專利名稱：一種鹽酸氟桂利嗪及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及治療癲癇的中西藥制劑，特別是以西藥鹽酸氟桂利嗪為主、中草藥為輔制成的藥物在癲癇中的應用。
背景技術：
癲癇(Epilepsy, EP)是由于大腦神經元群暫時性過度的高頻放電所引起的一種反復、短暫發作性腦功能紊亂綜合征。表現為突然發作、自動終止，反復出現的運動、感覺、 精神和意識方面的障礙，為慢性驚厥性疾病。據不完全統計，我國目前癲癇發病率在6%。左右，患者將近900萬，而且每年還有約45萬的新發患者。大多數的研究發現，男性的癲癇發病率為57. I%，高于女性42. 7%的發病率，農村發病率高于城鎮發病率。據全國第五屆癲癇病學術會議披露，我國的癲癇人群中，40%多的患者從未進行過治療，35%的患者接受的是不正規的治療，其致殘率和死亡率也較高，已成為值得社會重視的問題。經過正確的診斷、分型以及恰當使用抗癲癇藥物(AEDs)，有70% 80%的患者發作可以得到控制，但仍然有30%左右的患者藥物療效欠佳，發作難以控制，成為難治性癲癇。難治性癲癇是臨床上比較棘手的問題，目前尚沒有較好的辦法。近年來鹽酸氟桂利嗪作為難治性癲癇的添加治療是研究熱點問題，其可能的作用機制如下①拮抗多藥耐藥轉運體多藥耐藥蛋白，P-糖蛋白，提高腦內AEDs的濃度，改善MDR基因的過度表達阻斷癲癇病灶處神經元去極化時細胞內鈣超載，防止癲癇病灶處神經元的陣發性去極化改變、癇性放電和癲癇發作；③可減輕鈣超載引起的神經元的變性壞死，擴張腦血管，改善腦組織循環，減輕癲癇發作時缺血缺氧及代謝產物對神經元的損傷。鹽酸氟桂利嗪作為二苯基哌嗪類衍生物，是一種選擇性Ca2+拮抗劑，能選擇性抑制Ca2+進入腦動脈血管平滑肌細胞，解除血管痙攣，增加血流量，改善腦部氧供應，且不影響心率。動物實驗證明，鹽酸氟桂利嗪能阻斷癲癇病灶處腦細胞去極化時細胞內Ca2+的聚積和過載，因而具有防止癲癇病灶處腦細胞的去極化改變和腦細胞的癲癇放電，并有保護腦組織功能及腦血管內皮細胞功能，改善腦和內耳迷路血液循環的功能。然而，患者在長期服藥中，表現出不同程度的毒副反應，能夠影響到中樞神經、呼吸、消化、造血、泌尿等多個系統的功能，且對難治性癲癇而言，治愈率仍然不顯著，就其所取得的近期、遠期療效，結果難以令人滿意。中醫認為癲痛的病理變化為母體突受驚恐，一則導致氣機逆亂，一則導致精傷而腎虧，所謂“恐則精卻”，使胎兒發育產生異常，出生后發生輔證，此為先天因素所致。后天因素所致癇證主要由于驚恐和飲食失節，導致臟腑功能失調突受大驚大恐，造成氣機逆亂， “恐則氣下”，“驚則氣亂”，進而損傷臟腑，如肝腎受損，可使肝腎陰虧，生熱生風，脾胃受損則健運失司，痰濁內聚，一遇誘因，風火痰熱上竄腦神，蒙蔽心神清竅，而發癲癇。如果情志不舒，疲勞過度，肝氣郁結，肝風夾痰上逆，閉塞心竅，壅塞經絡，也可發為癲癇。此外，由于腦部外傷之后，神志逆亂，氣血瘀阻，絡脈不和，也可發為癲癇。癲癇與腎、肝、脾三臟關系最為密切，病機轉化與風、痰、瘀有關，尤以痰邪作祟最為重要。中醫治療癲癇是通過調整人體陰陽平衡和臟腑功能以恢復機體的整體功能狀態，根據病因病機不同，治法治則不同，辯證 施治。中醫藥治療癲癇具有藥源廣、方法多樣、毒副作用小等優勢，避免西藥抗癲癇藥引起 嗜睡、認知功能障礙、造血系統抑制等副作用；有些中藥還具有雙向調節作用，具有調節全 身機能，增強免疫功能的作用。因此尋求一種高效低毒、標本兼治的中西藥復方新藥是擺在 醫學界面前的一項技術難題。

發明內容
本發明的目的是提供一種標本兼治、副作用小、安全方便、價格低廉的復方鹽酸氟 桂利嗪藥物。其目的是為了解決治療難治性癲癇病癥，克服西藥鹽酸氟桂利嗪效果不顯著， 且容易反跳，毒副作用大的問題，達到標本兼治的目的。本申請發明人根據前人經驗及自己多年的醫療實踐，通過對傳統中藥的研究，并 結合辯證論證，多方收集眾家之長，尋求最佳治療方案，從祖國醫學寶庫中，篩選出益氣活 血、鎮靜安神的天然中藥，按中醫理論組方，結合傳統中醫技術精心配制成本發明的治療癲 癇的復方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物，對難治性癲癇有治標治本的功效。為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下一種復方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而 得，鹽酸氟桂利嗪0. 5-1份、丹參20-30份、三棱20-30份、莪術10-25份、天麻10-15 份、女貞子8-10份。優選地,所述原料重量配比為鹽酸氟桂利嗪0. 7份、丹參25份、三棱20份、莪術18份、天麻15份、女貞子10份。其中所述鹽酸氟桂利嗪可以市售購買，優選制備方法為1、投料配比
雙氟苯甲醇33kg
無水氯化鋅102kg濃鹽酸69L
肉桂哌嗪32.2 kg
三乙胺24 L
雙氟苯氯甲烷30 kg
甲苯75 L2、生產工藝2、1雙氟苯氯甲烷的制備將300L的反應罐稍烘干，將氯化鋅和濃鹽酸加入，攪 拌，自然放熱溶解，全溶后，加入雙氟苯甲醇，加熱，控制溫度在60-70°C，反應1小時，降溫 至30°C，加入甲苯提取3次，減壓收集170-180°C餾分，得雙氟苯氯甲烷30. 3kg。收率為 84. 7%。
2、2鹽酸氟桂利嗪的合成將肉桂哌嗪、雙氟苯氯甲烷、三乙胺、甲苯依次加入反應罐,攪拌回流至110°c，繼續反應6小時，加水50kg，溶解結晶，攪拌，分離,去掉水層,再加水40kg，用鹽酸調PH至中性，分去水層，用鹽酸調PH至1-2，固化，冷藏，次日抽濾，干燥得粗品58kg，收率為95. 7%02、3精制粗品無水乙醇活性炭=58 200 2(重量比)將粗品、無水乙醇加入反應罐，攪拌加熱至全溶，加入活性炭脫色30分鐘，過濾， 濾液結晶，冷藏至5°C以下，離心，無水乙醇洗2次，干燥得鹽酸氟桂利嗪47kg。收率為81 %。本發明藥物組合物包含用于胃腸道給藥的聯合療法的藥物制劑，如包薄膜衣、片劑、膠囊劑。如果沒有特別說明，則這些制劑是用本領域公知的方法進行制備。例如用常規的混合、制粒、壓片、包衣、溶解或冷凍干燥法來制備。在制備口服劑型給藥的組合物時，可以使用常規介質，例如水、醇類、二醇類、油類；制備口服固體制劑類如粉劑、片劑、滴丸、膠囊，可以使用的載體，如淀粉、糖類、微晶纖維素、硬脂酸鎂、交聯PVP、微粉硅膠，稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。優選地，所述復方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物制備方法為取鹽酸氟桂利嗪O. 7g、 丹參25g、三棱20g、莪術18g、天麻15g、女貞子IOg,按常規方法經粉碎制成膠囊，每粒 O. 5g,經檢驗合格為成品。本發明所述的技術方案是在中醫治療癲癇的臨床經驗基礎上，結合現代藥學成果研制開發的以中西藥結合的復方制劑。將中藥和西藥有效地結合，具有很強地鎮肝熄風、寧心安神作用，可以迅速改善癥狀、阻止病程發展，對癲癇有治愈的功效，克服現有技術中藥物起效慢及毒副反應大等缺點，達到標本兼治的目的，推薦每天服用上述復方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物每天一次，于晚上服用，一次一粒，一個月為一個療程。本發明的復方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物優點如下I本發明采用改進方法制備鹽酸氟桂利嗪，其得率較高。2全方配合恰切癲癇病機，組方有理有序，藥效深入持久，藥簡而力專；3本發明通過對藥物組份、配比的合理選擇，取得了理想的治療效果，既符合國家藥典對有關藥物劑量的要求，又能保證良好的治療效果，無明顯副作用。
具體實施例方式實施例I一種復方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸氟桂利嗪O. 7份、丹參25份、三棱20份、莪術18份、天麻15份、女貞子10份。其中所述鹽酸氟桂利嗪可以市售購買，優選制備方法為I、投料配比
權利要求
1.一種復方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得， 鹽酸氟桂利嗪O. 5-1份、丹參20-30份、三棱20-30份、莪術10-25份、天麻10-15份、女貞子8-10份。
2.根據權利要求I所述的復方鹽酸氟桂利嗪藥藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸氟桂利嗪O. 7份、丹參25份、三棱20份、莪術18份、天麻15份、女貞子10份。
3.權利要求I或2任一項所述的復方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物在治療癲癇中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種復方鹽酸氟桂利嗪及其制備工藝，其由下述重量配比原料制備而得，鹽酸氟桂利嗪0.7份、丹參25份、三棱20份、莪術18份、天麻15份、女貞子10份，依照通常的制藥方法添加如淀粉活食用纖維素藥用輔料后制成膠囊、片劑、顆粒等劑型。本發明的復方鹽酸氟桂利嗪藥物組合物對癲癇標本兼治、對人體無毒無害、無副作用、價格低廉，制作簡便，具有廣闊的應用前景。
文檔編號A61P25/08GK102579989SQ20121006725
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月13日 優先權日2012年3月13日
發明者張玉美, 徐平田, 杜賓芳, 王麗娟, 聶昌盛, 趙振橋 申請人:山東仁和堂藥業有限公司