，游離堿美法侖的溶解在pH1.1下非常迅速。溶解之后，用氫氧化鈉中和該溶液。本實施例中的游離堿美法侖的溶液可以通過將游離堿美法侖加入包含環糊精衍生物的溶液來制備，或者通過將0.1MHCl溶液加入美法侖然后加入環糊精衍生物來制備，或者通過將游離堿美法侖和環糊精衍生物同時溶解來制備。然而，對于提高溶解和溶液中干物質的去團塊，超聲處理比混合和/或搖動更好。實施例2在pH5和pH7下研究了作為環糊精衍生物濃度函數的游離堿美法侖(Chemwerth,Woodbridge,CT)的結合，并且將數據與游離堿美法侖結合的文獻報道比較。pH5溶液包含100mM酒石酸氫鈉緩沖液，并且利用0.9％氯化鈉溶液中的氫氧化鈉將其調整至pH5。pH7溶液包含一元和二元磷酸鹽各50mM以及0.9％氯化鈉。制備包含0、50、75和100mMSBE6.5-β-CD的溶液，并且將過量的游離堿美法侖加入每種溶液的2mL樣品中。加入游離堿美法侖之后，將樣品渦旋混合30秒，在冰水浴中超聲處理20分鐘，然后在室溫下通過顛倒(end-over-end)旋轉混合30分鐘。然后將樣品離心，用水稀釋清澈上清，并且通過HPLC分析。所有通過HPLC進行的美法侖測定使用以下方案。利用裝備有SCL-10A系統控制器、SIL-10A自動進樣器、LC-10AT液體層析儀、SPD-10AUV分光光度計、CTO-10A柱狀恒溫箱以及Class-VP層析實驗室自動化軟件的ShimadzuHPLC。柱為具有5μm粒徑的RX-C184.6mm×150mm柱(AgilentTechnologies,SantaClara,CA)。將樣品進樣至柱(20μL)，利用500:250:10(v/v)比例的磷酸緩沖鹽水(pH7.4):甲醇:冰醋酸的流動相來等度洗脫。選擇該流動相以便減少或表面上終止由具有高氯化物濃度所引起的美法侖轉化。在進樣之前立即制備樣品。在260nm下檢測。文獻方法包括將過量的美法侖加入pH7.5的25mM磷酸緩沖溶液中的SBE7-β-CD(平均M.W.＝2248g/mol)的0、10、20、30、40、50、75和100mM溶液。將該懸浮液放置在蓋緊的小瓶中，超聲處理1h，并且在25℃下攪拌23h。然后將該溶液離心，用雙蒸水稀釋清澈上清，并且通過HPLC分析。參見D.Q.Maetal.,J.Pharm.Sci.89:275(1999)。圖1提供了來自游離堿美法侖增溶研究的數據。參考圖1，游離堿美法侖表現出與以前的文獻報道所提供的相比顯著較低的溶解度提高。參見上文。因為SBE6.5-β-CD所提供的游離堿美法侖的溶解度提高低于預期，所以利用鹽酸美法侖進行其他相溶解度測試。實施例3在pH7.5下測定作為環糊精衍生物濃度函數的鹽酸美法侖(USP參考標準品)和游離堿美法侖(Chemwerth)與環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,平均M.W.＝2163g/mol)的結合。將溫度維持在22℃，并且將25mM磷酸緩沖液加入每種溶液。將數據與pH7.5的25mM磷酸緩沖液中游離堿美法侖與SBE7-β-CD(平均M.W.＝2248g/mol)結合的文獻報道比較(參見實施例2)。通過將過量鹽酸美法侖或游離堿美法侖加入各種SBE6.5-β-CD溶液的1mL樣品來制備樣品。將樣品渦旋混合30秒，在20-24℃下超聲處理60分鐘，然后在22℃下通過顛倒旋轉混合60分鐘。然后將樣品離心，用水稀釋清澈上清，并且通過HPLC分析。數據如圖2所提供。參考圖2，對于所有25mM以上的環糊精衍生物濃度，與游離堿美法侖相比，美法侖鹽酸鹽表現出顯著的溶解度提高。實施例4通過圖3示意圖概述的方法制備包含鹽酸鹽形式的美法侖的藥物組合物。參考圖3，在15-20℃的溫度下將USP注射用水放置于不銹鋼混合器中，并且加入鹽酸直至達到約4.6的pH。將所得的溶液以足以產生渦旋(但是沒有起泡或發泡)的速度攪拌約15分鐘，在渦旋攪拌的同時緩慢加入環糊精衍生物(27.2gSBE6.5-β-CD,)，然后將所得的溶液攪拌約15分鐘以確保完全溶解。所得的溶液具有約2.5的pH。在渦旋攪拌的同時緩慢加入鹽酸鹽形式的美法侖(516mg)，并且將所得的溶液攪拌約15分鐘以確保完全溶解。然后在渦旋攪拌的同時緩慢加入堿(2NNaOH)直至該溶液具有約5.6的pH。然后利用UV/vis分光光度計(260nm的檢測波長)測定該溶液。該溶液包含濃度為5.16mg/mL的美法侖，并且美法侖以相對于環糊精衍生物約1:55w/w的比例存在。然后使該溶液通過無菌濾器(0.22μmPVDF)，并且冷卻至10-15℃。實施例5將實施例4所提供的液體藥物組合物冷凍干燥以提供包含50mg鹽酸鹽形式的美法侖的可重建和/或可稀釋的干粉。將溶液(10mL)裝入玻璃小瓶，并且將玻璃小瓶放置在5℃下預冷的架子上的盤中。允許小瓶熱平衡約30分鐘，然后冷凍干燥以提供每個小瓶中的干粉。將小瓶用約400mTorr的壓力的氮氣重新填充，然后密封。實施例6通過實施例4描述和圖3示意圖概述的方法制備包含鹽酸鹽形式的美法侖的藥物組合物，除了最終溶液包含濃度為10mg/mL的美法侖，并且美法侖以相對于環糊精衍生物約1:27w/w的比例存在。實施例7將實施例6所提供的液體藥物組合物冷凍干燥以提供包含200mg鹽酸鹽形式的美法侖的可重建和/或可稀釋的干粉。將溶液(20mL)裝入玻璃小瓶，并且將玻璃小瓶放置在5℃下預冷的架子上的盤中。允許小瓶熱平衡約30分鐘，然后冷凍干燥以提供每個小瓶中的干粉。將小瓶用約400mTorr的壓力的氮氣重新填充，然后密封、包裝并標記。保護所述小瓶以免在冷凍干燥、重新填充、密封、包裝和標記過程的所有方面中暴露于光下。預期實施例A將實施例4和6所提供的液體藥物組合物無菌噴霧干燥以提供待無菌填充的自由流動的粉末。所述自由流動的粉末滿足或超越實施例4或6中制備的冷凍干燥的粉末的溶解特性。實施例8通過圖4示意圖概述的方法制備包含鹽酸鹽形式的美法侖的藥物組合物。參考圖4，在18-25℃的溫度下將USP注射用水放置于不銹鋼混合器中，并且將所得的溶液以足以產生渦旋(但是沒有起泡或發泡)的速度攪拌。在渦旋攪拌的同時緩慢加入環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,)，并且將所得的溶液攪拌約15分鐘以確保完全溶解。然后將所得的溶液冷卻至約2-8℃。在渦旋攪拌的同時緩慢加入鹽酸鹽形式的美法侖，并且將所得的溶液攪拌約15分鐘以確保完全溶解。然后在渦旋攪拌的同時緩慢加入堿(2NNaOH)直至該溶液具有約5-6的pH(靶pH5.5)。然后進行過程控制("IPC")測定以監測pH，并且利用USP注射用水將該溶液稀釋至最終靶體積。然后利用UV/vis分光光度計(260nm的檢測波長)測定該溶液，并且進行生物負荷測定。然后使該溶液通過無菌濾器(0.22μmPVDF)，并且冷卻至15-25℃。最后，進行IPC測定。實施例9將實施例8中制備的溶液冷凍干燥以提供包含鹽酸鹽形式的美法侖的可重建和/或可稀釋的干粉。為了冷凍干燥，將溶液(10mL)裝入玻璃小瓶，并且將玻璃小瓶放置在5℃下預冷的架子上的盤中。允許小瓶熱平衡約1小時，并且冷凍干燥以提供每個小瓶中的干粉。將小瓶用氮氣重新填充、密封、包裝并標記。保護所述小瓶以免在冷凍干燥、重新填充、包裝和標記過程的所有方面中暴露于光下。預期實施例B將實施例8所提供的液體藥物組合物無菌噴霧干燥以提供待無菌填充的自由流動的粉末。所述自由流動的粉末滿足或超越實施例9中制備的冷凍干燥的粉末的溶解特性。實施例10通過各種分析方法來分析用USP注射用水稀釋之后本發明的藥物組合物的特性。結果如下表所列。組合物A-D通過實施例8-9所述的方法來制備。稀釋的組合物分別包含濃度為75mM、100mM、125mM和125mM的SBE6.5-β-CD。稀釋之前，所述組合物各自具有約1.3％-約2.5％的水分含量。表.包含不同濃度的環糊精衍生物的本發明的藥物組合物的特性。實施例11測定在稀釋本發明的藥物組合物時鹽酸美法侖的穩定性。用等滲鹽水稀釋包含環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,平均M.W.＝2163g/mol)的藥物組合物以提供分別包含濃度為75mM和125mM的環糊精衍生物的0.45mg/mL美法侖溶液。測定作為時間函數的美法侖，并且測定美法侖損失5％或10％(基于100％的初始美法侖濃度)所需的時間。數據如下表所提供。將包含環糊精衍生物的溶液中美法侖降至其初始濃度的90％或95％所需的時間與參考產品(注射用GlaxoSmithKline)中美法侖的穩定性比較。表.作為環糊精衍生物濃度函數的美法侖穩定性，與參考美法侖標準品比較。損失5％的時間損失10％的時間SBE6.5-β-CD(75mM)5.4h11hSBE6.5-β-CD(125mM)8.8h18h參考1.3h2.7h參考上表中的數據，與不含環糊精衍生物的參考美法侖制劑相比，從本發明的藥物組合物稀釋之后美法侖的穩定性在75mM和125mM的環糊精衍生物濃度下分別表現出約4.2倍和6.8倍的提高。實施例12作為溫度和儲存條件的函數，測定在稀釋本發明的藥物組合物時鹽酸美法侖的穩定性。用等滲鹽水(8.5mL)稀釋包含美法侖(50mg)和環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,平均M.W.＝2163g/mol,270mg)的藥物組合物以提供濃溶液。將濃溶液進一步稀釋10倍以提供稀溶液。將濃美法侖溶液和稀美法侖溶液各自儲存在25℃/60％相對濕度下，或者在冰箱(～10℃)中，并且監測作為時間函數的美法侖含量。數據如下表所提供。表.作為溫度和儲存條件函數的美法侖穩定性參考上表中的數據，與目前可獲得的不含環糊精衍生物的美法侖藥物組合物相比，從本發明的藥物組合物稀釋之后美法侖的穩定性顯著提高。實施例13作為溫度和儲存條件的函數，在稀釋之前和之后測定冷凍干燥的鹽酸美法侖組合物的穩定性。在CyDexPharmaceuticals,Inc.byBioConvergenceLLC,Bloomington,IN的指導下進行該研究。用包含環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,平均M.W.＝2163g/mol,270mg)、檸檬酸鈉(200mg)和蒸餾水(10mL)的組合物稀釋包含美法侖(50mg)和聚乙烯吡咯烷酮(20mg)的組合物以提供濃美法侖溶液(5mg/mL)。除了測試該濃溶液的穩定性之外，進一步稀釋11倍以提供包含美法侖(0.45mg/mL)的稀溶液。在冷藏溫度(約2℃-8℃)和室溫(約25℃，在熒光燈下監測)下，在儲存于玻璃小瓶中時測定重建的濃溶液(5mg/mL美法侖)的動力學穩定性，并且在儲存于50mLBaxter袋中時測定重建的稀溶液(0.45mg/mL美法侖)的動力學穩定性。在50mLI型玻璃容器中測定稀(0.45mg/ml美法侖)組合物的動力學穩定性的評估：利用鹽水(8.5mL)進行重建，然后將等分試樣(4.5mL)從每個小瓶移出并注入包含45.5mL鹽水的4個玻璃容器。從每個容器取出一定量用于t＝0分析之后，將容器儲存在室溫("RT"，約25℃，在熒光燈下)下或在冰箱(約2°-8℃)中，并且監測作為時間函數的美法侖含量。數據如下表所提供。表.作為溫度和儲存條件函數的美法侖穩定性的總結參考上表中的數據，從本發明的藥物組合物稀釋之后美法侖的穩定性提供穩定的組合物，所述組合物可以在室溫下維持長達5小時并表現出少于2％美法侖降解，或者可以在室溫下維持長達10小時并表現出少于4％美法侖降解。當冷藏時，稀釋的美法侖組合物可以儲存長達24小時并表現出少于2％美法侖降解。此外，冷凍干燥的藥物組合物可以在室溫下儲存長達2年并表現出少于2％美法侖降解。此外，參考實施例12和13，與其中已建議使用環糊精衍生物的其他制劑相比，本發明的藥物組合物提供了美法侖穩定性的顯著提高。例如，D.Q.Maetal.,Int.J.Pharm.189:227(1999)提供一種美法侖組合物，在用包含環糊精衍生物的溶液稀釋時，其在室溫下于48小時后表現出超過60％的美法侖損失。顯著地，上表中的數據表明當稀釋本發明的藥物組合物時，在室溫下于48小時內觀察到最多30％的美法侖損失。當將所述溶液儲存在降低的溫度下(例如，在冰箱中)時，美法侖損失可以減少到低至2％或3％。實施例14與以前上市的用于美法侖的稀釋劑媒介物(注射用GlaxoSmithKline)比較以分析適合用于本發明的藥物組合物的環糊精衍生物的溶血潛力。利用分光光度技術，在嚙齒動物(Sprague或WistarHanIGS大鼠)和獲得自禁食個體的人紅細胞中評價溶血潛力。將生理鹽水(0.9％氯化鈉)用作空白(或背景)，并且作為與包含各種濃度的環糊精衍生物和不含環糊精的稀釋劑媒介物比較的陰性對照。還使用包含磷酸緩沖鹽水中的TritonX-100(1％)的陽性對照。人紅細胞采集自禁食(≥8h)的成年個體。各種樣品的組分如下表所列。表.用于溶血研究的稀釋劑媒介物的組分。將大鼠和人紅細胞暴露于各種濃度的稀釋劑媒介物，并且利用等式(1)評價溶血潛力：A540(測試品)–A540(陰性對照)×100＝％溶血(1)溶血結果如下表所提供，其中A組指暴露于環糊精衍生物媒介物的大鼠紅細胞；B組指暴露于注射用(GlaxoSmithKline)稀釋劑媒介物的大鼠紅細胞；C組指暴露于環糊精衍生物媒介物的人紅細胞；以及D組指暴露于注射用(GlaxoSmithKline)稀釋劑媒介物的人紅細胞。每個實驗的陰性對照提供低于0.13的吸光度，并且每個實驗的陽性對照提供約2.8-3的吸光度。表.暴露于各種稀釋劑媒介物的大鼠和人紅細胞的溶血結果。參考上表中的溶血數據，包含高濃度的環糊精衍生物的溶液(例如，無稀釋，用鹽水1:2稀釋、以及用鹽水1:4稀釋)提供減少的大鼠紅細胞溶血，其還表現為與注射用(GlaxoSmithKline)稀釋劑相比分光光度吸收減少約30％。雖然人血細胞中的溶血測試在高濃度下表現出分光光度吸光度的相似減少，但是環糊精衍生物溶液或注射用(GlaxoSmithKline)稀釋劑媒介物均不誘導人紅細胞溶血。實施例15進行研究，確定與SAE6.5-β-CD(CyDexPharmaceuticals,Inc.,Lenexa,KS)相關聯的美法侖表現出與不相關聯的美法侖相同的蛋白結合。在CyDexPharmaceuticals,Inc.byAnalyticalBiochemistryLaboratories,Inc.,Columbia,MO的指導下進行本研究。初步研究進行初步研究，測定放射性標記的美法侖[14C]-美法侖(MoravekBiochemicals,Inc.,Brea,CA)不非特異性結合至超濾裝置。將以下化合物的混合物加入人血漿超濾液(Biochemed,Winchester,VA)以測定[14C]-美法侖單獨或與SAE6.5-β-CD聯用的蛋白結合：1.包含美法侖的[14C]-美法侖；以及2.包含美法侖和SAE6.5-β-CD的[14C]-美法侖。在所有實驗中將具有良好記錄的蛋白結合特性的化合物，放射性標記的華法林[3H]-華法林(MoravekBiochemicals,Inc.,Brea,CA)用作陽性對照。將粉末狀物質(如適用)稱量入閃爍瓶(20mL)中，并且利用正位移移液器將放射性標記的化合物加入該瓶中。然后利用玻璃血清移液器將空白人血漿超濾液(5mL)加入該瓶中。將混合物簡單混合。通過將測試化合物加入人血漿超濾液之后0.5、1和5分鐘采樣該混合物來測定血漿蛋白結合的時間依賴性。將樣品等分試樣(3x1mL)分入超濾裝置，并且立即將樣品離心(在25℃下1600g持續5分鐘)。然后將瓶中剩余的溶液等分用于液體閃爍計數(LSC)分析(2×0.1mL)。在所有實驗中對于[3H]-華法林觀察到超過95％回收率。在蛋白結合實驗中，[3H]-華法林為超過99％蛋白結合。施用于具有30kD的分子量截留的超濾裝置的放射性標記的美法侖(單獨或與SAE6.5-β-CD聯用)表現出平均超過97％放射性回收率：[14C]-美法侖單獨表現出97.7％的回收率(n＝3)，并且包含SAE6.5-β-CD的[14C]-美法侖表現出97.6％的回收率(n＝3)。結果證實存在最小的(即，少于2.4％)放射性美法侖對超濾裝置的非特異性結合。蛋白結合研究對于蛋白結合研究，將放射性標記的美法侖、非放射性標記的美法侖和SAE6.5-β-CD(如適用)加入閃爍瓶(20mL)并且在氮氣流下吹干以標準化存在于每個實驗中的溶劑的量。將甲醇(50μL)加入該瓶中，并且利用玻璃血清移液器將空白人血漿(5mL)加入該瓶中。然后將混合物簡單混合。然后將等分試樣(3x1mL)從瓶分入超濾裝置，隨后離心(在25℃下2,000g持續5分鐘)。將人血漿加入瓶和開始離心之間的時間間隔為0.5、1、5、10和30分鐘。然后將瓶中剩余的溶液一式兩份等分(體積為0.1、0.05和0.025mL)用于LSC分析。利用裝備有H-數法用于cpm至dpm轉化的閃爍計數器(BeckmanInstruments,Inc.Schaumberg,IL)定量樣品放射性。用玻璃閃爍瓶(7mL)中的樣品(5mL)進行LSC分析，利用加入該瓶中的相同量的閃爍液進行背景測量。結果如下表所提供：表.包含未標記的美法侖("mel")的放射性標記的美法侖("[14C]-mel")在SAE6.5-β-CD存在和不存在的情況下的蛋白結合。結果表明在SAE6.5-β-CD不存在的情況下的[14C]-美法侖在人血漿中1分鐘之后為64.3％蛋白結合。在SAE6.5-β-CD存在的情況下，對于[14C]-美法侖觀察到相似程度的蛋白結合：64.3％(0.5分鐘、n＝3)、64.4％(1分鐘，n＝3)和67.2％(5分鐘，n＝3)。本研究表明SAE6.5-β-CD不影響放射性標記的[14C]-美法侖的蛋白結合。實施例16進行研究以探討磺基烷基醚環糊精擾動美法侖的體內藥物動力學的潛力。在遞送媒介物中存在或不存在SBE6.5-β-CD的情況下向雄性SpragueDawley大鼠靜脈內給藥之后測定美法侖的藥物動力學參數。在禁食過夜的雄性SpragueDawley大鼠中研究美法侖的藥物動力學。所有實驗方法均經批準并且按照機構動物實驗倫理委員會(InstitutionalAnimalExperimentationEthicsCommittee)的指南進行(MonashUniversityEthics批準號VCPA/2008/02)。在劑量給藥的前一天，將可商購的BASi插管(用于自動采血裝置)插入異氟烷麻醉(2％)下的每只大鼠的左頸動脈。還將聚乙烯插管插入右頸靜脈。通過皮下打通隧道以出現在肩胛骨上來取出插管。手術后立即并且直至實驗結束將大鼠安置在自動采血儀中的代謝籠中。在手術的一小時內所有大鼠均回到正常理毛、飲水和睡覺行為。在動物剛從麻醉醒來后向它們給予少量食物，但是然后在給藥之前禁食16-18小時。動物一直隨意取得水。給藥之后4小時恢復食物。在每個實驗結束時，通過戊巴比妥的單一致死注射將大鼠處死。按照注射用(GlaxoSmithKline)的產品插頁來制備不含環糊精衍生物的美法侖制劑。用10mL無菌稀釋劑(隨產品提供，并且包含0.2g檸檬酸鈉、6mL丙二醇、0.52mL乙醇(96％)和水)將單個注射用(GlaxoSmithKline)小瓶的內容物重建。然后將該溶液用0.9％生理鹽水進一步稀釋(10mL0.9％鹽水中的2mL注射用(GlaxoSmithKline)，即，總體積12mL)，并且在給予大鼠之前通過0.22μm針筒式濾器過濾來將所得的制劑滅菌。IV制劑中美法侖的測量濃度為0.54mg/mL(作為游離堿)，并且最終溶液的pH在5和6之間(利用pH試紙檢測)。在制備的30分鐘內向動物給予該制劑。通過將SBE6.5-β-CD溶解于Milli-Q水中來制備包含SBE6.5-β-CD(27％w/v)的制劑。然后用10mLSBE6.5-β-CD溶液將注射用(GlaxoSmithKline)小瓶的內容物重建。然后用0.9％鹽水將該溶液稀釋(10mL0.9％鹽水中的2mL)，并且在給予大鼠之前通過0.22μm針筒式濾器過濾來將所得的制劑滅菌。因此，最終制劑包含4.5％(w/v)SBE6.5-β-CD。美法侖(作為游離堿)的測量濃度為0.58mg/mL，并且最終溶液的pH在5和6之間(利用pH試紙檢測)。在制備的30分鐘內向動物給予該制劑。總劑量體積為1mL，并且將所有劑量通過頸靜脈插管手動灌注。將全部劑量在10-分鐘時間內遞送，并且將插管用肝素化鹽水(10U/mL)沖洗以確保劑量的完全給予。根據以下方案采集動脈血和尿的樣品：血液/血漿采樣時間為劑量給藥前，以及劑量給藥后5、10(灌注結束)、15、25、40、55、70、100、130、190、250、370和490分鐘；并且尿采樣間隔為0-70分鐘、70-130分鐘、130-190分鐘、190-250分鐘、250-310分鐘、310-370分鐘、370-430分鐘、430-490分鐘和490-1450分鐘。將動脈血直接采集入硼硅酸鹽小瓶(在4℃下)，所述硼硅酸鹽小瓶包含肝素、(蛋白酶抑制劑混合物)、氟化鉀和EDTA以減小血液/血漿樣品中離體降解的可能性。一旦采集，將全血的等分試樣(50μL)轉移入新的微量離心管。將剩余的血液離心，并且取出上清血漿。立即(迅速)將全血、血漿和尿樣品在干冰上冷凍，然后轉移至-20℃冷柜儲存直至分析。利用LC-MS測定全血、血漿、尿以及劑量給藥溶液的樣品中的美法侖濃度。利用通過乙腈的蛋白沉淀來進行樣品制備。將血漿和血液的等分試樣(50μL)用內標(10μL)、乙腈(130μL)處理，渦旋并離心。將上清取出并通過LC/MS分析。通過將溶液標準品加入各自的空白基質來制備標準樣品。制備二甲基亞砜中的濃度為10mg/mL的美法侖游離堿的原液。將該原液在水性乙腈中進一步稀釋(50％v/v)以獲得添加溶液用于制備校準標準品。在與WatersAcquityUPLC(WatersCorp.,Milford,MA)連接的MicromassQuattroPremierPR三重四極儀器上通過LC-MS/MS測定所有樣品。在裝備有相同材料的PhenomenexPolarSecurityGuard柱(Torrance,CA)的PhenomenexPolar反相柱(50mm×1.0mm內徑，4μm粒徑)上進行分析分離。將樣品(7.5μL)進樣至該柱，并且利用三重梯度溶劑系統洗脫(以0.15mL/min的流速)化合物，所述三重梯度溶劑系統由Milli-Q水中的甲醇(2％v/v)和甲酸(0.05％v/v)的水溶液(溶劑A)以及包含甲酸(0.05％v/v)的乙腈(溶劑B)組成。用于LC-MS分析的梯度條件如下表所列。表.用于分析美法侖的梯度層析條件。時間(分鐘)溶劑A溶劑B0-0.28920.380202.720802.85953.35953.5-4.5982利用地西泮(0.2μg/mL)作為內標(地西泮)通過多反應監測(MRM)來證實分析物的洗脫。美法侖和內標的入口錐電壓分別為20eV和40eV，并且美法侖和內標的碰撞能量分別為15eV和27eV。分別利用以下轉換304.94>267.88和285.17>154.02監測美法侖和內標的洗脫。美法侖表現出2.0分鐘的停留時間，而內標表現出2.8分鐘的停留時間。利用正離子模式電噴射離子化進行質譜分析，其使用3.2kV的毛細管電壓、650V的檢測器倍增器增益以及分別為90℃和300℃的源阻斷和去溶劑化溫度。維持分別為500L/h和0.38mL/min的去溶劑化氣體(氮氣)和碰撞氣體(氬氣)流。血液和血漿標準品的定量下限(LLQ)為5.0ng/mL，而稀釋的尿樣品的LLQ為0.5ng/mL。利用軟件(專業版5.2.1,PharsightCorp.,MountainView,CA)分析血漿和血液濃度數據以獲得藥物動力學參數。靜脈內給藥之后的總清除率(CLtotal，對于全血或血漿)計算為：CLtotal＝劑量/AUC，其中AUC是利用線性梯形法獲得的全血或血漿濃度對時間曲線下面積。分布容積(Vz)計算為：Vz＝CLtotal/λz，其中λz為i.v.給藥之后的消除速率常數。利用包含SBE6.5-β-CD(n＝4)的制劑和不含環糊精(n＝5)的制劑靜脈內給藥之后全血和血漿中美法侖的平均劑量歸一化濃度對時間譜如下表所示。表.以2.0mg/kg的標稱劑量向雄性SpragueDawley大鼠靜脈內給予包含環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的制劑和不含環糊精衍生物的制劑(“不含CD的制劑”)之后全血和血漿中的美法侖的藥物動力學參數。圖5A-5B提供靜脈內給予包含SBE6.5-β-CD的美法侖制劑(●)，n＝4和不含環糊精(○)，n＝5的美法侖制劑(注射用GlaxoSmithKline)之后美法侖的劑量歸一化的全血(圖5A)和血漿(圖5B)濃度的圖示。參見圖5A-5B，數據表示為具有顯示單一標準差的誤差棒的平均值。在全血和血漿中美法侖均表現出雙指數藥物動力學，并且在8小時的劑量給藥后采血期內良好定義表觀終末消除期與表觀終末消除半衰期。包含SBE6.5-β-CD(27％w/v)的制劑和不含環糊精的制劑的平均全血和血漿濃度對時間譜是基本上重合的，并且這兩種制劑之間任何藥物動力學參數沒有統計上顯著的差異(p>0.05)。因此，如上表所示，在大鼠中，包含SBE6.5-β-CD的美法侖制劑的體內藥物動力學參數與不含環糊精的制劑(即，注射用GlaxoSmithKline)的藥物動力學參數基本上相同。此外，在兩種制劑中，直到劑量給藥后24小時在尿中作為未變化的化合物排泄的美法侖劑量的百分比很低：對于不含環糊精的制劑平均為2.7±1.7％，而對于包含SBE6.5-β-CD的制劑平均為2.3±2％。數據表明注射用(GlaxoSmithKline)和包含SAE6.5-β-CD的美法侖制劑之間包括美法侖的半衰期、AUC、分布容積、清除率和腎消除程度在內的藥物動力學參數是基本上未變化的。具體地，有或無SBE6.5-β-CD的美法侖的平均全血和血漿濃度對時間譜是基本上重合的。結果證實在大鼠模型中，在美法侖的血液或血漿對時間譜中，SBE6.5-β-CD沒有可觀察到的差異。此外，在大鼠模型中美法侖的尿排泄沒有明顯差異。實施例17在進行清髓性預處理準備自體移植的3個人多發性骨髓瘤患者中進行利用不含丙二醇的稀釋劑媒介物，通過注射給予的鹽酸美法侖的IIa期、多中心、開放標記、隨機、效力和安全性研究。本研究正在進行。本研究的主要目標是測定通過注射來接受高劑量的鹽酸美法侖的多發性骨髓瘤患者中骨髓細胞清除(myeloablation)率和嗜中性粒細胞植入率，其中利用丙二醇稀釋劑給予一個劑量，并且利用不含丙二醇的稀釋劑給予一個劑量。所述給予用作自體干細胞移植之前的清髓性治療。本研究的第二目標是測定：(a)自體干細胞移植之前，利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過注射來接受高劑量鹽酸美法侖的多發性骨髓瘤患者中的血小板植入率；(b)自體干細胞移植之前，利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過注射來接受高劑量鹽酸美法侖的多發性骨髓瘤患者中至嗜中性粒細胞和血小板植入的中位時間；(c)自體干細胞移植之前，利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過注射來接受高劑量鹽酸美法侖的多發性骨髓瘤患者中在+100天的自體干細胞移植的應答率(嚴格完全應答[sCR]、完全應答[CR]、非常好的部分應答[VGPR]、部分應答[PR]、病情穩定[SD]或進行性疾病[PD])；(d)接受自體干細胞移植的多發性骨髓瘤患者中，利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過注射的高劑量鹽酸美法侖的毒性譜；(e)利用丙二醇稀釋劑和不含丙二醇的稀釋劑，通過注射來接受高劑量鹽酸美法侖的多發性骨髓瘤患者中在自體干細胞移植之后的第一個100天中治療相關的死亡率；以及(f)接受自體干細胞移植的多發性骨髓瘤患者中與利用無丙二醇的稀釋劑(即，環糊精衍生物)通過注射的鹽酸美法侖的藥物動力學相比的利用丙二醇稀釋劑通過注射的鹽酸美法侖的藥物動力學。在參加研究之前篩選患者。來自任何以下類別的患者有資格參與研究：在診斷或之后任何時間需要治療的患有癥狀性多發性骨髓瘤的患者；患有多發性骨髓瘤的患者，所述患者有自體干細胞移植治療資格，已接受移植的適當的初步誘導治療；在移植時70歲或更年輕的患者(如果患者滿足基于機構實踐標準的要求，則大于70歲的患者可以在逐個病例的基礎上獲得資格)；具有足夠的自體移植物的患者，定義為基于患者體重包含至少2×106個CD34+細胞/kg的未操作的、深低溫保藏的外周血干細胞或骨髓干細胞移植物，及儲存在單獨袋中的2×106個CD34+細胞/kg的儲備；以及如以下測量的具有足夠的器官功能的患者：–心臟：左心室靜息射血分數>40％；–肝：膽紅素<2×正常上限并且ALT/AST<3×ULN；–腎：肌酸酐清除率>40mL/分鐘；以及–肺：DLCO、FEV1、FVC>預計值的50％(為Hgb校正)或者在室內空氣下O2飽和>92％。所有患者均已根據機構指南接受止吐藥、水合和感染預防。患者遵循關于住院的機構指南。患者返回進行日常實驗測試(分類的CBC和血小板和基礎化學組)直至嗜中性粒細胞植入，然后返回進行每周安全性評價直至自體干細胞移植+30天。在美法侖的第一劑量之前和以下劑量給藥后的時間點進行以下安全性、效力和藥物動力學評價：–在特定時間點采集12個血液樣品用于藥物動力學評價。在接受美法侖劑量之前和之后立即采集血液樣品；–在接受每個劑量的美法侖之后的第一個8小時中每小時記錄生命體征，然后每天重復一次直至出院，然后每周重復一次直至+30天。在出院時和+30天測量體重；–每周兩次采集連同10-20秒心律帶一起的12-導聯心電圖(ECG)直至出院，然后每周采集12-導聯ECG(沒有心律帶)直至+30天；–每天進行重點體檢直至出院，然后每周進行全面體檢直至+30天；–在整個研究期間AE/SAE的毒性分級和評價根據NCI-CTCAE版本3.0進行；–每天進行具有分類的全血計數和血小板計數直至嗜中性粒細胞和血小板植入，然后每周進行直至+30天；–在出院時檢測東方協作組(EasternCooperativeGroup)體能狀況，然后每周檢測直至+30天；–每天基礎血清化學組(鈉、鉀、氯化物、葡萄糖、肌酸酐、碳酸氫鹽和BUN)直至嗜中性粒細胞植入；–每周監測完全血清化學組(鈉、鉀、氯化物、鎂、碳酸氫鹽、葡萄糖、總蛋白、白蛋白、鈣、磷酸鹽、尿酸、BUN、肌酸酐、CPK、總膽紅素、堿性磷酸酶、LDH、SGOT和SGPT)直至+30天；–每周兩次監測尿分析(比重、pH、蛋白、葡萄糖、酮、亞硝酸鹽、RBC、和WBC)直至出院，然后每周監測直至+30天；以及–在整個研究期間記錄伴隨藥物治療。將200g/m2的美法侖劑量分為100mg/m2的兩個獨立的連續劑量在患者接受自體干細胞移植之前不同的兩天(-3天和-2天)給藥。對于體表面積的計算，對于輕于他們的理想體重或者在他們的理想體重的100％-130％之間的患者使用實際體重。超過130％理想體重的患者基于通過計算所述患者調整后的體重所獲得的體表面積來劑量給藥。隨機選擇患者通過包含丙二醇稀釋劑的組合物(即，可注射的鹽酸美法侖，BionichePharmaUSA)或包含環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD,濃度為125mM)的組合物接受100mg/m2的第一美法侖劑量(在-3天)。隨機接受作為包含環糊精衍生物的組合物的100mg/m2的第一美法侖劑量(在-3天)的患者然后接受使用包含丙二醇稀釋劑的組合物的100mg/m2的第二美法侖劑量(在-2天)。相反地，隨機接受作為包含丙二醇稀釋劑的組合物的100mg/m2的第一美法侖劑量(在-3天)的患者然后接受使用包含環糊精衍生物的組合物的100mg/m2的第二美法侖劑量(在-2天)。對于包含環糊精衍生物的組合物，將包含鹽酸鹽形式的美法侖的干粉組合物用生理鹽水稀釋至美法侖濃度不大于0.45mg/mL，并且環糊精濃度為125mM。將稀釋的溶液通過中心靜脈導管在60分鐘內灌注。利用本文上面所述的方案，使用不含環糊精的組合物(可注射的鹽酸美法侖，BionichePharmaUSA)來給予包含丙二醇稀釋劑的組合物。清髓性預處理后(-1天)經過一天的休息之后，患者接受2×106個CD34+細胞/kg患者體重的最小細胞劑量的自體移植(0天)。產品的深低溫保藏和解凍與細胞治療認證基金會(FoundationfortheAccreditationofCellularTherapy)標準和本地機構的實踐一致。根據機構方案灌注移植物。在+5天開始，以5μg/kg/天的劑量給予G-CSF直至絕對嗜中性粒細胞計數大于500/mm3。在美法侖的每個劑量之后采集用于美法侖的藥物動力學評價的血樣，并且評價體內美法侖分布的藥物動力學參數。通過在美法侖給藥之前立即以及在美法侖灌注結束之后0、10、20、30、60、90、120、180、240、360和480分鐘采集5mL靜脈血樣來收集用于評價藥物動力學參數的樣品。通過非參數藥物動力學數據分析技術來測定藥物動力學參數。從血漿藥物濃度-時間數據計算的藥物動力學參數包括以下：–來源于個人原始數據的Cmax；–來源于個人原始數據的Tmax；–表觀終末一級消除速率常數(kel)；–表觀消除t1/2；–通過梯形法則計算的至最后可測量時間點的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)；以及–通過在最后可測量時間點的濃度除以kel測定的最后可測量時間點推算至無窮大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUCt-∞)。利用描述性統計總結血漿濃度和藥物動力學參數。來自患者1-3的數據如下表所示。表.靜脈內給予包含SBE6.5-β-CD的美法侖制劑和不含環糊精的美法侖制劑(即，可注射的鹽酸美法侖，BionichePharmaUSA)之后每個患者的美法侖藥物動力學參數。a:在-3天向患者1和3給予包含SBE6.5-β-CD的制劑，并且在-2天向患者1和3給予不含CD的制劑。b:在-3天向患者2給予不含CD的制劑，并且在-2天向患者2給予包含SBE6.5-β-CD的制劑。圖6提供靜脈內給予包含環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)的美法侖制劑之后，以及靜脈內給予不含環糊精的美法侖制劑(可注射的鹽酸美法侖，BionichePharmaUSA)之后人患者中平均血漿美法侖濃度的圖示。參考圖6和上表中的數據，與磺基烷基醚環糊精衍生物給予的美法侖的體內分布提供了美法侖的最大體內濃度的幾乎50％增加，以及血漿濃度曲線下面積(即，AUC0-t和AUC0-∞)的約30％增加。如上表所示，患者2和3的數據表現出相似的藥物動力學結果。鑒于這些美法侖制劑在大鼠模型中所獲得的藥物動力學數據，包含SBE6.5-β-CD的美法侖制劑在人患者中的Cmax和AUC的提高是完全出乎意料的。如上所述，本研究正在進行。基于所有患者的意向治療分析的主要療效終點會是骨髓細胞清除率和嗜中性粒細胞植入率。以下定義用于這些終點：骨髓細胞清除定義為任何以下情況：–絕對嗜中性粒細胞計數少于0.5×109/L；–絕對淋巴細胞計數少于0.1×109/L；或者–血小板計數少于20,000/mm3或出血需要輸血。細胞計數降至低于這些截止水平的連續兩天的第一天記錄為骨髓細胞清除的日期。嗜中性粒細胞植入定義為絕對嗜中性粒細胞計數在連續三次日常評估中大于0.5×109/L。第二效力終點基于以下標準：–血小板植入率，其定義為在連續三次日常評估中未輸血的血小板測量>20,000/mm3；–至嗜中性粒細胞植入的時間，其定義為絕對嗜中性粒細胞計數大于0.5×109/L的三次評估的第一次；–至血小板植入的時間，其定義為未輸血的血小板測量大于20,000/mm3的連續三次日常評估的第一次；–無植入率，其定義為在自體干細胞移植+100天的連續三次日常評估中未達到絕對嗜中性粒細胞計數大于0.5×109/L；–晚期移植失敗率或晚期排斥率，其定義為在第一個100天內已移入之后絕對嗜中性粒細胞計數的發展少于0.5×109/L；–多發性骨髓瘤應答率(sCR、CR、VGPR、PR、SD或PD)，其在+100天根據國際工作組(InternationalWorkingGroup)標準來定義；以及–治療相關的死亡率，其定義為在+100天沒有復發或發展的死亡。預期臨床試驗證實，與環糊精衍生物(SBE6.5-β-CD)給予的美法侖作為在干細胞移植之前的預處理用于有指征進行干細胞移植的個體在治療上是有效和安全的。實施例18在患有癥狀性多發性骨髓瘤并有ASCT資格的人多發性骨髓瘤患者中進行利用不含丙二醇的媒介物通過注射給予的鹽酸美法侖的IIb期、多中心、開放標記、非隨機、效力和安全性研究。本研究的參數與實施例17所述的參數相似，除了利用包含環糊精衍生物的美法侖組合物在-3天和-2天向所有患者給予不含丙二醇的美法侖組合物(100mg/m2)。其他方面，納入標準、排除標準、安全標準、劑量給藥、治療和效力終點與上文實施例17所述相似。結論這些實施例說明本發明的可能的實施方案。雖然上文已描述了本發明的各種實施方案，但是應當理解它們僅以示例而不是限制的方式存在。相關領域的技術人員會清楚其中形式和細節可以進行各種變化而不背離本發明的精神和范圍。因此，本發明的廣度和范圍不應當受限于任何上文所述的示例性實施方案，而是僅應當按照所附權利要求和它們的等同物來定義。本文引用的所有文件，包括期刊論文或摘要、公開或相應的美國或外國專利申請、授予的或外國的專利、或者任何其他文件在內，各自整體援引加入本文，包括所引用的文件中存在的所有數據、表、圖和文本。當前第1頁1 2 3