專利名稱：一種含有烯醚結構的三唑類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種含有烯醚結構的三唑類化合物及其制備方法和在抗真菌藥物中的應用。
背景技術：
近年來，由于人們對廣譜抗生素、 腎上腺皮質激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的濫用以及臨床放化療、器官移植、外科手術等造成的患者免疫系統功能受損，導致菌群失調和機體對真菌的抵抗力降低，致使真菌感染易于發生并難以控制。迄今，雖然人們在預防和治療真菌感染方面已取得了很大的進展，但仍存在很大問題。就目前臨床應用的抗真菌藥物而言，存在副作用大、抗菌譜窄、易產生耐藥性等問題。因此，在抗真菌的治療上一直困難重重，如何研制出高效、廣譜、安全的新型抗真菌藥物勢必將成為藥物化學領域一個熱點?，F有的抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環氧化酶的丙烯胺類、作用于細胞壁l，3-i3_D-葡聚糖合成酶的脂肽類以及作用于羊毛留醇14-α-脫甲基酶的氮唑類等。但至今還未見具有烯醚結構的三唑類化合物及其抗真菌活性的報道，因此該類化合物在抗真菌感染方面具有很大的研究價值。

發明內容
本發明的目的是提供一種高效、低毒、廣譜的含有烯醚結構的三唑類化合物，本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法，本發明還有一目的是提供上述化合物在抗真菌藥物中的應用。本發明的技術方案為一種含有烯醚結構的三唑類化合物，其特征在于結構通式為
權利要求
1.一種含有烯醚結構的三唑類化合物，其特征在于結構通式為
2.按權利要求I所述的三唑類化合物，其特征在于R為3-氯、4-氯、4-溴、3-氟或4-氟。
3.一種制備如權利要求I所述的三唑類化合物的方法，具體步驟為 (1)制備α_氯_2，4-二氟苯丙酮(II) 間二氟苯(I)與催化劑在10 20°C水浴中攪拌，滴加2-氯丙酰氯，滴加完畢后升溫至40 70°C反應2 6h，反應完成后經后處理即得到α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)； (2)制備2'，4'-二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽(III) 向IH-I，2，4-三唑中加入溶劑溶解，然后加入催化劑以及縛酸劑，并攪拌得反應液，于O 5°C下向反應液中滴加α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)，滴加完畢后升控制反應溫度繼續反應，反應結束后，將經后處理得到的粗產物滴加硝酸即生成2'，4' -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽(III)； (3)制備側鏈4-(取代苯氧基)溴丁烷(V) 將不同基團取代的苯酚(IV)溶解于溶劑中得溶液A，備用；另向原料1，4_ 二溴丁烷中加入溶劑溶解，再加入催化劑并在堿性環境中控制溫度反應得反應液B ;再將溶液A滴加到反應液B，滴加完畢后控制溫度繼續反應，反應結束后經后處理即得到產物4-(取代苯氧基)溴丁烷(V); (4)制備目標產物(VI) 向2'，4' -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽(III)中加入溶劑，攪拌，然后于O 5°C下加入氫氧化鈉水溶液以及催化劑，加熱反應，得反應液C ;將4-(取代苯氧基)溴丁烷(V)溶解于溶劑中，得溶液D ;將溶液D滴加至反應液C中，滴加完畢后控制溫度繼續反應，反應結束后經后處理即得到目標產物(VI);其合成路線如下
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(I)中間二氟苯與2-氯丙酰氯摩爾之比為I : I 3;催化劑為無水AlCl3Jt化劑的用量為2-氯丙酰氯摩爾量的I 2倍。
5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(2)中催化劑為十六烷基三甲基溴化銨、芐基三乙基氯化銨或四丁基溴化銨；催化劑的用量為α-氯-2，4-二氟苯丙酮摩爾量的4 8%;縛酸劑為碳酸氫鉀、碳酸鉀或氫氧化鉀；縛酸劑的用量為α-氯-2，4-二氟苯丙酮摩爾量的I 5倍；反應溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯；α-氯-2，4-二氟苯丙酮與IH-I，2，4-三唑摩爾之比為I : I 5 ;控制反應溫度為25 70°C;繼續反應時間為6 12h。
6.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(3)中不同基團取代的苯酚與1，4-二溴丁烷的摩爾之比為I : I 2;反應溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯；催化劑為四丁基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、碘化鉀或芐基三乙基氯化銨；催化劑的用量為1，4_ 二溴丁烷摩爾量的I 10% ;所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀；堿的用量為1，4-二溴丁烷摩爾量的55 95% ;控制溫度均為30 70°C ;繼續反應時間為6 9h。
7.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(4)中氫氧化鈉水溶液的質量濃度為40 60% ;氫氧化鈉的用量為2'，4' -二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽摩爾量的10 15倍；催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氫氧化銨或芐基三乙基氯化銨；催化劑的用量為W ,4! -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽摩爾量的I 10% ;反應溶劑均為甲苯或二甲苯；所述的向2'，4' -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽(III)中加入溶劑，控制溶劑加入質量為2' ,4f -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽質量的4 6倍；2^ ,4r -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽與4-(取代苯氧基)溴丁烷的摩爾之比為I : I I. 5 ;加熱反應和控制溫度繼續反應的溫度均為50 70°C ;繼續反應時間為10 20h。
8.—種如權利要求I所述含有烯醚結構的三唑類化合物在制備抗真菌藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供一種含有烯醚結構的三唑類化合物及其制備方法和用途。本發明的化合物對各種真菌特別是淺表真菌具有很強的抗真菌效果，與現有臨床應用的抗真菌藥物相比，具有高效、毒性低、抗真菌譜較寬的優點，可用于制備新的抗真菌藥物。該三唑類化合物的結構通式為其中R為F、Cl、Br。
文檔編號A61P31/10GK102617494SQ20121006932
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月15日 優先權日2012年3月15日
發明者徐志遠, 楊文革, 沈飛, 王路路, 胡永紅 申請人:南京工業大學