專利名稱：一種呱西替柳的工業化制備方法及干混懸劑的醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及呱西替柳的制備方法，更具體地說，尤為適用于制備干混懸劑的呱西替柳工業化制備方法。
背景技術：
呱西替柳，是水楊酸類衍生物，結構是如下。呱西替柳1981年在意大利上市，是一種解熱鎮痛藥，能延緩激肽所引起的支氣管痙攣，抑制前列腺素PG的合成，穩定溶媒體膜，具有消炎、解熱、鎮痛的作用。此外，它能使黏液溶解，故而有化痰祛痰作用，及其適用于嬰幼兒。呱西替柳在臨床上用于治療伴有發熱、疼痛的急慢性呼吸道炎癥及粘膜炎癥等。
權利要求
1.一種呱西替柳的工業化制備方法，包括如下步驟: 51、酯化反應:以水楊酸和愈創木酚為原料，進行酯化得到水楊酸愈創木酚酯； 52、羥基乙酰化反應:針對所述水楊酸愈創木酚酯的羥基進行乙酰化得到呱西替柳； 反應式如下:
2.根據權利要求1所述呱西替柳的工業化制備方法，其特征在于，步驟SI反應結束后，向反應體系中直接滴入第一溶劑，一步實現淬滅和重結晶；所述第一溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或異丁醇中的一種。
3.根據權利要求2所述呱西`替柳的工業化制備方法，其特征在于，步驟S2反應結束后，向反應體系中直接滴入第二溶劑，一步實現淬滅和重結晶；所述第二溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或異丁醇中的一種。
4.根據權利要求1-3任一所述呱西替柳的工業化制備方法，其特征在于，步驟SI的具體過程為: S1-1、將所述水楊酸、愈創木酚和催化劑加入到反應器中，加熱到60±2°C ； S1-2、將所述三氯氧磷緩慢滴入到反應液中，控溫65±2°C，保溫攪拌反應3小時； 51-3、滴入所述第一溶劑，冷卻至10 20°C，析出固體，過濾，用所述第一溶劑洗濾餅，濾餅在45°C下真空干燥4小時得水楊酸愈創木酚酯。
5.根據權利要求4所述呱西替柳的工業化制備方法，其特征在于，步驟S2的具體過程為: 52-1、將水楊酸愈創木酚酯、乙酸酐和輔助堿試劑加入到反應器中，加熱至60 65°C，保溫攪拌反應2小時； S2-2、控溫在50 60°C，將所述第二溶劑加入到反應液中，攪拌冷卻至10 20°C，析出固體，過濾； S2-3、用所述第二溶劑洗濾餅，濾餅于45°C真空干燥4小時得到呱西替柳粗品； S2-4、將所述粗品用所述第二溶劑重結晶，于10 20°C冷卻析出晶體，過濾，再用所述第二溶劑洗濾餅； S2-5、濾餅在45 V下真空干燥，得到呱西替柳。
6.一種上述權利要求1-5方法制備的呱西替柳的藥用，其特征在于，將制備的呱西替柳制成干混懸劑服用。
全文摘要
本發明公開了一種呱西替柳的工業化制備方法，以水楊酸和愈創木酚為原料，進行酯化得到水楊酸愈創木酚酯；再針對羥基進行乙酰化得到呱西替柳；其中，酯化反應選用吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一種作為催化劑。羥基乙酰化反應加入吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一種作為輔助堿試劑。本發明工藝生產成本低，合成路線短，提高了反應速率，降低了反應溫度，使反應溫度更加溫和，適合工業化生產。酯化反應和乙酰化反應的后處理工藝簡單，避免了復雜的淬滅、萃取和溶劑置換操作，大大降低了批生產的時間，最大限度降低了有機溶劑的使用量，特別適合工業化生產。
文檔編號A61P11/10GK103102271SQ20121005076
公開日2013年5月15日 申請日期2012年2月29日 優先權日2012年2月29日
發明者曾偉, 孫慶發, 李炳明, 李彥冰 申請人:大連名森制藥有限公司