專利名稱：一種復方銀杏葉抗高血壓藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗高血壓的中藥制劑，特別是一種復方銀杏葉抗高血壓藥物。
背景技術：
隨著生活水平的不斷提高，人們對于健康日益重視起來。但與此同時，越來越重的生活壓力和不規律的飲食習慣或其他因素影響，中、老年人高血壓的患病人數也日益增多。按照世界衛生組織建議使用的血壓標準是凡正常成人收縮壓應小于或等于 140mmHg(18. 6kPa),舒張壓小于或等于90mmHg(12kPa)。亦即收縮壓在141 159mmHg之間，舒張壓在91 94mmHg之間，為臨界高血壓。高血壓是最常見的心血管病，是全球范圍內的重大公共衛生問題。近年來，我國腦血管病居城市居民死亡原因的第二位，在農村居首位。全國每年死亡超過100萬，存活的患者約500萬 600萬，其中75%以上留有不同程度的后遺癥，給個人、家庭和社會造成了沉重的負擔。腦卒中的主要危險因素是高血壓。同時，血壓升高還是多種疾病的導火索，會使冠心病、心力衰竭及腎臟疾患等疾病的發病風險增高。由于部分高血壓患者并無明顯的臨床癥狀，高血壓又被稱為人類健康的“無形殺手”。而現階段，所適用的抗高血壓藥品價格較貴，尤其是西藥容易引起明顯的耐藥作用，致使患者對藥物的依賴性越來越強，藥物的服用量也越來越高。于是，服用類中藥成為保持健康需求人群的首選，但一些制劑良莠不齊，且多數還有副作用。所以，一種優秀的降低血壓、控制血壓的品就為市場所迫切需求。

發明內容
針對上述現有技術中存在的問題與缺陷，本發明的目的在于提供一種復方銀杏葉抗高血壓藥物，該藥物能有效降低高血壓患者的血壓，維持正常人體正常血壓，通脈疏絡、 增強心功能、改善微循環、降低血液粘稠度，使高血壓患者服用后保持血壓穩定、煥發精神。 同時還具有降血脂、降血糖的功效。實現上述發明目的的技術方法是一種復方銀杏葉抗高血壓藥物，它由下列重量份的原料藥制成
銀杏葉5 35、細辛O. 5 3、天麻5 25、水牛角I 15、生地5 30、山茱萸5
30、山藥10 45、茯苓5 30、牡丹皮5 35、澤瀉5 30。現代研究證實高血壓病具有心功能減退、自由基代謝失衡、全血粘度增高、凝血一纖溶指標異常、微循環功能障礙等特點。中醫認為“久病入絡為血瘀”。銀杏葉提取物的主要成分銀杏總黃酮苷和銀杏內酯等。葉含黃酮類化合物 屬于黃酮類及其式的成分有山柰酹(keampferol),木犀草素(Iuteolin),楊梅樹皮素 (myricetin),槲皮素(quercetin),異鼠李素(isorhamnetin), 丁香黃素(syringetin),山柰酌'-3-鼠李葡萄糖式(kaempferol-3-rhamno-glucoside)，山柰酌'-3(6-對香豆酰葡萄糖基- β_1，4_ 鼠李糖式[kaempferol-3-(6-p-coumaroylglucosyl- β _1，4-rhamnoside)]， 山柰酚-3-0-(2-0- β -D-吡喃葡萄糖基)-a -L-吡喃鼠李糖甙[kaempfer-ol-3-O (2-0- β -D-glucopyranosyl) - a -L-rhamnoyranoside]，山奈酌· -3-0- [2-0-6-0-[對-(7-0- β -D- P比喃葡萄糖基)香豆?；鵠-β -D-吡喃葡萄糖基]-a -L-吡喃鼠李糖甙{kaempf Θι 1-3-0- [2-
0-6-0[p- (7-0-β -D-glucopyranosyl)coumaroyl]-β -D-glucopyranosyl]- a -L-rhamnop yranoside}，山柰酷-3-0-(2-0-a -L-卩比喃鼠李糖基_6_0-a -D-卩比喃葡萄糖式[Kaempfero
1-3-0-(2-0-a-L-rhamnopyranosyl-6-0-a -D-rhamnopyranosyl-β -D-glucopyran-nose de) ]，3-0-甲基楊梅樹皮素(3-0-methylmyricetin)，槲皮素-3-0-(2-0- β -D-卩比喃葡萄糖基)-a -L-P比喃鼠李糖式[quercetin-3-0-(2_0-β -D-glucopyranosyl) - a -L-rhamnopyra noside]，槲皮素-3-0-[2-0-6-0-[對(-7-0-β-D-卩比喃葡萄糖基)香豆酰基]β-D-卩比喃葡萄糖基]_ct -L-批喃鼠李糖式{quercetin-3-0-[2-0-6-0-[p- (7-0- β -D-glucopyranosyl) coumaroyl] β -D-glucopyranosyl] - α -L-rhamnopyranoside}，樹皮素-3_0_ [2-0-(6-0-對香豆酰基)β -D-吡喃葡萄糖基]_α -L-吡喃鼠李糖基-7-0-β -D-吡喃葡萄糖甙{querc etin-3-0-[2_0-(6-0-p-coumaroyl)-β -D-glucopyranosyl]-α -L-rhamnopyanosy1-7-0-β -D-glucopyranoside}，槲皮素 _3_0- (2-0- a -L-吡喃鼠李糖基-6-0- a -D-吡喃鼠李糖基-β -D-卩比喃葡萄糖式[quercetin-3-O- (2-0- a -L-rhamnopyranosyI-6-0- a -D-rham nopyr a -nosyl- β -D-glucopyranoside)]，槲皮素-3-0- α -6-對香豆酰葡萄糖基-β -1， 4-鼠李糖式[quercetin-3-0- α - (6-p-cumaroyl-glucosyl-β _1，4-rhamnoside)]，樹皮素-3-0-蕓香糖式(quercetin-3-0-ruti-noside)，異鼠李素-3-0-蕓香糖式(isorhamnet 銀杏葉 in-3-O-rutinoside)，丁香黃素-3-蕓香糖式(syringetin-3-ructinoside)等；屬于雙黃酮類的成分有穗花杉雙黃酮(amentoflavone)，銀杏雙黃酮(bilo-betin)，白果雙黃酮(ginkgetin)，異白果酸黃酮(isoginkgetin)，金松雙黃酮(sciadopitysin)，5-甲氧基銀杏雙黃酮(5-methoxybilo-betin);屬于兒荼精類的成分有右旋兒荼精(catechin)， 左旋表兒荼精(epicatechin)，右旋沒食子兒精(gallocatechin)，左旋表沒食子兒荼精 (epigallo catechin)。又含苦味胳類成分。白果苦內酯(ginkgolide) A、B、C、J、M及銀杏內酯 A (bilobalide A)。還含生物減 6_ 輕基犬尿酸(6-hydroxykynurenic acid)。 又含酸類及酯類成分白果酸(ginkgolic acid)，氫化白果酸(hy-droginkgolic acid)， 氫化白果亞酸(hydroginkgolinic acid)，腰果酸(anacardic acid)，莽草酸(shikimic acid)，查寧酸(quinic acid)，抗壞血酸(ascorbic acid)，6_輕基_2_十四焼基苯甲酸 (6-hydrox-2-tetradecylbenzoic acid)，亞麻酸(linolenic acid)，6_十五碳烯基水楊酸 (6-pentadecenyl salicylic acid)，水楊酸-6-十七醇酯(6-hep-tadecenyl salicylic acid)。還含醇、酷、醒、酮類成分白果醇(ginnol)，正二十八醇(1-octacosanol )，正二 十六醇(I-hex a -cosanol )，紅杉醇(sequoyitol )，α -己稀醒(a -hexenal )，白果酮(gin-none)，銀杏酮(bilobanone)，白果酷(ginkgol)，菠立醇(pinite)，β _ 谷甾醇 (β -sitosterol)，聚異戊烯醇(polyprenol)化合物，(Z，Z) -1,5- 二對輕苯基-1，4_ 戊二烯[(Z，Z)-4，4_ (1，4-pentad 銀杏葉 iene-1，5-diyl) diphenol]。又含 17 種氨基酸， 內有蘇氨酸(threonine)，繳氨酸(valine)，蛋氨酸(methionine)，亮氨酸(leucine)，異亮氨酸(isoleucine)，苯丙氨酸(phenylalanine)和賴氨酸(lysine) 7種人體必需的氨基酸。還含木質體成分芝麻素(α-sesamin)以及鉀、錳、磷、鍶、鈣、鐵、鎂、鋅、鋁、鋇等25種元素。又含水溶性多糖，其中有I個中性多糖GF和2個酸性多糖GF、GF。葉尚含揮發油， 內有須式-3-己烯-I醇(3-hexen-l-ol),對一聚傘花素(p-cymene),反式芳樟醇氧化物 (linalooloxide), a -及 β -紫羅蘭酮(ionone),百里香酹(thymol)等成分。臨床及藥理研究發現銀杏葉具有活血化瘀、通脈疏絡的作用，還能增強心功能、改善微循環、降低血液粘稠度、拮抗血小板活化因子、清除體內自由基及明顯的纖維蛋白原溶解作用。銀杏葉可滋補肝腎，活血化瘀通絡。對于肝腎陰虛型的高血壓有良好的療效。德國科學家研究表明發現，銀杏葉中以黃酮為主的有效成份，具有保護毛細血管通透性、擴張冠狀動脈、恢復動脈血管彈性、營養腦細胞及其它器官的作用，而且還有使動脈、末梢血管、毛細血管中的血質與膽固醇維持正常水平的功效。銀杏葉能通過增加血管通透性和彈性而降低血壓，有較好的降壓功效。銀杏葉還可消除血管壁上的沉積成份，改善血液流變性，增進紅細胞的變形能力，降低血液粘稠度，使血流通暢，可預防和治療腦出血和腦梗塞。對動脈硬化引起的老年性癡呆癥亦有一定療效。除降低血壓外銀銀杏葉提取物對高脂血癥有預防作用，可明顯降低血脂水平，降低中老年人冠心病的發病率。通過對銀杏葉提取物制劑的臨床應用，發現它能夠改善細胞血液循環、活化細胞代謝，因而對老年癡呆癥、腦損傷后遺癥、 腦血栓等疾病的療效顯著。細辛，揮發油中的成分有α_菔烯(a -pinene),樟烯(camphene), β -菔烯(β-pinene),月桂烯(myrcene),香檜烯(Sabinene),朽1 檬烯(Iimonene), 1,8_ 桉葉素(1，8-cineole),對-聚傘花素(p-cymene), Y-松油烯(Y-terpinene),異松油烯(terpinolene),龍腦(borneol),優葛縷酮(eucarvone),愛草腦(esTCMLIBagole)， 2_ 異丙基 _5_ 甲基茵香釀(2-isopropyl-5-methylanisole), 3, 5- 二甲氧基甲苯 (3,5-dimetho-xytoluene),黃樟醚(safrole),甲基丁香油酌'(methyl eugenol), 細辛醚(asaricin),肉豆蘧醚(myristicin),欖香脂素(elemicin), β -水芳:烯 (β -phellanrene), β-松油烯(β-terpinene), 3,4_ 二甲基-2,4,6-辛三烯(3, 4dimethyl- 2, 4, 6-octaTCMLIBiene),表樟腦(epic a -mphor),異龍腦(isoborneol), α_ 松油醇(α-terpineol),十五燒(Pen-tadecane), β -甜沒藥烯(β-bisablene), 2_ 甲氧基黃樟醚(croweacin),卡枯醇(kakuol),細辛腦(asarone), N-異丁基十二碳四烯酸胺腔(N-isobutyldodecateTCMLIBaeneamide)。另含和烏胺(hi-genamine)。中醫認為，細辛能祛風，散寒，行水，開竅?？蒲斜砻?，細辛有鎮靜、鎮痛作用，細辛揮發油有明顯的中樞抑制作用，小劑量可使動物安靜、馴服、自主活動減少；大劑量可使動物睡眠，并有明顯的抗驚厥作用。天麻中含量較高的主要成分是天麻式(gasTCMLIBodin),也稱天麻素,其化學組成為對 _ 輕甲基苯 _ β -D-卩比喃葡萄糖式(p-hydroxymethylphenyl- β -D-glucopyranoside)； 另含天麻醚式(gasTCMLIBodioside),其化學組成為雙_ (4_輕節基)-醚-單- β -D-批喃葡萄糖式[bis-(4-hydroxybenzyl) ether-mono- β -D-glucoyranoside]。又含對 _ 輕基苯甲基醇(p-hydroxybenzyl alcohol),對輕基苯甲基醒(p-hydroxybenzaldehyde), 4-輕節基甲醚(4-hydroxybenzyl methylether)，4_(4’-輕節氧基)節基甲醚[4- (4' -hydroxybenzyloxy) -benzyl methyl ether],雙(4_ 輕節基)醚 [bis (4-hydroxybenzyl) ether],三[4_ ( β _D_批喃葡萄糖氧基)節基]枸櫞酸酯{TCMLIBis-[4- ( β -D-glucopyranosyloxy) benzyl] ciTCMLIBate, pari shin}。又含香草醇 (vanillyl alcohol),枸橡酸(ciTCMLIBic acid),枸橡酸甲酯(methyl ciTCMLIBate), 玻拍酸(succinic acid),掠櫚酸(palmitic acid), β -谷留醇(β-sitosterol),胡蘿卜式(daucosterol),鹿糖(sucrose)。初生球莖含有一種抗真菌蛋白以及幾丁質酶 (chitnase), β-I, 3_葡聚糖酶(β-I, 3-glucanase)。還含有具增強免疫作用的天麻多糖以及多種微量元素，其中以鐵的含量最高，氟、錳、鋅、鍶、碘、銅次之。
中醫認為，天麻性味甘；辛；平；無毒。歸經肝經；脾經；腎經；膽經；心經；膀胱經。 《藥品化義》曰天麻，氣性和緩……又取其體重降下，味薄通利，能利腰膝，條達血脈，諸風熱滯于關節者，此能疏暢。凡血虛病中之神藥也。在臨床應用上面，采用天麻素進行眩暈治療，對于輕度或是重度眩暈患者均可取得較為顯著的療效。水牛角，性味咸，寒。歸心、肝、胃經?？汕鍩幔唤舛?；涼血；定驚。水牛角含膽甾醇(cholesterolo),強心成分，肽類，角纖維；以及絲氨酸 (serine)，甘氨酸(glycine)，丙氨酸(alanine),賴氨酸(lysine),組氨酸(histidine), 天冬氨酸(aspartic acid),精氨酸(arginine),蘇氨酸(threonine),谷氨酸 (glutamic acid),脯氨酸(proline),胱氨酸(cystine),蛋氨酸(methionine),異亮氨酸 (isoleucine),亮氨酸(leucine),酪氨酸(tyrosine),苯丙氨酸(phenylalanine)等多種氨基酸。生地，性味味甘；苦；性寒。歸經心經；肝經；腎經。功能清熱涼血；生津潤燥。 主治急性熱??；高熱神昏；斑疹；津傷煩渴等。地黃的化學成分以甙類為主，其中又以環烯醚萜甙類為主。從鮮地黃分得的環烯醚職式有:益母草式(Ieonuride)，桃葉珊瑚式(aucubin),梓醇(catalpol),地共同式(rehmannioside)A、B、C、D,美利妥雙式(melittoside)，都桷子式(melittoside) [I, 2],都桷子式(geniposide) ,8-表馬錢子式酸(8_epiloganic acid), jf孟骨草酸 (ajugoside) ,6-0-E-阿魏?；罟遣荽?6-0-E-feruloyl ajugol), 6~0~2~ 阿魏?；罟遣荽?6-0_Z-feruloy61 ajugol), 6-0-香草酸基筋骨草醇(6-0_vanilloyl ajugol), 6-0-對香酰基筋骨草醇(6-0-p-coumaroyl ajugol),6-0- (4" -O-a-L-卩比喃鼠李為良藥式(香草酸基筋骨草醇[6-0- (4〃 -a -L-rhamnopyrano sy I) vanilloyl ajugol],焦地黃式(jioglutoside) A、B等；以梓醇的含量最高。又含糖類D_葡萄糖(D-glucose), D-半乳糖(D-gluctose), D-果糖(D-fructose),鹿糖(sucrose),棉子糖(raffinose), 水蘇糖(stachyose),甘露三糖(amn-ninoTCMLIBiose),毛蕊花糖(verbascose),以水蘇糖的含量最高，達64. 9% [4]。還含賴氨酸(lysine),組氨酸(histidine),精氨酸 (argi-nine)，天冬氨酸(sapartic acid)，谷氨酸(glutamic acid)，蘇氨酸(threonine), 緣氨酸(serine),甘氨酸(gluycine),丙氨酸(alanine),繳氨酸(valine),異亮氨酸(isoleucine),亮氨酸(leucine),酪氨酸(tyrosine)，苯丙氨酸(phenylalnine), Y-氨基丁酸(Y-aminobotyric acid)等氨基酸以及葡萄糖胺(glucosamine), D-式露醇(D-manni-tol),憐酸(phosphoric acid) [4], β -谷留醇(β-siterol),胡蘿卜式 (daucosterol), I-乙基-β -D-galacetoside),腺式(adenoside)及無機兀素等。山茱萸，含山茱萸鞋毛(cornus-tannin) 1、2、3,山茱萸鞋質I即是異訶子素(isoterchebin)又名菱屬鞋質(trapain)，山茱萸鞋質2即是新嗩吶草素II(tel-limagrandin II ),山茱萸鞋質 2 即是新哦吶草素 I (tellima -grandin I )；(木來)木鞋質(cornusiin)A、B、C、、G, 丁子香鞋質(eugeniin),路邊青鞋質D (geminD)以及 2，3- 二 -O-沒食子酰葡萄糖(2，3-也-0飛1107-0-01111。086)，1，2，3-三-O-沒食子酰葡萄糖(1，2,6-tri-0-galloyl-β-D-glucose)，1，2，6_dg -0-D-glucose), 1,2,6-三-0-沒食子酰葡萄糖(l、2、6-tetro_0-galloyl- β -D-glucose)。又含糖式成分；山茱萸裂式(cornuside),莫羅忍冬式(morroniside), 7-0-甲基莫羅忍冬 ft (7-0-methylmorroniside),馬錢子式(loganin),當藥式(sweroside)。還含葡萄糖(glucose),果糖(fructose),鹿糖(su-crose),熊果酸(ursolic acid),沒食子酸 (gallic acid),蘋果酸(malic acid),酒石酸(tartaric acid)及維生素 A (vitamin A)等。又含押發油，從中分離得到9個單萜烴、6個倍半萜烴、5個脂肪烴，7個單萜酯和個脂肪醇，4個單萜醛及酮，3個脂肪醛及酮，4個酸18個酯和15個芳香化合物，其中含量較多的主要成分有異丁醇(isobutyl alcohol), 丁醇(butanol),異戍醇(isoanyl alcohol),順式的和反式的蓄謀樟醇氧化物(linalool ),糠醒(furfural), β-苯已醇 (β -phenyl ethylalcohol),甲基丁香油酌·(methyl eugenol),攬香脂素(elemicin), 異細辛纏(isoasarone)，棕櫚酸已酯(ethylpalmitate)，油酸已酯(ethyloleate)，亞油酸已酯(ethylIinoleate)，桂皮酸節酯(benzyl cinnamate)，掠櫚酸(palmitic acid), 硬脂酸(stearic acid),(王古)(王巴)烯(copaene), α -松油醇(a-terpi-neol), α -姜黃烯(α curcumene),茴香腦(anethole) ,4-甲氧基-I, 2_苯并間二氧雜環戍烯 (4-methoxy-l, 2-benzodioxole),細辛醚(asaricin),馬 5 鈴酮(aristolone),已基香草醒(ethylvanillin)，亞麻酸已酯(ethyllinolenate)，胡薄荷酮(pulegone)，黃樟醚 (safrole)等。核中含亞油酸(linoleic acid),油酸(oleic acid),掠櫚酸(palmitic acid),硬脂酸(stearic acid),亞麻酸(linolenic acid),月桂酸(lauric acid)等月旨肪酸和鐵、鋁、銅、鋅、硼、磷等21種元素。果肉及核中均含蘇氨酸(threonine)，纈氨酸(valine),亮氨酸(leucine),異亮氨酸(isoleucine),苯丙氨酸(phenylalanine)， 組氨酸(histidine)，賴氨酸(lysine)，絲氨酸(serine)，谷氨酸(glutam-ic acid),甘氨酸(glycine),丙氨酸(alanine),酪氨酸(tyrosine),精氨酸(arginine),天冬氨酸 (aspartic acid)等14種氨基酸,核中還另有蛋氨酸(methionine),脯氨酸(proline),胱氨酸(cystine)。中醫認為其性味酸、微溫。動物試驗證明山茱萸有利尿、降血壓作用，對化學療法及放射線引起的白血球下降，有使其升高的作用。山藥的塊莖中含薯菌阜式元(diosgenin) O. 012%,多巴胺(dopamine),鹽酸山藥喊(batatas ine hydrochloride),多酌·氧化酶(polyphenol oxidase),尿囊素(al lanto in) 止杈素(abscisin) II。又含糖蛋白(glucoprotein),水解得賴氨酸(lysine),組氨酸(histidine),精氨酸(arginine),天冬氨酸(aspartic acid),蘇氨酸(threonine), 絲氨酸(serine),谷氨酸(glutamic acid),脯氨酸(proline),甘氨酸(glycine),丙氨酸(alanine)，纟顏氨酸(valine)，亮氨酸(leucine)，異亮氨酸(isoleucine)，酷氨酸 (tyrosine),苯丙氨酸(phenylalanine)和蛋氨酸(methionine)。還含包括上述氨基酸和胱氨酸(cystine), Y -氨基丁酸(Y-aminobutyric acid)在內的自由氨基酸,另含具降血糖作有用的多糖，并含由甘露糖(mannose),葡萄糖(glucose)和半乳糖(galactose)按摩爾比6. 45 1 1. 26構成的山藥多糖，又含鋇、鈹、鈰、鈷、鉻、銅、鎵、鑭、鋰、錳、鈮、鎳、磷、鍶、 土、鈦、銀、釔、鐿、鋅、錯以及氧化鈉、氧化鉀、氧化銀、氧化鐵、氧化I丐、氧化鎂等。根莖含多巴胺、兒荼酷胺(catecholamine)，以及膽甾醇(cholesterol)，麥角甾醇(ergosterol)，菜油留醇(campesterol )，豆留醇(stigmasterol )，β -谷留醇(β -sitosterol )。中醫認為，山藥性味甘；平。歸肺經；脾經;腎經。能補脾；養肺；固腎；益精。獲茶含三胳類獲茶酸(pachymic acid)，16 α -輕基齒孔酸(tumulosic acid) 3β-羥基-7.9 (11)，24-羊毛甾三烯-21-酸[3 β -hydroxylanost α -7. 9 (I I), 24-TCMLI Bien-21-oic acid]，獲茶酸甲酯(pachymic acid methyl ester)，16 α -輕基齒孔酸甲酉旨 (tumulosic acid methyl ester)，7，9 (11)-去氫獲茶酸甲酉旨[7,9(11 )-dehydropachymic acid methyl ester]，30，16<1-二輕基-7，9 (11)，24 (31) -羊毛留三烯-21-酸甲酯[3 β，16 a-dihydrox-ylanost α-7，9 (11 ), 24 (31) -TCMLIBien-21-oic acid methyl ester]，多孔菌酸 C 甲酯(polypenic acid C methyl ester)，3_ 氫化松茶酸 (TCMLIBametenloic acid)，齒孔酸(eburicoic acid)，去氫^齒孔酸(dehy-droeburicoic acid)，獲茶新酸(poricoic acid) A、B、C、D、DM、AM，β 香樹醇乙酸(β _ 輕基-16 a -乙酰氧基-7,9 (11), 24-羊毛留三烯-21-酸[3 β -hydroxy-16 a -acetylosy-lanost α -7,9
(11)，24-TCMLIBien-21_oic acid]及 7，9 (11)去氫獲茶酸[7，9 (11) -dehydropachymic acid]。多糖獲茶聚糖(pachy-man)、獲茶次聚(Pachymaran)及高度(1，3)、(1，6)、分支的 β-D-葡聚糖 HlKgluan Η11)。其他尚含麥角甾醇(ergo-sterol)，辛酸(caprylic aid)， 十一焼酸(undecanoic)，月桂酸(lauric acid)，十二碳酸酯(dodecenoic acid)，掠櫚酸 (palmitic acid)，十二碳烯酸酯(dodecenoate)，辛酸酸(caprylate)以及無機元素。中醫認為，茯苓性味甘淡平，入心、肺、脾經。具有滲濕利水，健脾和胃，寧心安神的功效?？芍涡”悴焕?，水腫脹滿，痰飲咳逆，嘔逆，惡阻，泄瀉，遺精，淋濁，驚悸，健忘等癥。還有鎮靜作用，茯苓煎劑小鼠腹腔注射，能明顯降低其自發活動，并能對抗咖啡因所致小鼠過度興奮；對戊巴比妥鈉的麻醉作用有明顯的協同作用.茯苓可增強硫噴妥鈉對小鼠中樞抑制作用，麻醉時間顯著延長。牡丹皮含牡丹酚、牡丹酚甙、牡丹酚原甙、芍藥甙；含揮發油0. 15 0. 4%及植物
留醇等。中醫認為，牡丹皮性味辛苦，涼。歸心、肝、腎經。牡丹皮善清血，而又活血，因而有涼血散瘀的功效，使血流暢而不留瘀，血熱清而不妄行。故對血熱熾盛、肝腎火旺及瘀血阻滯等癥，都恃為要藥。本品配鮮生地，能清熱涼血；配大生地，則滋腎瀉火；配山梔，則清肝泄熱；配赤芍、桃仁，則活血散瘀；配側桕葉、鮮茅根，則涼血止血。澤灣塊莖含灣醇(alisol)A、B、C、澤 寫醇A單乙酸酯(alisol A monoacetate)，澤灣醇 B 單乙酸酯(alisol B monoacetate)，澤 寫醇 C 單乙酸醋(alisol C monoacetate)表澤 寫醇(epialisol) A，澤 寫奧醇(alismol )，澤 寫奧醇氧化物(alismoxide)，16 β -甲氧基澤灣醇B單乙酸酯(16 β -methocyal-isol B monoacetate), 16 β -輕基澤 寫醇B單乙酸酯 (16 β -hydroxyal-isol B monoacetate)，谷留醇-3-0-硬脂酸基-β-D-卩比喃葡萄糖式(s itosterol-3-O-steroyl- β -D-glucopyranoside)0 還含膽減(cho-line)，糖和鉀、I丐、鎮等元素。中醫認為，澤瀉性味甘；淡；性寒，歸腎；膀胱經。主治利水滲濕；泄熱通淋。主小便不利；熱淋澀痛；水腫脹滿；泄瀉；痰飲眩暈。按照中醫的證型，可將高血壓分成為虛實兩大類，“實”這一類又可以分為肝陽肝火、上亢上炎這種類型，還有一種痰濕內阻的類型?！疤摗币部梢苑株幪撽柨盒?，還有陰陽兩虛型。需要注意的是這些類型是中醫講的四個證型，但是這四個證型往往是相互間夾的，有時候有一些交叉或者轉換。中醫認為高血壓及心血管疾病，病因復雜，多不是原發性，而是后天多種因素致病的。中醫通過內調，改善機體內部環境，修復機體臟器，來控制血壓，效果明顯。本發明的抗高血壓藥物含多種天然降壓成分以及維生素和微量元素，能維持高血壓人群穩定的正常血壓，使服用者保持充沛精神。長期服用，還能降低中老年人血脂濃度、 增強免疫力。臨床上以降低高血壓、維持穩定血壓、降低血脂、延緩衰老為主，效果顯著。本制劑經臨床使用，并做過毒性、藥效試驗
一、毒理研究項目及結論
本發明的抗高血壓藥物嚴格按照按《食品安全性毒理學評價程序和方法》進行了急性毒性試驗，重復給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗(包括Ames試驗、小鼠骨髓微核試驗、體外培養哺乳動物細胞染色體突變試驗)、生殖毒性試驗(一般生殖毒性試驗、致畸敏感期毒性試驗、圍產期毒性試驗)、致癌試驗、免疫毒性試驗和局部刺激性試驗，試驗結果如下。本發明的抗高血壓藥物對小鼠急性毒性實驗結論給藥后連續觀察一周，90只試驗小鼠無明顯不良反應及死亡。本品對小鼠灌胃的耐受量為120 g/kg ,相當于臨床用量的 400倍。本品屬無毒物質。本發明的抗高血壓藥物Ames試驗、小鼠精子畸形試驗和睪丸染色體畸變試驗等遺傳毒性試驗的結果均為陰性。大鼠30d喂養本發明產品的結果表明在試驗期內各實驗組動物生長發育良好， 體重、攝食量、血常規、血生化、臟器系數等指標均在正常范圍內，病理組織學檢查亦未見異常，說明本品無毒性作用。本品長期毒性實驗結果顯示，不同劑量的本藥品在連續灌胃給藥三個月未見大鼠不良反應，各項檢查指標均在正常范圍內，病理檢查其主要臟器及靶器官均未見該藥引起的中毒性病理改變。銀杏葉提取物O. 5 Iml / kg (Iml相當O. 5g生藥)給家兔靜脈注射連續10天， 對血象，肝、腎功能及病理檢查均無改變，用比人用量大10 40倍的藥物，給狗連續靜脈注射I周，出現流涎、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等現象；組織切片檢查，小腸粘膜分泌亢進， 麻醉狗、兔腸蠕動增加，注射局部血管變硬。澤瀉對小白鼠靜脈注射的半數致死量為780mg/kg，腹腔注射為270mg/kg，口服為 4 000mg/kg。按O. 1%及1%濃度混于飲食中，飼大鼠2個半月，體重、內臟重量、肝脂肪量均無明顯改變。澤瀉含有刺激性物質內服可引起胃腸炎，貼于皮膚引起發泡，其葉可作為皮膚發紅劑。澤瀉甲醇提取物小鼠靜脈注射和腹腔注射的半數致死量分別為O. 98和I. 27g/kg。 口服4. Og/kg。按1%比例拌于飼料中喂大鼠75天，未見明顯毒性。以澤瀉醇浸劑IOOmg/ kg小鼠腹腔注射，觀察72小時，無死亡。以澤瀉浸膏粉Ig和2g/kg (相當臨床用量的20 和40倍)拌于飼料中喂大鼠，共3月，動物一般健康狀況良好，體重增長，血清谷-丙轉氨酶活性及血紅蛋白量均與對照組無顯著差異，但病理檢查發現肝細胞和腎近曲小管細胞有不同程度的濁腫和變性，給藥組比對照組明顯，大劑量組比小劑量組明顯，提水可能與給藥有關，但心臟組織未見明顯變化二、藥效研究及結論
(一)各組分藥效
I.銀杏葉對心肌功能及心肌梗塞的作用
銀杏葉BN52021能阻止靜注丁呱卡因引起的雄鼠心肌衰退，抑制缺氧引起的人和豬冠狀動脈收縮及清除PAF引起的狗心臟心律不全。實驗證明麻醉兔經冠狀動脈閉塞90min和再充血ISOmin后導致心肌組織嚴重損傷，給予BN52021后能明顯地抑制心室纖維化作用和減少梗塞程度。2.銀杏葉對血管的作用
豚鼠動脈內注射銀杏葉提取的黃酮能舒張后肢血管，對心臟注射作用更強。后經實驗證明槲皮素、山奈酚及異鼠李素三個化合物具有擴張血管和解除痙攣作用。此外能擴張冠脈血管增加冠脈流量。3.銀杏葉對大腦的保護作用
銀杏標準提取物對三乙基錫中毒的大鼠有恢復大腦清醒的作用。它也能促進成年雄性大鼠穿透性大腦損傷的恢復。也有報道，銀杏提取物對大腦及血腦屏障有保護作用，并對腦代謝和神經遞質有一定影響。4.天麻的鎮靜作用
天麻提取物一香莢蘭醇對小鼠自主活動的影響取小鼠150只，分為50組，每組3 只，對照18組，腹腔注射生理鹽水O. 2ml/只，給藥32組，分別腹腔注射香莢蘭醇200mg/kg 及對照藥物香莢蘭素200mg/kg，于給藥后分別于15、30、60、90分鐘按設計的踏板式小鼠活動記錄儀記錄每組小鼠15分鐘的活動數，各給藥組及對照組在不同時間內活動數的均值及抑制百分率和顯著性測驗結果。表明香莢蘭醇及對照藥物香莢蘭素在15-30分鐘左右， 自發活動減少最為明顯，呈現鎮靜峰值。
5.水牛角對心血管系統的作用小鼠灌胃水牛角煎劑每只2.5g。服藥2小時后，測出血時間。結果表明，水牛角具有明顯縮短出血時間的作用，并有降血壓的作用。其縮短率為 14. 5%。水牛角對離體蛙心有加強收縮力的作用。對離體蟾蜍心臟與離體兔心均有增強作用，并能使之停止于收縮期，此種強心作用并非牛角所含的無機鹽所致，因提取物也同樣出現強心作用。此種作用與犀角煎劑的作用相似。麻醉貓靜脈注射黃牛角煎劑后，多數可見到血壓先略升高而后下降，最后又很快恢復正常，少數僅見明顯的升高，血壓的變化與植物神經無關。
6.生地黃對心血管系統的作用1%則有明顯強心作用，對衰弱心臟尤為明顯。iv地黃水煎浸膏劑或醇浸劑O. 8g/kg對麻醉犬均有降壓作用。7.山茱萸的抗應激、抗氧化、降血脂作用和降血糖作用山茱萸能增強機體的抗應激能力，提高小鼠耐缺氧、抗疲勞能力，增強記憶力。山茱萸能提高紅細胞中SOD活性，對抗脂質過氧化。其醇提物還有降血脂作用，可降低血清甘油三酯、膽固醇的含量，抗動脈硬化。對正常大鼠血糖的影響遠交系Wistar雄性大白鼠，體重150-200g，36只均分4組。I 組為對照組，其余3組為藥物組，分別5、7. 5、15g/ (kg, d)藥物(相當于3. 5g生藥)ig。藥物組與對照組血糖值無明顯差異。另曾以50g/kg藥物對大鼠igl周，結果也未見對正常大鼠血糖值有明顯影響。8.山藥的降血糖作用
O對四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖的影響昆明種小鼠，體重20. 6±1. 3g，雄性，隨機分組。實驗組小鼠iv四氧卩密唳9mg/kg, 72h眼眶取血測血糖,選血糖250mg/dl以上者用于實驗，分組時組間平均血糖相差不大于10mg/dl,給藥組分別ig山藥水煎劑30. Og/kg,每天I 次；或每天2次(共為60g/kg)，給藥10日。同時設對照組。末次給藥前動物禁食2h，給藥后3h眼眶取血，用鄰甲苯胺法測定全血葡萄糖。給藥組與對照組比較可顯著降低正常小鼠和四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖。
2)對腎上腺素引起的小鼠血糖升高的影響小鼠隨機分為對照組、腎上腺素組及腎上腺素十山藥組。山藥水煎劑的給藥劑量及給藥途徑同前，對照組及腎上腺素組每大給予等量的水。末次給藥后2小時，腎上腺素十山藥組ip腎上腺素O. 2mg/kg，對照組ip生理鹽水。注射后30分鐘取血測血糖，ig山藥水煎劑60g/kgxl0日可明顯對抗腎上腺素引起的小鼠血糖升聞。
3)預防給藥對四氧嘧啶引起的小鼠血糖升高的影響小鼠隨機分組，給藥組ig山藥水煎劑30，60g/kg，連續10日，同時設對照組。末次給藥后3小時，給藥組及對照組小鼠iv四氧喃唳90mg/kgo 72小時后取血測血糖,與對照組比較,給藥組血糖明顯降低,表明山藥預防給藥能對抗血氧喃唳引起的小鼠血糖升高。
4)對葡萄糖引起的小鼠血糖升高的影響正常小鼠7組,3組給藥組,每天ig山藥水煎劑30g/kg，另外4個為對照組，末次給藥前禁食2小時，然后立即給I組對照組取血，以其血糖作為零時血糖，另外3個給藥組及3個對照組于末次給藥后I小時ip葡萄糖2g/kg。注射后30，60及120分鐘各從I組給藥組及I組對照取血，測血糖，與對照組比較，給藥組在不同時間的血糖明顯低于相應對照組，表明山藥能對抗外源葡萄糖引起的小鼠血糖升高。9.茯苓的利尿和免疫增強作用25%茯苓醇浸劑給正常兔腹腔注射O. 5g/Kg，出現利尿作用.用切除腎上腺的大鼠實驗證明，利尿作用與影響腎小管Na+的吸收有關；獲苓聚糖對正常及荷瘤小鼠的免疫功能有增強作用，能增強小鼠巨噬細胞吞噬功能。10.牡丹皮的降壓作用和對心血管的影響1 I. 5兩，水煎成120 150毫升，每日3次分服；或初次量用5 6錢，如無不良反應增至I兩。治療20余例，一般服藥5天左右血壓即有明顯下降.癥狀改善；經服藥6 33天，舒張壓平均下降10 20毫米汞柱，收縮壓平均下降20 40毫米汞柱。本組病例近期內均能使血壓下降到正常范圍或接近正常范圍，癥狀亦隨之消失或改善，但遠期療效有待繼續觀察。個別患者服藥后有惡心、頭昏等副作用，無需停藥即能自然消失；牡丹皮對麻醉犬心能增加冠脈血流量，減少心輸出量，降低左室作功的作用。對實驗性心肌缺血有明顯保護作用，并且持續時間較長，同時降低心肌耗氧量。丹皮煎劑，去牡丹酚后的煎劑I. O 3. Og / kg或牡丹酚80 120mg / kg靜脈注射，對麻醉犬和大鼠均有降壓作用。原發和腎型高血壓犬，用牡丹皮煎劑5g / kg灌胃， 連續5天，于第6天，第7天劑量增至IOg / kg，血壓明顯下降。腎型高血壓犬，用去牡丹酚后的煎劑10g/kg灌胃，連續10天血壓下降。用牡丹酹O. 5 I. Og / kg給腎型高血壓犬和大鼠也出現一定的降壓效果。牡丹酚能顯著抑制正常心肌細胞快相(5分鐘)和慢相(120 分鐘)45Ca攝取及搏動頻率，顯著抑制鈣反常心肌細胞45Ca攝取和降低胞內過氧化脂質含量，且呈劑量依賴性，表明牡丹酚減輕鈣反常損傷與阻止Ca2+內流及抗氧化有關。牡丹酚磺酸鈉除能抑制鈣離子攝取外，且能顯著抑制鈣反常心肌細胞的45Ca攝取及其胞膜SA含量， 與劑量呈相關關系。另用食餌性動脈粥樣硬化模型，研究牡丹酚的抗動脈粥樣硬化作用。 結果造型加牡丹酚組主動脈內膜病變肉眼定級及形態學組化分析，均比造型對照組顯著減輕。表明腹腔注射牡丹酚IOOmg / kg ·(!，連續6周能明顯抑制動脈粥樣硬化斑塊形成。11.澤瀉對正常小鼠血壓的影響及其特點。方法采用清醒狀態下小鼠尾動脈間接測壓法，分別測定澤瀉湯I、II、III、IV4個劑量組腹腔注射給藥前后不同時間點的血壓和心率。結果澤瀉湯11、111、1￥3個劑量組(給藥量依次為90，180，36011^ / kg)對正常血壓小鼠具有顯著降壓作用(P〈0. 05)。澤瀉湯的降壓效果與劑量之間在給藥IOmin和30min時呈現出較好的量效相關性。同時還觀察到澤瀉湯IV劑量組(給藥量為360mg / kg)具有一定的減慢心率作用。結論澤瀉湯對正常血壓小鼠有降壓作用，并有一定的藥物量效關系，同時具有一定的減緩心率作用。澤瀉浸膏給犬和家兔靜脈注射，有輕度降壓作用，并持續約30分鐘左右。澤瀉摩醇對各種實驗動物有輕度降壓作用，其降壓作用并不明顯影響血漿腎素和 ACE活性或醛固酮水平。澤瀉醇提物在體外對腎上腺素引起的兔離體主動脈條件收縮有緩慢的松弛作用。澤瀉摩醇可抑制由血管緊張素引起的家兔主動脈條的收縮，其收縮作用具有劑量依賴性。澤瀉摩醇用離體心臟灌流技術可見減少心輸出量和心率以及左心室壓力， 但可增加冠脈流量。降血脂、抗脂肪肝及抗肥胖作用家兔實驗表明，澤瀉提取物不僅對加有膽固醇的低蛋白飲食引起的脂肪肝有效，且能抑制血膽固醇的上升和有減輕動脈粥樣硬化的傾向，為一種降血脂、抗脂肪肝的有效藥物。澤瀉煎劑灌胃對谷氨酸鈉引起的大鼠肥胖有抑制作用，使肥胖鼠體重減輕，Lee’s指數降低，脂肪指數也降低；對血清甘油三酯含量，澤瀉對正常及肥胖鼠均能降低。降血脂有效成分為澤瀉萜醇類及其乙酸酯，尤以澤瀉萜醇A 乙酸酯作用最顯著.澤瀉萜醇A有抑制小鼠小腸酯化膽固醇的能力，并使膽固醇在大鼠小腸內吸收率降低.還具抗炎、免疫作用
(二)大鼠尾動脈測壓試驗(與市售雙氫氯噻嗪對比)
SHR大鼠30只隨機分為3組，每組10只，分別設為SHR陽性對照組、雙氫氯噻嗪干預組、本中藥復方干預組分別給予雙氫氯噻嗪溶液、本中藥復方各20 mg/kg*d，均從飲水中給藥，I次/d，連續14周。WKYlO只為正常對照組，對照組不給藥物，飲水不限。測量各組大鼠尾動脈血壓。用藥前(鼠齡為6周)測壓I次，用藥后I周(鼠齡7周)測壓I次，以后每隔兩周測I次血壓，直到實驗結束。結果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土 s，n=6)
權利要求
1.一種復方銀杏葉抗高血壓藥物，其特征在于，它由下列重量份的原料藥制成 銀杏葉5 35、細辛O. 5 3、天麻5 25、水牛角I 15、生地5 30、山茱萸5 30、山藥10 45、茯苓5 30、牡丹皮5 35、澤瀉5 30。
全文摘要
本發明公開了一種復方銀杏葉抗高血壓藥物，它由下列重量份的原料藥制成銀杏葉5～35，細辛0.5～3，天麻5～25，水牛角1～15，生地5～30，山茱萸5～30，山藥10～45，茯苓5～30，牡丹皮5～35，澤瀉5～30。本發明制劑以銀杏葉為主藥，純中草藥復方，具有優秀的降低血壓功能，本抗高血壓藥物，具有活血化瘀、通脈疏絡、增強心功能、改善微循環、降低血液粘稠度、息風通絡，改善微循壞、增加腦流量等作用。能有效降低高血壓患者的血壓，使高血壓患者服用后保持血壓穩定，同時還能有效降血脂、降血糖，并能增強服用者的抵抗力、煥發精神，效果顯著，無毒副作用，適宜患有高血壓、高血脂、高血糖的中、老年人服用。
文檔編號A61K36/8988GK102579850SQ20121006930
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月16日 優先權日2012年3月16日
發明者向高青, 孫江宏, 歐陽五慶 申請人:西北農林科技大學