專利名稱：一種地烏皂苷W₃口服緩釋片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種地烏皂苷W3 口服緩釋片及其制備方法，為類風濕性關節炎的治療藥物，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
地烏，學名林蔭銀蓮花(Anemone flaccida Fr. Schmidt)，別名地雷、黑地雷、金串珠、蜈蚣三七、鵝掌草等；屬于毛茛科銀蓮花屬(Rarumculaceae Anemone.)，多年生草本，根莖晾干后可以入藥。在《中華本草》、《全國中草藥匯編》、《貴州民間藥物》、《浙江天目山藥植志》等均有記載，性溫，味辛、微苦，祛風濕，助筋骨，治風濕疼痛，跌打損傷。
湖北中醫學院邴飛虹等人從蜈蚣三七中得到提取物，制成的地烏風濕安膠囊，用于治療類風濕性關節炎，廣州康和藥業有限公司于2004年9月2日獲國家5類中藥新藥的臨床批件，現處于III期臨床試驗階段。地烏風濕安膠囊為治療類風濕性關節炎的口服硬膠囊制劑，主要成分為地烏總皂苷，規格為0. 2g/粒，I期臨床指導用藥為3粒/次，2次/ 日。由此可以看出，地烏提取物制備的口服固體制劑每日用量達到了 1.2g，用藥量較大且單曰內用藥次數較多。
地烏風濕安膠囊是由地烏提取物制備成的口服膠囊，其中含多種地烏皂苷及三萜皂苷，而地烏皂苷W3的含量最高，療效確切，因此，我們提取出地烏皂苷W3 (3-0-α -L-吡喃鼠李糖(1 — 2) - β -D-吡喃木糖-齊墩果酸-28-0- α -L-吡喃鼠李糖(1 — 4) - β -D-吡喃葡萄糖(1 — 6)-β-D-吡喃葡萄糖苷)單體，含量大于90%，總雜質小于10%，制備地烏皂苷化的口服緩釋片，規格125mg，l次/日。緩釋片較一般制劑作用徐緩，避免了一般制劑頻繁給藥后，因血藥濃度起伏過大而出現有效血藥濃度的“峰” “谷”現象，提高類風濕性關節炎患者的用藥順應性，毒副作用較一普通制劑小，適合長期使用。發明內容
本發明要解決的技術問題是制備地烏皂苷W3的緩釋片，研究地烏皂苷W3與緩釋材料較好的處方比例，使其口服在胃腸道內藥物緩慢釋放，從而提供維持治療所需的較長時間較恒定的血藥濃度，以避免“峰、谷”現象，保證藥物使用的有效性和安全性，同時減少了患者服藥次數，提高患者的順應性，使用方便，適用于需要長期服藥的風濕或類風濕性疾病的患者。
本發明地烏皂苷化口服緩釋片，日服1次即可達到治療目的，從患者舒適的角度來看，通常優選采用療效較長的緩釋片，因為這樣可減少每日服藥的次數，從而使患者更易于接受。
本發明提供的地烏皂苷W3 口服緩釋片的制造方法采用了先進的緩控釋技術，并利用藥物本身具有的高親和力而制成的緩釋片，這種制造方法不僅十分簡單，容易控制，而且不需要特殊的生產設備，因而投資少，成本低。
本發明提供的地烏皂苷化緩釋片的制造方法可生產高劑量型地烏皂苷化緩釋片，該緩釋片包括素片和包衣層，整個制備過程操作簡單；素片由地烏皂苷W3、緩釋基質、致孔劑、填充劑、粘合劑和潤滑劑按1 0.1-10 0. 1-1 0. 1-10 0-0. 1 0-0. 1的比例組成；包衣層由成膜材料、抗粘劑、增塑劑組成，按1-20 1-20 1-10的比例，溶于50-95% 乙醇中，包衣進風溫度為40-60°C，噴液速度為12-15ml/min，素片增重為1_10%。
致孔劑為乳糖、羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇和微晶纖維素中的任意一種或兩種；填充劑為山梨醇、甘露醇、淀粉、糊精和糖粉中的任意一種或兩種；粘合劑為聚維酮K30、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基甲基纖維素中的任一種；潤滑劑為硬脂酸鎂和滑石粉中的任一種；成膜材料為羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙甲基纖維素中的任一種； 抗粘劑為滑石粉和碳酸鈣中的任一種；增塑劑為聚乙二醇400、聚乙二醇600和甘油中的任一種。
本發明制劑體外溶出測定試驗
測定本發明(樣品取自實施例1制備的制劑)的釋放度，其釋放度測定法(附錄 XD第一法)，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄)(C第三法)，以水IOOml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經40分鐘時，取溶液anl，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取地烏皂苷W3對照品適量，加水溶解并稀釋制成每Iml中約含1. Omg的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定，取上述兩種溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀， 記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算出每片的溶出百分量。
照高效液相色譜法測定。
儀器=AgilentllOO型高效液相色譜儀
色譜柱KromasilC18 250X4. 6mm
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水 (61 39)為流動相；檢測波長為205nm;理論板數按地烏皂苷W3峰計算，應不低于2000。
得到如下結果
15-45%的地烏皂苷W3I小時后釋放
45-80%的地烏皂苷W32小時后釋放
80%以上的地烏皂苷％4小時后釋放
地烏皂苷W3緩釋片藥物動力學特性比較研究試驗
為證明本發明的制劑優于現有技術中地烏皂苷W3緩釋制劑的優點和價值，測定了市售雷公藤多苷片和地烏皂苷W3緩釋片的主要藥物動力學參數，進行生物利用度和生物等效性評價(樣品取自實施例2制備的制劑)。健康受試者6人，隨機分為兩組，分兩次口服參比制劑雷公藤多苷片，每次6片QOmg/片，共120mg)和地烏皂苷W3緩釋片1片(125mg)， 取血測定濃度，結果如下
分兩次口服給藥雷公藤多苷片6片QOmg/片，共120mg)，血清達峰時間Tmax為 3. 11 士0. 66 小時，峰值血清濃度 Cmax 為 0. 37士0. 07ng/mL, t1/2 為 3. 2士0. 2Ih。
一次口服實施例2地烏皂苷W3緩釋片1片(125mg)，血清達峰時間Tmax為 10. 77士 1. 42 小時，峰值血清濃度 Cmax 為 0. 19士0. llng/mL，t1/2 為 19. 9士 1. 14h。
體內在生物利用度結果說明，本實施例2緩釋片體內達峰時間延長，血藥濃度最大峰值降低，半衰期延長，具有良好的緩釋作用。
實施例權利要求
1.一種地烏皂苷W3 口服緩釋片，其特征在于含有按重量比1 0.1-10的地烏皂苷W3 和緩釋基質，該緩釋基質為選自遇水或水溶液有高溶脹度并具有凝膠性的聚合材料，包括 高粘度和低粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、交聯羥丙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素，果膠、海藻酸鈉、甲殼素、山崳酸甘油酯和丙烯酸樹脂中的一種或幾種。
2.根據權利要求1，其特征在于地烏皂苷W3緩釋片中地烏皂苷W3、緩釋基質、致孔劑、 填充劑、粘合劑和潤滑劑的加入比例為1 0.1-10 0. 1-1 0. 1-10 0-0. 1 0-0. 1 ； 優選為 1 0. 5-5 0. 1-1 0. 5-5 0-0. 1 0-0. 1。
3.根據權利要求2，一種口服的地烏皂苷化緩釋片的制造方法，其制備方法如下按照權利要求2所述的比例稱取原輔料，將主藥與粘合劑溶于50-95%乙醇中，得粘合劑濃度為 3-30%，備用；將處方量的緩釋基質、致孔劑、填充劑、混合均勻，加入上述溶液中，攪拌均勻，用18-30目篩網制粒，制成軟材，在50士20°C干燥4-5小時；干燥后用18-30目篩網整粒，加入處方量的潤滑劑，混勻，壓片得素片；用50-95%乙醇將包衣材料配制成1-10%的包衣液，在包衣鍋內對素片進行包衣，即得。
4.根據權利要求3，一種口服的地烏皂苷W3緩釋片的制造方法，其特征在于所述的包衣進風溫度為40°C _60°C，噴液速度為12-15ml/min，素片增重為1-10%。
5.根據權利要求1，一種地烏皂苷W3口服緩釋片，其特征在于釋放度要求，按照釋放度測定法(附錄》)第一法)，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄)(C第三法)，以水IOOml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，測定用高效液相色譜法，釋放度應符合以下要求(1)1小時后釋放了 15-45%的地烏皂苷W3 ；0)2小時后釋放了 45-80%的地烏皂苷W3 ；(3) 4小時后釋放了 80%以上的地烏皂苷W3。
6.根據權利要求1，一種地烏皂苷W3口服緩釋片，其特征在于每一劑量單位含125mg地烏皂苷W3 (含量大于90%，總雜質小于10% )。
全文摘要
本發明涉及一種地烏皂苷W3口服緩釋片及其制備方法，為高效低毒的類風濕性關節炎治療藥物。本發明地烏皂苷W3緩釋片的釋放度在1小時、2小時和4小時的釋放百分量分別為15％～45％、45％～80％和80％以上；同時本發明具有明顯緩釋效果，保持血藥濃度穩定，避免“峰、谷”現象，且副作用小，服用方便；處方中使用骨架基質材料、緩釋劑、潤滑劑等組成，具有實用性，便于工業化生產，適合需要長期服藥的類風濕性關節炎病患者。
文檔編號A61P29/00GK102552201SQ20121006519
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月12日 優先權日2012年3月12日
發明者于江月, 吳振斌, 蔡道菊, 裴紅, 陳焱, 黃杰文 申請人:廣州康和藥業有限公司