本發明屬于藥物制劑領域，具體地說涉及一種羅紅霉素鹽酸氨溴索干混懸劑及其制備方法。
背景技術：
呼吸道感染、慢性支氣管炎等疾病是比較常見的呼吸道疾病，經典療法是聯合用藥，特別是對小兒(各生理功能未完善)和老人(各生理功能已退化)，藥物的聯用將會提高抗生素的療效。大環內酯類抗生素羅紅霉素和祛痰藥物鹽酸氨溴索組成復方制劑，能有效治療由敏感微生物引起的細菌性急性支氣管炎、慢性支氣管炎的急性加重、支氣管肺炎、典型性病原體肺炎、合并細菌感染的支氣管哮喘或支氣管擴展、鼻竇炎和中耳炎等。印度Sarabhai Piramal公司將羅紅霉素與鹽酸氨溴索組合在一起，上市了復方片劑的產品，規格：150mg的羅紅霉素，30mg的鹽酸氨溴索。羅紅霉素和鹽酸氨溴索在臨床應用較早，療效明確，兩藥聯用，有增效作用。
例如，中國專利申請CN1698040A公開了一種適于兒童服用的羅紅霉素與鹽酸氨溴索的復方散劑，是通過將羅紅霉素和鹽酸氨溴索與氧化鎂、十二烷基硫酸鈉、羥丙纖維素、黃原膠、香料、阿斯巴坦、蔗糖等藥用輔料制成為顆粒劑形式的羅紅霉素氨溴索散劑，但是該散劑在服用時需要大量的溫開水溶解藥物，不僅降低了藥物濃度，導致藥物的生物利用度降低，而且還造成服用困難。
中國專利申請CN1582954A公開了一種羅紅霉素和鹽酸氨溴索的復方制劑，其具體公開的制劑形式有膠囊和片劑，但這種普通膠囊和片劑形式的羅紅霉素氨溴索，在口服后體內溶解較為緩慢，而且難以達到完全溶解，導致藥物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。
羅紅霉素對酸穩定，是目前臨床上使用廣泛、療效優良的新型紅霉素產品。羅紅霉素為白色或類白色的結晶性粉末；無臭，味苦，略有陰濕性。本品在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇或乙醚中溶解，在水中幾乎不溶。鹽酸氨溴索為白色或類白色結晶性粉末；無臭，無味。但是，羅紅霉素屬于濃度依賴型抗生素，抗菌效果與藥物的濃度密切相關，現有技術中存在的普通制劑常因崩解和溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，從而難以達到令人滿意的治療效果。
目前，口服羅紅霉素氨溴索氨溴索制劑臨床常用的劑型為片劑和膠囊劑，但對于嬰幼兒、兒童及其他吞服有困難的患者來說，片劑和膠囊劑存在明顯的弊端。又因為本品味道極苦，采用添加甜味劑和矯味劑等常規的掩味方法絲毫不能掩蓋其苦味，因此市面上羅紅霉素氨溴索氨溴索干混懸劑或顆粒劑普遍存在口感不佳的情況，嚴重影響患者服藥的順應性，因此針對干混懸劑的掩味技術一直是藥學上的難題。對于羅紅霉素的掩味技術，流化床加入惰性包衣材料制成干混懸劑，驚喜地發現本發明的干混懸劑藥物混懸狀況良好，溶出度提高，從而完成了本發明。
技術實現要素：
本發明的目的是克服以上技術的不足，提供了一種羅紅霉素氨溴索藥物組合物及其制備方法，以改善羅紅霉素制劑的口味，提高服用順應性，并方便現代制藥業工業化大生產。
為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：
一種羅紅霉素氨溴索干混懸劑，其特征在于由如下原輔料制成：
作為優選的，本發明所提供的組合物干混懸劑由如下原輔料制成：
作為優選的，所述包衣材料為硬脂酸、山崳酸甘油酯和單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種的混合物；所述乳化劑為聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸蔗糖酯和棕櫚酸蔗糖酯的一種或兩種混合物。
作為優選的，所述稀釋劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和赤蘚糖醇中的一種或幾種的混合物，更優選蔗糖和甘露醇的混合物。
作為優選的，所述香精選自香蕉香精、桔子香精、檸檬香精、水蜜桃香精、奶油香精、巧克力香精、草莓香精、菠蘿香精、蘋果香精、獼猴桃香精、葡萄香精、西瓜香精、哈密瓜香精中的一種或幾種的混合物。
本發明還提供例上述羅紅霉素氨溴索干混懸劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
a)原輔料分別粉碎過80目篩，備用；
b)取處方量的包衣材料作為包衣材料和乳化劑作為溶出調節劑混合均勻，加熱熔融；
c)在流化床內，調節合適的風量，使羅紅霉素原料充分流化；
d)在流化床內，調節合適的溫度，在壓縮空氣的作用下使難溶性材料形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的羅紅霉素原料表面，使之均勻包被，得羅紅霉素包衣物；
e)將步驟d)所得羅紅霉素包衣物與鹽酸氨溴索、黃原膠、稀釋劑混合均勻，以羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，流化床制粒，干燥，加香精，混合均勻，分裝，即得干混懸劑。
相對于現有技術，本發明具有以下的有益效果：
(1)常用的掩味技術有添加矯味劑、固體分散體法、包合法、藥物微球/微囊化法、離子交換法等。而羅紅霉素具有味道極苦、服用劑量較大，對濕熱不穩定等特點，因此上述的掩味方法并不適用。本發明采用粉末包衣法利用流化床技術將羅紅霉素均勻分散在熔融的包衣材料中，采用流化床制粒來達到掩蓋苦味的目的，同時加入乳化劑作為溶出調節劑，使掩味層具有水滲透性，利于藥物的釋放。采用粉末包衣法掩蓋了羅紅紅霉素的不良氣味，且不影響藥物體內吸收，并且具有較高的溶出度。
(2)本發明采用的粉末包衣法屬于薄膜包衣范疇，其是流化床技術，將藥物粉末直接一步包衣，達到掩味或控制釋放的目的，是目前固體制劑發展的新方向。制備時，先將羅紅霉素置流化床內，調節合適的風量，使之能充分流化。將包衣材料加熱熔化，在壓縮空氣的作用下通過噴霧裝置將熔化的包衣材料和乳化劑混合液均勻噴灑在流化的羅紅霉素表面，此時液體狀態的包衣材料浸潤在羅紅霉素表面，遇冷凝固，包衣材料不斷地凝固、鑲嵌或融合，經過反復堆積，最終形成有內部孔道的完整的包衣層。將上述包衣的羅紅霉素中加入稀釋劑、粘合劑，通過流化床頂噴制粒，干燥后加入助懸劑和香精，混合均勻，即為干混懸劑。
具體實施方式
為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步的說明，但具體的實施方式并不是對本發明的內容所做的限制。
實施例1：
一種羅紅霉素氨溴索干混懸劑，由如下原輔料制成1000袋：
制備工藝：
a)原輔料分別粉碎過80目篩，備用；
b)取處方量的包衣材料作為硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮K30作為溶出調節劑混合均勻，加熱熔融；
c)在流化床內，調節合適的風量，使羅紅霉素原料充分流化；
d)在流化床內，調節合適的溫度，在壓縮空氣的作用下使難溶性材料形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的羅紅霉素原料表面，使之均勻包被，得羅紅霉素包衣物；
e)將步驟d)所得羅紅霉素包衣物與鹽酸氨溴索、黃原膠、蔗糖混合均勻，以2％羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，流化床制粒，干燥，加香精，混合均勻，分裝，即得1000袋干混懸劑，2g/袋。
實施例2：
一種羅紅霉素氨溴索干混懸劑，由如下原輔料制成1000袋：
制備工藝：
a)原輔料分別粉碎過80目篩，備用；
b)取處方量的包衣材料作為單硬脂酸甘油酯和硬脂酸蔗糖酯作為溶出調節劑混合均勻，加熱熔融；
c)在流化床內，調節合適的風量，使羅紅霉素原料充分流化；
d)在流化床內，調節合適的溫度，在壓縮空氣的作用下使難溶性材料形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的羅紅霉素原料表面，使之均勻包被，得羅紅霉素包衣物；
e)將步驟d)所得羅紅霉素包衣物與鹽酸氨溴索、黃原膠、乳糖混合均勻，以2％羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，流化床制粒，干燥，加香精，混合均勻，分裝，即得1000袋干混懸劑，1.0g/袋。
實施例3：
一種羅紅霉素氨溴索干混懸劑，由如下原輔料制成1000袋：
制備工藝：
a)原輔料分別粉碎過80目篩，備用；
b)取處方量的包衣材料作為山崳酸甘油酯和棕櫚酸蔗糖酯作為溶出調節劑混合均勻，加熱熔融；
c)在流化床內，調節合適的風量，使羅紅霉素原料充分流化；
d)在流化床內，調節合適的溫度，在壓縮空氣的作用下使難溶性材料形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的羅紅霉素原料表面，使之均勻包被，得羅紅霉素包衣物；
e)將步驟d)所得羅紅霉素包衣物與鹽酸氨溴索、黃原膠、山梨醇、蔗糖混合均勻，以2％羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，流化床制粒，干燥，加香精，混合均勻，分裝，即得1000袋干混懸劑，1.5g/袋。
實施例4：
一種羅紅霉素氨溴索干混懸劑，由如下原輔料制成1000袋：
制備工藝：
a)原輔料分別粉碎過80目篩，備用；
b)取處方量的包衣材料作為山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸蔗糖酯和棕櫚酸蔗糖酯作為溶出調節劑混合均勻，加熱熔融；
c)在流化床內，調節合適的風量，使羅紅霉素原料充分流化；
d)在流化床內，調節合適的溫度，在壓縮空氣的作用下使難溶性材料形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的羅紅霉素原料表面，使之均勻包被，得羅紅霉素包衣物；
e)將步驟d)所得羅紅霉素包衣物與鹽酸氨溴索、黃原膠、甘露醇、蔗糖混合均勻，以2％羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，流化床制粒，干燥，加香精，混合均勻，分裝，即得1000袋干混懸劑，1.8g/袋。
【試驗例1】
1、苦味測試：
將實施例1-4制備得到的羅紅霉素干混懸劑分別給予50名健康志愿受試者，讓其服用后，記錄受試者口感：樣品一袋(含羅紅霉素50mg、鹽酸氨溴索10mg)分別分散在25℃水50ml中，10min后，每個志愿者依次對各個樣品進行評價，口含lml樣品分散液30s，然后吐出，評價苦味的等級。漱口，再按上述方法評價另外兩種樣品。一半或一半以上的志愿者選味苦或略苦則判定該樣品味苦。結果見表1。
表1本發明干混懸劑的口感評價結果
從表1結果可以看出，實施例1-4的羅紅霉素先進行包衣物制備，再進行流化床制備干混懸劑，與上市羅紅霉素氨溴索干混懸劑相比，實施例1-4羅紅霉素的苦味得到掩蓋。
2、溶出度測定：
將實施例1-4的羅紅霉素氨溴索干混懸劑樣品，參照文獻(孫峰，姚宏濤.比色法測定羅紅霉素氨溴索干混懸劑的溶出度.中國藥品標準.2009，10(3):225-228.)進行溶出度測定。
方法：取本品，照溶出度測定法(《中國藥典))2010年版二部附錄X C第二法)，以鹽酸溶液(1→1000)600mL為溶出介質，轉速為75r/min，依法操作，30min時，取溶液適量，濾過，續濾液作為供試品溶液；另取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量(約相當于羅紅霉素50mg)，加乙醇適量(每5mg羅紅霉素加乙醇1mL)使羅紅霉素溶解，用鹽酸溶液(1→l 000)稀釋成每l mL中含80μg的溶液，濾過，續濾液作為對照溶液；精密量取上述供試品溶液與對照溶液各5mL，分別精密加入硫酸溶液(75→100)5mL，搖勻，放置30min，冷卻至室溫，照紫外可見分光光度法(附錄ⅣA)，在482nm的波長處分別測定吸光度，計算每袋的溶出量。限度為80％。溶出度測定結果見表2。
表2本發明干混懸劑的溶出度測定結果
結果本發明的干混懸劑表現出良好的溶出行為，30min的溶出度均大于85％，說明在該范圍內羅紅霉素的苦味得到了良好的掩蓋，并且其溶出度不受影響。
【試驗例2】羅紅霉素氨溴索干混懸劑的處方篩選試驗
1、羅紅霉素包衣物的處方優選
由于本制劑中鹽酸氨溴索無苦味，故僅考慮羅紅霉素的問題。按表1的處方分別在流化床中將羅紅霉素制備成羅紅霉素包衣物，分裝，每袋含羅紅霉素50mg。分別進行口味測試和溶出度測定。將制備得到的羅紅霉素包衣物分別給予20名健康志愿受試者，讓其服用后，記錄受試者口感；樣品一袋(含羅紅霉素50mg)分別分散在25℃水50ml中，10min后，每個志愿者依次對各個樣品進行評價，口含lml樣品分散液30s，然后吐出，評價苦味的等級。漱口，再按上述方法評價另外兩種樣品。一半或一半以上的志愿者選味苦或略苦則判定該樣品味苦。結果見表3。
羅紅霉素包衣物制備工藝：
a)原輔料分別粉碎過80目篩，備用；
b)取處方量的包衣材料作為包衣材料和乳化劑作為溶出調節劑混合均勻，加熱熔融；其中包衣材料為硬脂酸、山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯的一種或一種以上；乳化劑為聚乙烯吡咯烷酮K30、棕櫚酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯的一種或一種以上。
C)在流化床內，調節合適的風量，使羅紅霉素原料充分流化；
d)在流化床內，調節合適的溫度，在壓縮空氣的作用下使難溶性材料形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的羅紅霉素原料表面，使之均勻包被，得羅紅霉素包衣物。
表3羅紅霉素包衣物的處方優選結果
采用本發明制備的羅紅霉素包衣物在羅紅霉素：包衣材料：乳化劑的重量比為50：200～400：20～40的范圍內表現出良好的溶出行為，30min的溶出度均大于85％，口感為苦味很淡或有苦味，可接受，說明在該范圍內羅紅霉素的苦味得到了良好的掩蓋，并且其溶出度不受影響。
2、助懸劑的選擇
由于本制劑中鹽酸氨溴索溶于水，故僅考慮羅紅霉素的助懸問題。常用助懸劑為：羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、HPMC、黃原膠等，因羅紅霉素分子結構中含有氨基，故不選擇羧甲基纖維素鈉，另外，甲基纖維素口感不好，故也不予考慮。本制劑只對HPMC、黃原膠進行篩選。
羅紅霉素包衣物制備工藝：
a)原輔料分別粉碎過80目篩，備用；
b)取處方量的包衣材料作為單硬脂酸甘油酯和硬脂酸蔗糖酯作為溶出調節劑混合均勻，加熱熔融；
c)在流化床內，調節合適的風量，使羅紅霉素原料充分流化；
d)在流化床內，調節合適的溫度，在壓縮空氣的作用下使難溶性材料形成霧化液滴，緩慢噴灑在充分流化的羅紅霉素原料表面，使之均勻包被，得羅紅霉素包衣物。
E)將步驟d)所得羅紅霉素包衣物與鹽酸氨溴索、黃原膠、蔗糖混合均勻，以羥丙甲纖維素溶液為粘合劑，流化床制粒，干燥，加香精，混合均勻，分裝，即得干混懸劑。
沉降體積比測定：取本品，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度H0，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按下式計算：沉降體積比＝H/H0(中國藥典2000年版二部附錄I O)。結果見表4。
表4助懸劑篩選結果
綜合考慮，處方3-6最佳(沉降體積比值大，口感好)，故選擇黃原膠、HPMC作為助懸劑。
(三)處方工藝穩定性考察
采用上述表4處方6制備的樣品經強光、高溫(40℃、60℃)、高濕考察10天，(結果見表5)。本品在光照、40℃下穩定，在60℃和相對濕度75％放置10天，羅紅霉素、氨溴索的有關物質有所增加，提示該產品應防潮，保存溫度不宜過高。
表5影響因素試驗結果
根據上述試驗，確定本處方及工藝。