專利名稱：作為用于治療認知損傷的、具有結合的對血清素再吸收、5-ht3和5-ht1a活性的化合物的1 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及這樣的化合物，該化合物表現出血清素再吸收的抑制活性、并對血清素受體1A(5-HT1a)和血清素受體3(5-HT3)具有活性，并且該化合物可以以原樣用于治療 CNS相關的疾病。
背景技術：
選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)已經是多年來用于治療某些CNS相關疾病 (特別是抑郁、焦慮和社交恐懼癥)的第一選擇療法，這是因為與之前使用的化合物(即，傳統的三環化合物)相比，這些抑制劑是有效的、耐受性良好的并且具有有利的安全性。但是，使用SSRI進行治療性的治療受到大量的非響應者的阻礙，所述的非響應者即為對SSRI治療不產生響應或對SSRI治療僅產生有限程度的響應的患者。此外，通常， SSRI治療在治療幾個星期后才開始顯示出效果。為了避免SSRI治療的這些缺點，精神病學家有時采用強化策略。例如，通過結合諸如碳酸鋰或三碘化甲狀腺素之類的情緒穩定劑或者通過平行采用電擊療法來強化抗抑郁劑的作用。已知，抑制血清素轉運蛋白(SERT)、以及對一種或多種血清素受體具有活性的這種結合是有利的。之前已經發現，血清素再吸收抑制劑與具有5-HT2。拮抗作用或反向激動作用(化合物對5-!11^受體具有負效力)的化合物相結合會使最終區域中的5-HT (血清素)的水平大幅提高，如在微透析試驗中測定的那樣(參見專利文獻WO 01/41701)。這在臨床上可能意味著抗抑郁劑作用的起效更快，并且可能意味著血清再吸收抑制劑(SRI)的治療作用得以強化或增強。類似的，已經報道心得樂(其為一種5-HT1A部分激動劑)與血清素再吸收抑制劑相結合會快速起效[Psych. Res.，125，81-86，2004]。諸如抑郁、焦慮和精神分裂癥之類的CNS相關疾病經常與諸如認知障礙或損傷之類的紊亂或功能障礙并存發生[Scand. J. Psych. , 43, 239-251, 2002 ；Am. J. Psych, 158, 1722-1725,2001]。推測有多種神經傳遞素與調節認知過程的神經元事件有關。具體而言，膽堿能體系在認知過程中起到重要作用，因此影響膽堿能體系的化合物可潛在地用于治療認知損傷。已知，影響5-HT1A受體和/或5-HT3受體的化合物也影響了膽堿能體系，并且這些化合物可以以原樣用于治療認知損傷。
因此，預計發揮5-!11^和/或5-HT3受體活性的化合物可用于治療認知損傷。此外還發揮SERT活化作用的化合物可特別用于治療抑郁癥患者的認知損傷，這是因為這種化合物還提供了治療抑郁癥的 快速起效作用。WO 03/029232公開了例如化合物1_[2_ (2，4_ 二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪 (實施例Ie所述)作為具有SERT活化作用的化合物。
發明內容
另人驚奇的是，本發明人發現1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基(sulfanyl))苯基] 哌嗪發揮了 SERT抑制作用、5-HT3拮抗作用和5-HT1A部分激動作用的結合作用。因此，在本發明的一個實施方案中，提供了化合物I及其可藥用的鹽，所提供的化合物I為1-[2-(2，
4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，條件是所述化合物并非為非晶體形式的游離堿。在一個實施方案中，本發明提供了化合物I在治療中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了包含化合物I的藥物組合物。在一個實施方案中，本發明提供了治療方法，該方法包括向需要化合物I的患者給藥有效量的化合物I。在一個實施方案中，本發明提供了化合物I在藥物制備中的用途。
圖I :晶體堿的XRPD。圖2 : α型氫溴酸鹽的XRPD。圖3 : β型氫溴酸鹽的XRPD。圖4 : Y型氫溴酸鹽的XRPD。圖5 :氫溴酸鹽半水合物的XRPD。圖6 :乙酸乙酯溶劑化物與α型氫溴酸鹽的混合物的XRPD。圖7:鹽酸鹽的XRPD。圖8 鹽酸鹽一水合物的XRPD。圖9 :甲磺酸鹽的XRPD。圖10 :富馬酸鹽的XRPD。圖11 :馬來酸鹽的XRPD。圖12 :內消旋-酒石酸鹽的XRPD。圖13 :L-(+)_ 酒石酸鹽的 XRPD。圖14 :D-(_)-酒石酸鹽的 XRPD。圖15 :硫酸鹽的XRPD。圖16 :磷酸鹽的XRPD。圖17 :硝酸鹽的XRPD。圖18 :本發明的化合物在皮內福爾馬林測試中的作用。X軸示出了給藥化合物的量；Y軸示出舔舐爪子所花費的時間(秒)。圖18a :在0-5分鐘內的響應；圖18b :在20-30 分鐘內的響應。圖19a :在給藥1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時，自由運動大鼠的前額葉皮層中胞外乙酰膽堿的水平。圖19b :在給藥1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時，自由運動大鼠的腹側海馬中胞外乙酰膽堿的水平。圖20 :在獲得(acquisition)前60分鐘時給予的I-[2_ (2，4_二甲基苯基硫烷基) 苯基]哌嗪HBr鹽對Sprague-Dawley大鼠的關聯性條件化恐懼所產生的影響。在對足進行電擊US之前的58秒適應時間(電擊前獲得)內對凍結行為評分(白色柱)。在訓練過程后24h時測定凍結行為(保持測試)(黑色柱)。圖21 :在保持測試前Ih時給予的I-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr 鹽對Sprague-Dawley大鼠的關聯性條件化恐懼的所產生的影響。在對足進行電擊US之前的58秒期間(獲得)內對凍結行為評分(白色柱)。在訓練過程后24h時測定凍結行為 (保持測試)(黑色柱)。圖22 :在獲得過程后即刻給予的AA21004對Sprague-Dawley大鼠的關聯性條件化恐懼的所產生的影響。在對足進行電擊US之前的58秒期間(電擊前獲得)內對凍結行為評分(白色柱)。在訓練過程后24h時測定凍結行為(保持測試)(黑色柱)。
具體實施例方式本發明涉及化合物1(1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪)及其可藥用的鹽，所述化合物I的結構如下
權利要求
1.化合物1-[2-(2，4_二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪及其可藥用的鹽在制備用于治療疾病的藥劑中的用途，所述疾病為阿爾茨海默氏癥、認知損傷、ADHD、酗酒、尼古丁或碳水化合物成癮、或者酒精或毒品濫用，條件是所述化合物并非為非晶體形式的游離堿。
2.根據權利要求I所述的用途，其中所述可藥用的鹽選自氫溴酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、內消旋酒石酸鹽、L- (+)-酒石酸鹽、D-(-)-酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
3.根據權利要求I所述的用途，其中所述可藥用的鹽為晶體形式的氫溴酸鹽。
全文摘要
1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪對SERT、5-HT3和5-HT1A表現出有效的活性，并且可以以原樣用于治療認知損傷患者、特別是抑郁患者。
文檔編號A61P25/34GK102614179SQ20121003469
公開日2012年8月1日 申請日期2007年6月15日 優先權日2006年6月16日
發明者A·摩克, A·法爾特, B·邦-安德森, H·洛佩茨德迪戈, J·布羅德森, L·M·林加德, M·H·羅克, M·J·米利, M·約根森, N·穆爾, R·霍爾姆, T·B·斯坦斯博爾 申請人:H.隆德貝克有限公司