專利名稱：一種穿心蓮內酯結腸定位微丸及其制備方法
技術領域：
本發明屬于穿心蓮內酯制劑領域，涉及一種穿心蓮內酯結腸定位微丸及其制備方法。該微丸不依賴于pH，能夠“智能”識別到結腸部位以預定速率釋放穿心蓮內酯。
背景技術：
腸道疾病十分常見，它不僅原發于腸道，也可繼發于其他系統的疾病中。有人統計成人胃腸道疾病約占各種疾病的10%，因此對人體的健康影響很大。目前，治療胃腸道疾病的藥物多以口服為主，產品亦非常多，然而，針對結腸的疾病，特異性非常差，這是因為，結腸作為消化系統的最后一部分，很多制劑到達結腸時已經先在在胃腸道環境中存在較長時間，例如，通常情況下，胃里停留2-4h，小腸3-6h，因此，很多常規制劑中的藥物在進入結腸以前已經釋放或被吸收或被首過消除，藥物利用非常低，對于某些藥物而言，還有明顯的胃腸道副作用。因此，結腸定位釋藥成為研究熱點。經研究發現，結腸處物質轉運速度緩慢， 藥物能在此滯留20 30h，因此，為了保持藥物平穩釋放，非常有必要制備成緩控釋制劑。穿心蓮內酯為天然植物穿心蓮的主要有效成份，具有祛熱解毒，消炎止痛之功效， 對細菌性與病毒性上呼吸道感染及痢疾，現代藥理研究，對結腸炎亦有很好療效，被譽為天然抗生素穿心蓮內酯。本品為二萜類內酯化合物，均難溶于水，通常僅能口服給藥。

發明內容
本發明旨在提供一種不依賴于pH，能夠“智能”識別到結腸部位以預定速率釋放穿心蓮內酯的結腸定位釋藥的微丸。為實現上述發明主旨，本發明采用如下技術方案制備一種結腸定位釋放穿心蓮內酯的微丸，包括丸芯和包衣膜，其中丸芯含主藥和藥學上可接受的輔料。包衣膜，含成膜材料和致孔劑，具體來說，致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物，其中，單糖與其他小分子單體以糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合方式共同組成聚合物的重復單元。在本發明中，上述聚合物包括但不限于殼聚糖、瓜爾豆膠、 角豆膠、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽或酯、黃原膠、亞麻籽膠、糊精、麥芽糖糊精、葡聚糖、羥丙甲纖維素的一種或兩種及以上。該大分子聚合物形成的致孔劑能夠在結腸中酶的作用下， 能夠迅速降解，使得該包衣膜上形成均勻分散的小孔，并且通過該孔道，水等小分子物質， 特別是穿心蓮內酯可以按照一定速率擴散，從而可以將釋放穿心蓮內酯。本發明驚訝地發現，該聚合物形成的孔道在初期并不釋放穿心蓮內酯或者很少，而經過結腸中酶降解后穿心蓮內酯釋放速度增快，并且能夠快速釋放穿心蓮內酯或者按照預定速度釋放4-12h。這可能是因為，雖然上述聚合物有不同程度的親水性，但是由于只是均勻而單一地分布在包衣膜上，在胃腸道環境中很難很快形成孔道，從而能夠阻滯穿心蓮內酯釋放，而進入結腸后， 在結腸酶環境下，特別是在結腸下的無氧環境下，能夠將糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合迅速降解，水通透性大大增加，從而形成釋藥孔道。更驚訝的發現，致孔劑的用量不高于80%，穿心蓮內酯在胃及小腸中的釋放率低于10%，而不高于70%時，低于5%。更進一步，經過大量實驗證明，在分子量大于10000時釋放較為順利。上述結腸定位微丸，所述包衣膜為丸芯重量的10% 70%，優選20% 60%。上述結腸定位微丸，其中所述的成膜材料包括但不限于醋酸纖維素、乙基纖維素、 聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為醋酸纖維素。上述結腸定位微丸還可以具有促滲劑，此時，該緩釋微丸可以作為滲透泵控釋微丸以預定的恒速釋放穿心蓮內酯，所述致孔劑的用量不高于60%，優選不高于40%，所述的促滲劑選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為氯化鈉或甘露醇。同時，還可包含助滲劑，助滲劑選自微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯。更進一步，上述結腸定位微丸，所述的包衣膜中還可包含增塑劑。其中所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為癸二酸二丁酯。上述微丸，丸芯中還可以包括填充劑、粘合劑等藥學上可以接受的輔料。本發明還包括所述的結腸定位釋藥微丸的方法，其中包括如下步驟將穿心蓮內酯及填充劑置于濕法混合制粒機中，噴入黏合劑或潤濕劑，制軟才，將軟才擠出滾圓，將滾圓的物料干燥，將包衣膜材料溶于合適溶劑中進行包衣，干燥，既得。并且，該微丸可以裝入膠囊，或加入填充劑、助流劑壓制成片劑。
具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本發明內容，不應被理解為對本發明主旨和保護范圍的限定。本發明的釋放度測定方法參見中國藥典2010年版二部附錄》)第一法，依次測定微丸在人工胃液2小時、人工小腸液4小時、人工結腸液12h的累積釋放度。實施例1丸芯組成
穿心蓮內酯60g
乳糖1
微晶纖維素20g
PVP K3015g包衣膜組成醋酸纖維素18g瓜爾豆膠18g癸二酸二丁酯2g通過如下制備方法制成1000個制劑單位將穿心蓮內酯及填充劑置于濕法混合制粒機中，噴入黏合劑，制軟才，將軟才擠出滾圓，將滾圓的物料50°C干燥，將包衣膜材料溶于丙酮溶劑中進行包衣，55°C干燥，既得。實施例2
丸芯組成
穿心蓮內酯150g
甘露醇56g
PVPK304g
包衣膜組成
乙基纖維素31g
葡聚糖85g
檸檬酸三乙酯4g
通過如實施例1的制備方法制成1000個制劑單位
實施例3
丸芯組成穿心蓮內酯 100g微晶纖維素 65g氯化鈉 35g包衣膜組成 二醋酸纖維素 15g
海藻酸鈉 10.5g癸二酸二丁酯 2.5g 制備方法同實施例1。實施例4丸芯組成 穿心蓮內酯 200g
微晶纖維素 54g
乳糖 20
氯化鈉 45g包衣膜組成二醋酸纖維素 50g
阿拉伯膠 23g癸二酸二丁酯 4g制備方法同實施例1。實施例5丸芯組成穿心蓮內酯 120g甘露醇 34g氯化鈉 46g包衣膜組成
二醋酸纖維素25g亞麻籽膠33g癸二酸二丁酯2g制備方法同實施例1。表1各實施例穿心蓮內酯累積釋放度(％ )
權利要求
1.一種穿心蓮內酯結腸定位微丸，包括丸芯和包衣膜，所述片芯含主藥和藥學上可以接受的輔料，所述包衣膜，含成膜材料和致孔劑，其中，致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物。
2.如權利要求1的微丸，其特征在于，所述單糖與其他小分子單體以糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合方式共同組成聚合物的重復單元。
3.如權利要求2的微丸，其特征在于，所述聚合物包括殼聚糖、瓜爾豆膠、角豆膠、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽或酯、黃原膠、亞麻籽膠、糊精、麥芽糖糊精、葡聚糖、羥丙甲纖維素的一種或兩種及以上。
4.如權利要求3的微丸，其特征在于，所述致孔劑的用量小于等于80%。
5.如權利要求4的微丸，其特征在于，所述致孔劑的用量小于等于60%。
6.如權利要求5的微丸，其特征在于，所述致孔劑的分子量大于10000。
7.如權利要求6的微丸，其特征在于，所述包衣膜為片芯重量的10% 40%。
8.如權利要求7的微丸，其特征在于，所述成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物。
9.如權利要求8的微丸，其特征在于，還具有促滲劑。
10.如權利要求9的微丸，其特征在于，所述的包衣膜中還可包含增塑劑。
全文摘要
本發明涉及一種穿心蓮內酯結腸定位微丸及其制備方法，該結腸定位微丸包括丸芯和包衣膜。包衣膜含有致孔劑，所述致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物，該聚合物形成的孔道在初期并不釋放藥物或者很少，而經過結腸中酶降解后藥物釋放速度增快，并且能夠按照預定速度釋放，其釋放不依賴于pH，能夠“智能”識別到結腸部位以釋放藥物。
文檔編號A61P1/00GK102552171SQ201210053969
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月2日 優先權日2012年3月2日
發明者王錦剛, 蔣海松 申請人:北京科信必成醫藥科技發展有限公司