專利名稱：一種地烏提取物軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑學領域，具體為涉及一種地烏提取物軟膠囊及其制備方法。
技術背景
地烏，學名林蔭銀蓮花(Anemone flaccida Fr. Schmidt)，別名地雷、黑地雷、金串珠、蜈蚣三七、鵝掌草等；屬于毛茛科銀蓮花屬(Rarumculaceae Anemone.)，多年生草本，根莖晾干后可以入藥。在《中華本草》、《全國中草藥匯編》、《貴州民間藥物》、《浙江天目山藥植志》等均有記載，性溫，味辛、微苦，祛風濕，助筋骨，治風濕疼痛，跌打損傷。
現代藥理學研究顯示，地烏的有效成分——三萜皂苷類物質，主要有清熱解毒，鎮痛鎮靜作用；對非特異性免疫功能及特異性細胞免疫、體液免疫均有顯著的抑制作用。湖北中醫學院邴飛虹等人從蜈蚣三七中得到提取物，制成的地烏風濕安膠囊用于治療類風濕性關節炎；廣州康和藥業有限公司于2004年9月2日獲該品種的國家5類中藥新藥的臨床批件，現處于臨床試驗階段。
地烏提取物內含有多種成分，主要為單萜和三萜皂苷類化合物，溶解性較差，且口服易被胃腸道內酶降解，生物利用度低，普通膠囊難以解決此問題，而軟膠囊采用油性基質增加溶解性或制備成均一穩定的混懸液，促進其透過機體的脂溶性屏障，提高生物利用度。
中藥軟膠囊的特點
①有效成分含量高，最大限度保留有效成分。
②生物利用度高，采用先進的制備工藝，內容物為高含量的提取物，雜質含量低， 不含生藥粉，更符合衛生學指標。
③進入胃腸迅速崩解并被人體吸收，迅速達到有效血藥濃度。
④軟膠囊是由壓制法或滴制法制備，一次成型的全封閉劑型，避免久置后出現崩解不合格現象。
⑤口感好，掩蓋了藥物中的不良氣味、便于服用，攜帶方便。
因此，制備地烏提取物的軟膠囊，增加了溶解度，且軟膠囊劑型進入機體后迅速崩解，快速達到有效血藥濃度，可有效提高其生物利用度，方便類風濕疾病患者的使用，提高患者順應性。

發明內容
本發明要解決的技術問題是制備地烏提取物為主要有效部位的軟膠囊，研究地烏提取物、基質與其他輔料合適的處方比例，同時考察其囊殼各成分及比例，解決其溶解性差的問題，使其口服的生物利用度更高，保證藥物的安全性和有效性。
本發明提供的地烏軟膠囊由內容物和囊殼組成，所述內容物包括地烏提取物、基質、助懸劑、增溶劑、防腐劑；內容物各成分的組成比例為地烏提取物基質增溶劑助懸劑防腐劑=20-50% 40-60% 0. 1-5% 3-10% 0-0. 5%，優選為地烏提取物 基質增溶劑助懸劑防腐劑=20-50% 40-60% 0. 1-2% 5-8% 0-0. 1%.內容物中地烏提取物內總皂苷含量大于60%。軟膠囊的常用基質優選植物油及水溶性的聚乙二醇，聚乙二醇會吸收囊殼的水分，使膠囊內容物增重10%左右，可能使囊殼變硬、老化及藥物成分遷移至殼外，因此我們選用植物油為基質，優先于大豆油、棕櫚油、色拉油中的一種或幾種。
根據混懸液的沉降公式(Stock's公式)，減小粒徑，或增加介質粘度，均可減小沉降速度，從而提高混懸液的穩定性。提取物干膏粉的粒度為100目時，混懸液的穩定性良好，但如果僅靠粉末與油混合，則粉末很快沉積，流動性差，加入合適的乳化劑、潤濕劑或助懸劑，設計正交試驗，根據其沉降比值觀察穩定性良好。
選用增溶劑司盤20、司盤40、司盤60、司盤80、十二烷基硫酸鈉、吐溫20、吐溫40、 吐溫60、吐溫80中的一種或幾種，助懸劑蜂蠟、大豆卵磷脂、聚維酮K30中的一種或幾種混合使用，計算其沉降比值符合本發明需要，放置2- 可形成透明、均一的溶液，達到本發明的目的。
由于地烏軟膠囊內容物采用了植物油等油性基質，油脂類成分大多為不飽和脂肪酸，容易發生氧化，其酸值和過氧化值容易超標，影響產品質量，因此加入適量的苯甲酸、山梨酸、尼泊爾乙酯、殼聚糖等防腐劑，保證質量。
軟膠囊囊殼一般采用明膠、甘油、水等以不同比例混合組成，比例不同，其囊殼厚度不同，其溶出度和崩解度也會相應產生差異。囊殼中加入適量的助崩解劑和增塑劑，可增加囊殼韌性及水溶性，促進其崩解，并且防止老化漏液，方便控制囊殼厚度為7mm 9mm之間。我們選擇的助崩解劑為甘氨酸、聚乙二醇200、聚乙二醇400中的一種或幾種，增塑劑為山梨醇、縮水山梨醇、PVP中的一種或幾種。
本發明地烏軟膠囊的囊殼中各成分的比例為明膠甘油水助崩解劑增塑劑=1 0. 3-0. 9 0. 4-1 0-0. 05 0-0. 01，優選為明膠甘油水助崩解劑增塑劑=1 0. 4-0. 6 0.75-1 0-0. 05 0-0.01。
本發明一種地烏提取物軟膠囊，其具體制備工藝為
①取處方量的明膠、甘油、助崩解劑60士 10°C下加熱混合至明膠溶解，加入增塑劑混合均勻，制得囊殼液，保溫備用；
②地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取處方量的基質、助懸劑加熱熔融，放冷， 加入地烏提取物干膏粉、增溶劑、防腐劑，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩定的溶液；
③取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
具體實施例如下
實施例1
內容物處方囊殼處方地烏提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg大豆油85g甘油450g吐溫803g水550g蜂蠟12gPEG40020g尼泊爾乙酯0.5g共制備1000 粒。
制備方法取處方量的明膠、甘油、PEG400、水于60°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取處方量的大豆油、吐溫80加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、蜂蠟，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩定的溶液; 取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對濕度 20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
實施例2
內容物處方 地烏提取物干膏粉IOOg棕櫚油80g吐溫803g
蜂蠟16g尼泊爾乙酯0.5g共制備1000粒
制備方法取處方量的明膠、甘油、PEG400、水于70°C下加熱混合至明膠溶解，加入山梨醇混合均勻，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取處方量的棕櫚油、吐溫80加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、蜂蠟，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩定的溶液；取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在 25-35°C，相對濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
實施例3
囊殼處方: 明膠甘油水PEG400山梨醇IOOOg300g650g20g 3g5內容物處方囊殼處方地烏提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg棕櫚油80g甘油300g吐溫803g水650g蜂蠟16g山梨醇3g尼泊爾乙酯0.5g共制備1000 粒。4/7頁
制備方法取處方量的明膠、甘油、水于65°C下加熱混合至明膠溶解，加入山梨醇混合均勻，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取處方量的棕櫚油、吐溫80加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、蜂蠟，混合均勻，攪拌溶解制成均一、 穩定的溶液；取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C， 相對濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
實施例4
內容物處方地烏提取物干膏粉色拉油司盤60 大豆卵磷脂山梨酸共制備IOOg70g3g25g2g1000 粒。囊殼處方: 明膠甘油水PEG200IOOOg 700g 200g IOOg
制備方法取處方量的明膠、甘油、PEG200、水于65°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取處方量的色拉油、司盤60加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩定的溶液；取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
實施例5
內容物處方囊殼處方地烏提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg色拉油70g甘油700g司盤603g水250g大豆卵磷脂MgPEG20050g苯甲酸2g共制備1000粒。
制備方法取處方量的明膠、甘油、PEG200、水于55°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取處方量的色拉油、司盤60加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩定的溶液；取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
實施例6
內容物處方 地烏提取物干膏粉IOOg大豆油15g十二烷基硫酸鈉IOg大豆卵磷脂IOg殼聚糖5g共制備1000粒
制備方法取處方量的明膠、甘油、PVP于50°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取處方量的大豆油、十二烷基硫酸鈉加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂和殼聚糖，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩定的溶液；取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在 25-35°C，相對濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
實施例7
囊殼處方明膠IOOOg甘油500g水450gPVP50g內容物處方囊殼處方地烏提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg大豆油80g甘油500g十二烷基硫酸鈉15g水450g大豆卵磷脂5gPVP45g縮水山梨醇5g共制備1000粒。
制備方法取處方量的明膠、甘油、PVP、縮水山梨醇于60°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取處方量的大豆油、十二烷基硫酸鈉加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩定的溶液；取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在 25-35°C，相對濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
實施例8
內容物處方囊殼處方提取物干膏粉IOOg明膠IOOOg大豆油70g甘油500g吐溫2015g水450g吐溫4010甘氨酸25g大豆卵磷脂2gPVP20g聚維酮K303g縮水山梨醇5g殼聚糖0.5g共制備1000 粒。
制備方法取處方量的明膠、甘油、甘氨酸、PVP、縮水山梨醇于60°C下加熱混合至明膠溶解，制得囊殼液，保溫備用；地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取處方量的大豆油、吐溫20、吐溫40、殼聚糖混合加熱熔融，放冷，加入地烏提取物干膏粉、大豆卵磷脂、聚維酮K30混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩定的溶液；取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
實施例9
溶出度檢測采用0. 15%的吐溫80為溶出介質，對實施例1 7制備的軟膠囊進行溶出度檢測，結果見表1。
表1溶出度檢測結果
權利要求
1.一種地烏提取物軟膠囊，其特征在于由內容物和囊殼組成；所述內容物包括地烏提取物、基質、助懸劑、增溶劑、防腐劑組成；所述囊殼由明膠、甘油、水、助崩解劑、增塑劑等組成。
2.根據權利要求1所述，內容物各成分的組成比例為地烏提取物基質增溶劑助懸劑防腐劑=20-50% 40-60% 0. 1-5% 3-10% 0-0. 5%，優選為地烏提取物 基質增溶劑助懸劑防腐劑=20-50% 40-60% 0. 1-2% 5-8% 0-0. 1%.
3.根據權利要求2所述，內容物中地烏提取物內總皂苷含量大于60%，所用基質選自大豆油、棕櫚油、色拉油中的一種或幾種，所用增溶劑選自司盤20、司盤40、司盤60、司盤 80、十二烷基硫酸鈉、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80中的一種或兩種，所用助懸劑選自蜂蠟、大豆卵磷脂、聚維酮K30中的一種或幾種，防腐劑為尼泊爾乙酯、苯甲酸、山梨酸、殼聚糖中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述，囊殼由明膠、甘油、助崩解劑、增塑劑和水組成，所述囊殼中各成分的比例為明膠甘油水助崩解劑增塑劑= 1 0.3-0.9 0. 4-1 0-0. 05 0-0. 01，優選為明膠甘油水助崩解劑增塑劑= 1 0.4-0.6 0.75-1 0-0.05 0-0.01。
5.根據權利要求4所述軟膠囊的囊殼組成，所述助崩解劑為甘氨酸、聚乙二醇200、聚乙二醇400中的一種或幾種；所述增塑劑為山梨醇、縮水山梨醇、PVP中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的一種地烏提取物軟膠囊，其制備工藝為①取處方量的明膠、甘油、助崩解劑60士10°C下加熱混合至明膠溶解，加入增塑劑混合均勻，制得囊殼液，保溫備用；②地烏提取物干膏粉過100目篩，備用；取配方量的基質、助懸劑加熱熔融，放冷，加入地烏提取物、增溶劑、防腐劑，混合均勻，攪拌溶解制成均一、穩定的溶液；③取制備好的囊殼液和內容物溶液混合采用壓模法制備成軟膠囊，在25-35°C，相對濕度20-45%的條件下真空干燥10-30小時，即得。
全文摘要
本發明涉及藥物制劑學領域，提供了一種地烏提取物軟膠囊及其制備方法。所述的軟膠囊由內容物和囊殼組成，所述內容物包括地烏提取物、基質、助懸劑、增溶劑、防腐劑組成；所述囊殼由明膠、甘油、水、助崩解劑、增塑劑等組成。
文檔編號A61K9/48GK102552441SQ20121006518
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月12日 優先權日2012年3月12日
發明者于江月, 吳振斌, 裴紅, 黃杰文, 黃珍玉 申請人:廣州康和藥業有限公司