專利名稱：S1p受體調節劑防治腸型放射病及放射性腸炎的用途的制作方法
技術領域：
:本發明關于使用SlP受體調節劑預防及/或治療電離輻射所引起的胃腸組織損傷的方法。更明確來說，本發明關于單獨地或結合其它治療方法，應用SlP受體調節劑來預防和/或治療腸型放射病以及腫瘤放射治療所引起的放射性腸炎。發明背景:急性放射損傷指機體在短時間內受到大劑量(> IGy)電離輻射照射引起的全身性疾病，稱為急性放射病(Acute Radiation Sickness，ARS)，或統稱為急性放射損傷綜合癥(Acute Radiation Syndrome disease, ARS)。核恐怖襲擊、大型核事故等均可產生大批急性放射病病人。根據受損器官的不同，急性放射病分為骨髓型、腸型和腦型三型；根據受照時間長短不同放射病可分為急性、亞急性和慢性。腸型放射病(intestinal form ofacute radiation sickness)是以嘔吐、腹灣、血水便等胃腸道癥狀為主要特征的非常嚴重的急性放射病。機體全身或腹部受到大劑量照射后，小腸粘膜發生了廣泛壞死脫落，病人出現反復嘔吐，嘔吐物多含膽汁或血性液體。嚴重腹瀉是極期的突出表現，每天可達20 30次。腹瀉以血水便為其特征，血水便中含腸粘膜脫落物。由于腸蠕動功能紊亂，腸套疊，腸梗阻、腸麻痹等發生率較高。腸型放射病死亡高峰在照后10天前后，保守治療可延長生存期，但因缺乏特效的腸型放射病防治藥物，迄今尚無治活的先例。放射性腸炎(radiation enteritis)多繼發于腹內或婦科腫瘤行放射治療引起，臨床上以子宮頸癌患者最為多見。在放射治療過程中及治療后，其發病率可達50% 100%，但癥狀的輕重及病理的損傷程度有很大的差異。小腸放射性損傷常見的部位是末端回腸，可能與回腸多位于·盆腔、放射治療以盆腔照射為多有關。放射性小腸炎時，常常有慢性腹痛，表現為以臍為中心的痙攣性疼痛；腸道吸收功能出現紊亂，可出現腹瀉和便秘等癥狀，但以腹瀉為主。嚴重者可出現腸道出血、穿孔以及梗阻等并發癥。放射性直腸炎則主要表現為里急后重、便血和黏液便。抗膽堿藥或鴉片通常能有效地治療腹瀉和腹絞痛，但不能完全緩解癥狀，臨床上尚缺乏防治放射性腸炎的特效藥物。鞘氨醇-1-磷酸(SlP)受體調節劑特別是SlP1受體激動劑具有強的免疫抑制作用，主要用于防治自身免疫性疾病、炎性疾病和器官移植，目前已進入臨床研究的SlP調節劑包括 FTY720、ACT-128800、BAF312、Ono-4641、KRP-203 和 CS-0777，其中芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)已獲準上市用于防治多發性硬化。已報道的SlP受體調節劑從整體結構酸堿性可大致分為三大類:氨基醇、氨基酸和中性多芳香環化合物，結構多式多樣，詳細可見兩篇國外的綜述:Bolli MH, Lescop C, Nayler 0.Synthetic Sphingosine1-Phosphate Receptor Modulators Opportunities and Potential Pitfalls.Curr.Top.Med.Chem.，2011，11，726-757 和 Buzard, D.J.;Thatte，J.；Lerner, M.；Edwards,J.；Jones, R.M.Recent progress in the development of selective SlPl receptoragonists for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders.ExpertOpin.Ther.Pat.,2008,18，1141-1159 ;及其中所提及的文獻。但尚未見有SlP調節劑用于防治電離輻射所引起的胃腸組織損傷或腫瘤放射治療所引起的放射性腸炎的報道(ChiH.Sphing-osine-l-phosphate and immune regulation-trafficking and beyond.TrendsPharmacol Sci 2011，32 (I)，16-24.)
發明內容
:本發明關于使用SlP受體調節劑預防和/或治療電離輻射所引起的胃腸組織損傷的方法。更明確來說，本發明關于單獨地或結合其它治療方法的使用SlP受體調節劑預防和/或治療腸型放射病以及腫瘤放射治療所引起的放射性腸炎。發明人經研究發現:S1P受體調節劑對電離輻射所引起的胃腸組織損傷及與之相關的疾病具有預防及/或治療作用。本發明據此產生。根據本發明的具體發現，提供了1.治療腸型放射病例如急性腸型放射病、亞急性腸型放射病和慢性腸型放射病的方法，該方法包括照射前至少I天及/或照射后至少I天施用治療有效量的SlP受體調節齊U、例如下文所定義的式I至XIb的化合物。2.治療腫瘤放射治療所引起的放射性腸炎的方法，該方法包括照射前至少I天、放射治療期間及/或照射后至少I天施用治療有效量的SlP受體調節劑、例如下文所定義的式I至XIb的化合物。3.治療與化學治療或外科手術結合進行的放射治療所引起的放射性腸炎的方法，該方法包括照射前至少I天、放射治療期間及/或照射后至少I天施用治療有效量的SlP受體調節劑、例如下文所定義的式I至XIb的化合物。此等腸炎是，大體而言，以SlP受體調節劑作治療而可得益的個體包括，排定要開始或正在接受放射治療者，尤其是在骨盆部位。可自這種治療中特別得益的個體包括，有腸炎者或可能易發生腸炎者。例如，這些個體可能正要接受、可能正在接受，或已經接受放射治療。這些個體也可有骨盆治療的結合。個體可能患者，例如，胃腸道惡性腫瘤，包括結直腸癌、闌尾癌、肛癌、小腸癌；泌尿生殖系統惡性腫瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌，或陰莖癌；婦科惡性腫瘤，包括子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、陰道癌，或外陰癌；血液系統腫瘤，包括腹部淋巴瘤、多發性骨髓瘤；或涉及骨盆構造的成骨性及其它骨肉瘤性惡性腫瘤。根據本發明的一個方面，治療因放射所引起的腸炎的方法包括，對需要此等治療的個體給藥治療有效量的SlP受體調節劑。在某些具體實例中，將SlP受體調節劑在個體放射治療首劑之前至少一天給藥。在相關具體實例中，SlP受體調節劑在個體的放射治療首劑之前至少五天給藥。在一些其它具體實例中，SlP受體調節劑在個體的放射治療首劑之前至少一天到放射治療停止后至少一天的期間內給藥。在某些具體實例中，將SlP受體調節劑在個體放射治療、化學治療的首劑，或在接受外科手術之前至少一天給藥。某些其它具體實例包括，SlP受體調節劑在個體放射治療、化學治療的首劑，及/或在接受外科手術之前至少五天給藥。其它具體實例包括，將SlP受體調節劑在放射治療、化學治療，或接受外科手術的期間內給藥。在某 些較佳具體實例中，SlP受體調節劑從骨盆治療施行之前至少一天到骨盆治療施行之后的至少一天的期間內給藥。例如，在放射治療、化學治療的首劑之前，及/或在接受外科手術之前。根據另外的方面，保護性對抗放射所引起的腸炎的方法包括對有此需要的個體給藥治療有效量的SlP受體調節劑。在又另外的方面，保護性對抗放射所引起的結腸黏膜損傷的方法包括對有此需要的個體給藥治療有效量的SlP受體調節劑。在又另外的方面，保護性對抗放射所弓I起的結直腸發炎的方法包括對有此需要的個體給藥治療有效量的SlP受體調節劑。SlP受體調節劑通常為鞘氨醇類似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基團的化合物。鞘氨醇-1磷酸酯(下文簡稱為"SlP")是一種天然血脂。目前共有八種已知的SlP受體，即SlP1至S1P8。SlP受體調節劑通常為鞘氨醇類似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3- 二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基團的化合物
權利要求
1.一種用于在有其需要的個體內預防和/或治療電離輻射所引起的胃腸組織損傷的方法，該方法包括將至少一種治療有效量的SlP受體調節劑施用給所述個體。
2.權利要求I的方法，其中所述的SlP受體調節劑包括氨基醇、氨基酸和中性多芳香環化合物。其中， 氨基醇類以 FTY720 為代表，包括 CS-0777、NIBR713、AAL(R)、GSK1842799 和 KRP-203等，其結構特征是含有一個氨基醇頭部及一個含有芳香環取代基的長鏈烴基，是SlP受體的前藥，本身無SlP受體調節活性，其氨基醇頭部中的一個羥基需經生物體內磷酸化轉化為活性形式，產生SlP受體調節活性，特別是SlPl受體的激動活性，繼而產生抗腸型放射性損傷作用或電離輻射對胃腸組織損傷作用，及/或抗放射性腸炎作用；氨基酸類和中性多芳香環化合物(以SEW2871代表)則不需要磷酸化活化即可產生SlP受體調節作用，并產生抗腸型放射性損傷作用或電離輻射對胃腸組織損傷作用，及/或抗放射性腸炎作用。以AUY954為代表的氨基酸類的結構特點是，含有一個氨基酸頭部和一個包含芳香環的長鏈烴基，如AMG 369、BML-241和W146等；而中性多芳香環類則以SEW2871為代表，包括ACT-128800 (Ponesimod)、CMY_5442和JTE-013等，具有通式頭部-芳基I-連接鏈-芳基2樣的結構，其中頭部可以為氨基、氨甲酰基、羥基或含有暴露的N原子的芳基。
3.權利要求I的方法，其中其中所述的SlP受體調節劑為氨基醇類SlP受體調節劑，其結構特征是含有一個氨基醇頭部及一個含有芳香環取代基的長鏈烴基，可以通式氨基醇-連接鏈-芳基-鏈烴基表示，以FTY720為代表，具體地包括下列結構化合物
4.權利要求1的方法，其中所述的SlP受體調節劑為氨基酸類SlP受體調節劑，其結構特征是含有一個氨基酸頭部及一個含有芳香環取代基的長鏈烴基，可以通式:氨基醇-連接鏈-芳基-鏈烴基表示，其中氨基酸頭部包括，α-氨基酸、β-胺基酸、Y-胺基酸和Y -胺基膦酸等，以AUY954和AMG 369為代表，具體地包括下列結構化合物
5.權利要求I的方法，其中所述的SlP受體調節劑為中性多芳香基化合物SlP調節劑，具有通式頭部-芳基I-連接鏈-芳基2樣的結構，其中頭部可以為氨基、氨甲酰基、氨磺酰基、羥基或含有暴露的N原子的芳基，以SEW2871和ACT128800為代表，具體地包括以下結構化合物
6.權利要求I的方法，其中所述的電離輻射包括α射線，β射線，Υ射線，X射線，中子或其混合物。
7.權利要求2的方法，其中所述電離輻射包括下列情況急性致死劑量的全身照射、急性亞致死劑量的全身照射、慢性低劑量的全身照射，急性致死劑量的腹部照射、急性亞致死劑量的腹部照射、慢性低劑量的腹部照射，單次腹部照射，多次分隔腹部照射，單次骨盆部照射，多次分隔骨盆部照射。
8.權利要求I所述的方法，其中，所述的個體接受放射治療是由于治療下述疾病胃腸道惡性腫瘤，包括結直腸癌、闌尾癌、肛癌、小腸癌、胰腺癌；泌尿生殖系統惡性腫瘤，包括前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌，或陰莖癌；婦科惡性腫瘤，包括子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、陰道癌，或外陰癌；血液系統腫瘤，包括腹部淋巴瘤、多發性骨髓瘤；或涉及骨盆構造的成骨性及其它骨肉瘤性惡性腫瘤。
9.權利要求I所述的方法，其中，所述的個體患有急性放射性腸炎。
10.權利要求I所述的方法，其中，所述的由放射所引起的腸炎是因為與化學治療或外科手術結合進行的放射治療所引起的。
11.權利要求I所述的方法，其中，所述的個體患有急性腸型放射病。
12.權利要求I所述的方法，其中，所述的個體患有亞急性腸型放射病。
13.用于在權利要求I至8中任一項所述的方法中使用的藥物組合物，其包含SlP受體調節劑，例如上文所定義的式I至XIb的化合物，以及一種或多種藥學上可接受的稀釋劑或載體。
14.SlP受體調節劑例如上文所定義的式I至XIb的化合物在權利要求I至8中任一項所述的方法中的用途。
15.SlP受體調節劑例如上文所定義的式I至XIb的化合物在制備用于在權利要求I至8中任一項所述的方法中使用的藥物中的用途。
16.根據權利要求直至8中任一項所述的方法，其包括共同施用例如同時或依次施用治療有效的無毒量的SlP受體調節劑和另一種治療物質。
17.權利要求I所述的方法，其中，SlP受體調節劑為SlP1激動劑。
18.權利要求I所述的方法，其中，SlP受體調節劑為SlP1拮抗劑劑。
19.根據權利要求I中所述的方法、用途、藥物組合物或藥物組合，其中SlP受體調節劑為下述化合物的游離形式或藥學上可接受與酸加成鹽和/或與堿加成鹽形式
20.一種防治腸型放射病的方法，該方法包括在照射之前和/或之后對個體給藥治療有效量的至少一種上述定義的SlP受體調節劑。
21.一種保護性對抗放射所引起的腸炎的方法，該方法包括在接受放射治療之前、期間，和/或之后對個體給藥治療有效量的至少一種上述定義的SlP受體調節劑。
22.—種保護性對抗放射所引起的結腸黏膜損傷的方法，該方法包括在接受放射治療之前、期間，和/或之后對個體給藥治療有效量的至少一種上述定義的SlP受體調節劑。
23.一種保護性對抗放射所引起的直腸發炎的方法，該方法包括在接受放射治療之前、期間，和/或之后對個體給藥治療有效量的至少一種上述定義的SlP受體調節劑。
全文摘要
本發明關于使用S1P受體調節劑預防及/或治療電離輻射所引起的胃腸組織損傷的方法。更明確來說，本發明關于單獨地或結合其它治療方法，應用S1P受體調節劑來預防和/或治療腸型放射病以及腫瘤放射治療所引起的放射性腸炎。
文檔編號A61K45/00GK103251950SQ201210034758
公開日2013年8月21日 申請日期2012年2月16日 優先權日2012年2月16日
發明者叢玉文, 叢悅, 柳曉蘭, 張劉珍, 余祖胤, 趙振虎, 許倩 申請人:中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所