專利名稱：一種原花青素自乳化體系組合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種原花青素自乳化體系組合物及其用于制備原花青素自乳化制劑。
背景技術：
原花青素(Oligomeric Proantho Cyanidins, 0PC)是從葡萄籽、松樹皮等植物中提取出來的一種多酚物質混合物，包含單體酚和聚合多酚。單體酚主要是沒食子酸、兒茶素、表兒茶素及兒茶素、表兒茶素的沒食子酸酯，聚合多酚即不同聚合度的原花青素。它們以復雜成分和協同方式起抗氧化作用，使其具有高度的生物利用率。研究表明，原花青素在體內其抗氧化、清除自由基的能力是Ve的50倍、Vc的20倍。人體內過剩自由基會對機體造成損害，引起病變，人類的許多疾病，包括腫瘤、心血管疾病、動脈粥樣硬化、糖尿病、老年癡呆癥等多種病變以及衰老等都與活性氧自由基有關。OPC含有大量的活性酚羥基，是氫的供體，能有效的清除多種活性氧自由基，具有極強的抗氧化和清除自由基活性。20世紀80年代以來，人們對OPC進行了大量生化、藥理活性的研究。結果表明，OPC是清除自由基能力最強的抗氧化劑之一，尤其是其體內活性，更是其他抗氧化劑所不可比擬的。主要表現在以下幾個方面(1)有效地清除超氧陰離子自由基和羥基自由基等，也可中斷自由基鏈式反應。(2)參與磷脂、花生四烯酸的新陳代謝和蛋白質磷酸化，保護脂質不發生過氧化損傷。( 作為強有力的金屬螯合劑，在體內形成惰性化合物。(4)保護和穩定維生素C，并有助于維生素C的吸收，同時對維生素E的抗氧化作用具有明顯的協同增強作用。OPC優越的抗氧化活性已為人們認可。因其資源豐富、療效確切、副作用小等特點， 在歐洲、日本、美國備受青睞。由此可見，OPC在臨床具有廣闊的前景，但文獻報道，OPC隨聚合度增加，口服吸收降低，若制成普通片劑、固體膠囊等劑型，會導致吸收不完全，生物利用度低。為了提高原花青素的口服生物利用度，尋找一種合適的制劑是一個很有意義的研究工作。自乳化給藥系統 6elf-emulsifying Drug Delivery System, SEDDS)是由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑組成的固體或液體制劑，口服進入體內后可在胃腸道的蠕動下快速分散形成均勻的乳滴，可有效提高藥物的生物利用度。且與乳劑相比，SEDDS屬于熱力學穩定體系，工藝簡單、性質穩定，便于貯存。此外，自乳化制劑給藥方便，可制成膠囊、片劑等多種給藥形式，劑量準確且服用方便，適合大規模生產，具有很大的發展前景和應用價值。目前尚無原花青素自乳化技術的公開報道。

發明內容
本發明的目的是提供一種原花青素自乳化給藥系統及其制備工藝，以加快原花青素的釋放、解決原花青素吸收的問題。為實現上述目的，本發明采用的技術方案是—種原花青素自乳化體系組合物，所述原花青素自乳化體系組合物由原花青素混合物、油相、乳化劑、助乳化劑組成，所述各組分的質量百分含量為原花青素混合物 0. 5% 20%、油相10% 40%、乳化劑40% 60%、助乳化劑10% 40%。本發明所述原花青素混合物中總原花青素的質量百分含量>95%，一般為葡萄籽提取物或松樹皮提取物，可以通過市售購買得到或按以下方法提取得到以葡萄籽或松樹皮為原料，用水或體積百分濃度20% 70%的乙醇水溶液為溶劑，加熱回流提取得到提取液，提取液濃縮得濃縮液，過大孔樹脂柱或聚酰胺柱，用水洗去雜質，再用體積百分濃度 50% 80%乙醇洗脫，收集洗脫液，洗脫液蒸除溶劑后干燥，即得原花青素混合物，所述原花青素混合物中總原花青素的質量百分含量> 95%。所述油相為植物油、肉豆蔻酸異丙酯、辛癸酸三甘油酯中的一種或兩種以上的組合，優選大豆油、辛癸酸三甘油酯或肉豆蔻酸異丙酯；所述乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油HEL-40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35、聚氧乙烯蓖麻油EL-40中的一種或兩種以上的組合；所述助乳化劑為乙醇、1，2_丙二醇或甘油中的一種或兩種的組合，優選為1，2_丙二醇。所述植物油為大豆油、玉米油或米糠油，優選大豆油。所述原花青素自乳化體系組合物各組分的質量百分含量優選為原花青素混合物 5% 12%、油相15% 30%、乳化劑45% 55%、助乳化劑12 25%。本發明提供的原花青素自乳化體系組合物可用于制備原花青素自乳化制劑，更具體的，原花青素自乳化體系組合物可與其他人體可接受的藥用輔料制備原花青素自乳化制劑，所述原花青素自乳化制劑為原花青素自乳化硬膠囊劑、片劑或軟膠囊劑。進一步，原花青素自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備原花青素自乳化硬膠囊劑，所述制備方法為按計量比取原花青素自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，原花青素混合物與硬膠囊輔料過80目篩后，加入所述自乳化基質中，研磨混勻，過18 22目篩制粒，50 70°C干燥、16 20目篩整粒， 填充入空膠囊殼中，即得原花青素自乳化硬膠囊，所述硬膠囊輔料為糊精、淀粉或微晶纖維素中的一種或兩種的混合，所述硬膠囊輔料與原花青素自乳化體系組合物總質量的質量比為 1. 5 5 1。進一步，原花青素自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備原花青素自乳化軟膠囊劑，所述制備方法為按計量比取原花青素自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，原花青素混合物加入所述自乳化基質中混合均勻，得軟膠囊內容物。另取明膠、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯和水，配成軟膠囊囊皮液。將軟膠囊內容物用輸料管輸送到軟膠囊機的儲料槽中，將上述制備好的軟膠囊囊皮液用輸料管輸送到軟膠囊機的儲膠槽中并保溫(60°C)。開軟膠囊機，將軟膠囊囊皮液壓制成囊皮，調節囊皮的壓力與軟膠囊內容物的裝量，使囊皮與軟膠囊內容物的質量比為 0.6 0.8 1，將軟膠囊內容物注入囊皮壓成的膠丸并封口嚴密，制得原花青素自乳化軟膠囊；所述明膠、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯、水的質量比為1 0.4 0.5 0 0. 2 0 0. 03 0 0. 002 0. 9，。進一步，原花青素自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備原花青素自乳化片劑，所述制備方法為按計量比取原花青素自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，原花青素混合物與片劑輔料加入所述自乳化基質中混合均勻，投入搖擺制粒機中，過16 20目篩制粒，50 70°C干燥、過14 18目篩整粒，得干顆粒，在干顆粒中加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得原花青素自乳化片劑；所述片劑輔料為糊精、淀粉、微晶纖維素中任意一種或兩種的混合，所述片劑輔料與原花青素自乳化體系組合物總質量的質量比為1.5 5 1 ；所述硬脂酸鎂的用量與干顆粒的質量比為 0. 0025 0. 01 1。本發明以成乳難易、乳劑穩定性篩選出合適的油相、乳化劑、助乳化劑的組成，然后采用擬三元相圖，篩選得出處方較優的油相、乳化劑、助乳化劑配比。本發明的原花青素自乳化制劑穩定性好，自乳化速度快，粒徑小，溶出快。與其他普通片劑、膠囊劑相比，可以更加快速地溶解釋放藥物，其形成的納米級乳滴有較大的界面積，可更好地穿過胃腸道粘膜，且能通過粘膜下淋巴吸收，可顯著增加吸收，提高療效。
具體實施例方式下面列舉具體實施例進一步說明本發明，該實施例僅用于說明本發明而非對本發明的限制。在閱讀本發明記載的內容之后，本領域技術人員可以對本發明做各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發明權利要求書所限定的范圍。本發明實施例中采用的原花青素混合物按以下方法得到20kg葡萄籽用140L體積百分濃度60%的乙醇加熱回流提取2次，每次池，合并提取液，濃縮回收乙醇，所得濃縮液過大孔樹脂，用10倍樹脂床體積蒸餾水沖洗去雜質，再用5倍樹脂床體積的體積百分濃度50%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，噴霧干燥，即得440g原花青素混合物，紫外分光光度法測量其中總原花青素的質量百分含量為97. 50%。實施例1稱取5g Cremophor-EL-40,2. 2g 1，2_丙二醇混勻，加入1. 6g辛癸酸三甘油酯，混勻，制得自乳化基質；再稱取1. 2g原花青素混合物，IOg糊精、IOg微晶纖維素分別過80目篩，加入上述自乳化基質中，研磨混勻，過20目篩制粒，60°C鼓風烘箱干燥、18目整粒，填充入空膠囊殼中，即得原花青素自乳化硬膠囊。將所制得原花青素自乳化膠囊與普通的原花青素膠囊的溶出度按照《中國藥典》 2010年版(二部)溶出度測定法第三法進行了比較，結果，該自乳化硬膠囊在5min內釋藥為53%，IOmin內釋藥68%，45min內溶出達到最大量為85%，而普通膠囊5min內釋藥為 0，IOmin內釋藥為22%。最大溶出量僅為52%。所述普通的原花青素硬膠囊按以下方法制備取原花青素混合物12g，加44g糊精、44g微晶纖維素混勻，填充入膠囊殼中，制得原花青素普通硬膠囊。將原花青素自乳化膠囊于水中釋藥后的乳液進行了粒徑和^ta電位測定，結果表明該體系粒徑為39·，達到納米乳的粒徑，且該乳劑帶負電荷實施例2稱取550g Cremophor-EL-40,180gl，2_丙二醇混勻，加入170g辛癸酸三甘油酯， 混勻制得自乳化基質；再稱取IOOg原花青素混合物，加入上述自乳化基質中混合均勻，配成軟膠囊內容物，并將軟膠囊內容物用輸料管輸送到軟膠囊機的儲料槽中。取1180g明膠、 530g甘油、180g山梨醇、30g甘露醇、1. Sg尼泊金乙酯和1070g水，配制成明膠溶液，用輸料管輸送到軟膠囊機的儲膠槽中并保溫(60°C)。開軟膠囊機，壓制囊皮，調節囊皮的壓力與內容物的裝量，囊皮與內容物的質量比為0.66 1，將軟膠囊內容物注入囊皮壓成的膠丸并封口嚴密，制得原花青素自乳化軟膠囊。按實施例1的方法測溶出度，結果，該自乳化軟膠囊在5min內釋藥60%，IOmin內釋藥70%，45min內溶出達到最大量為86. 5%。而普通軟膠囊5min內釋藥為0%，IOmin內釋藥為25%。最大溶出量僅為55%。所述普通的原花青素混合物軟膠囊按以下方法制備取IOg蜂蠟、25g濃縮大豆磷脂，865g大豆油，50°C水浴加熱混勻，加入原花青素100g，混勻，得軟膠囊內容物藥液。采用上述壓制法制得原花青素軟膠囊。實施例3稱取4. 5g Cremophor-EL-40，2gl，2-丙二醇混勻，加入3g辛癸酸三甘油酯，混勻， 制得自乳化基質；稱取0. 5g原花青素，15g糊精、25g淀粉，加入上述自乳化基質中，充分混勻后過18目篩制粒，70°C烘箱干燥、16目篩整粒，與0.45g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得原花青素自乳化片。按實施例1的方法測溶出度，結果，該自乳化片在5min內釋藥50%， IOmin內釋藥65%，60min達到最大量為85%。而普通片劑5min內釋藥為0%，IOmin內釋藥為20%。最大溶出量僅為55%。所述普通的原花青素片劑按以下方法制備稱取12. 5g原花青素混合物，91. 5g糊精、146g淀粉，混勻，用0. 5%羧甲基纖維素鈉水溶液潤濕制軟材后過18目篩制粒，70°C烘箱干燥、過16目篩整粒，與2. 5g硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得原花青素片。實施例4稱取4. 8g Cremophor-EL-35和1. 2gl,2~丙二醇，2g肉豆蔻酸異丙酯，混勻，制得自乳化基質；再稱取2g原花青素混合物，15g微晶纖維素，加入上述自乳化基質中，研磨混勻，過22目篩制粒，50°C干燥、20目篩整粒，填充入空膠囊殼中，即得原花青素自乳化硬膠囊。按實施例1的方法測溶出度，結果，該自乳化硬膠囊在5min內釋藥52%，10min內釋藥 68%,45min內溶出達到最大量為85%。實施例5稱取50g Cremophor-EL-35和25gl，2-丙二醇，20g肉豆蔻酸異丙酯混勻，制得自乳化基質；稱取5g原花青素混合物，180g淀粉、50g微晶纖維素加入上述自乳化基質中，充分混勻后過16目篩制粒，55°C烘箱干燥、14目篩整粒，與Ig硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得原花青素自乳化片。按實施例1的方法測溶出度，結果，該自乳化片在5min內釋藥48%， IOmin內釋藥63%，60min內溶出45min內溶出達到最大量為87%。。實施例6稱取52g Cremophor-HEL-40和18gl，2_丙二醇，20g大豆油，混勻，制得自乳化基質；稱取IOg原花青素混合物，300g淀粉，加入上述自乳化基質中，充分混勻，過18目篩制粒，50°C干燥、20目篩整粒，填充入空膠囊殼中，即得原花青素自乳化硬膠囊。按實施例1的方法測溶出度，結果，該自乳化硬膠囊在5min內釋藥60%，10min內釋藥72%，45min內溶出溶出達到最大量為86%。
權利要求
1.一種原花青素自乳化體系組合物，其特征在于所述原花青素自乳化體系組合物由原花青素混合物、油相、乳化劑、助乳化劑組成，所述各組分的質量百分含量為原花青素混合物0. 5% 20%、油相10% 40%、乳化劑40% 60%、助乳化劑10 40% ；所述原花青素混合物中總原花青素的質量百分含量> 95% ；所述油相為植物油、肉豆蔻酸異丙酯、辛癸酸三甘油酯中的一種或兩種以上的組合；所述乳化劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油HEL-40、聚氧乙烯蓖麻油EL-35、聚氧乙烯蓖麻油EL-40的一種或兩種以上的組合；所述助乳化劑為乙醇、1，2-丙二醇或甘油中的一種或兩種的組合。
2.如權利要求1所述的原花青素自乳化體系組合物，其特征在于所述原花青素混合物為葡萄籽提取物或松樹皮提取物。
3.如權利要求1所述的原花青素自乳化體系組合物，其特征在于所述植物油為大豆油、玉米油或米糠油。
4.如權利要求1所述的原花青素自乳化體系組合物，其特征在于所述助乳化劑為1，2-丙二醇。
5.如權利要求1所述的原花青素自乳化體系組合物，其特征在于所述原花青素自乳化體系組合物各組分的質量百分含量為原花青素混合物5% 12%、油相15% 30%、乳化劑45% 55%、助乳化劑12 25%。
6.如權利要求1 5之一所述的原花青素自乳化體系組合物用于制備原花青素自乳化制劑，所述原花青素自乳化制劑為原花青素自乳化硬膠囊劑、片劑或軟膠囊劑。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于所述應用的方法為，原花青素自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備原花青素自乳化制劑，所述原花青素自乳化制劑為原花青素自乳化硬膠囊劑、片劑或軟膠囊劑。
8.如權利要求7所述的應用，其特征在于所述應用的方法為原花青素自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備原花青素自乳化硬膠囊劑，所述制備方法為按計量比取原花青素自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，原花青素混合物與硬膠囊輔料過80目篩后，加入所述自乳化基質中，研磨混勻，投入搖擺制粒機中，過18 22目篩制粒，50 70°C干燥、16 20目篩整粒，填充入空膠囊殼中，即得原花青素自乳化硬膠囊，所述硬膠囊輔料為糊精、淀粉或微晶纖維素中的一種或兩種的混合，所述硬膠囊輔料與原花青素自乳化體系組合物總質量的質量比為1.5 5 1。
9.如權利要求7所述的應用，其特征在于所述應用的方法為原花青素自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備原花青素自乳化軟膠囊劑，所述制備方法為按計量比取原花青素自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，原花青素混合物加入所述自乳化基質中混合均勻，得軟膠囊內容物；另取明膠、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯和水，配成軟膠囊囊皮液，將軟膠囊內容物用輸料管輸送到軟膠囊機的儲料槽中，將上述制備好的軟膠囊囊皮液用輸料管輸送到軟膠囊機的儲膠槽中并保溫60°C，開軟膠囊機，將軟膠囊囊皮液壓制成囊皮，調節囊皮的壓力與內容物的裝量，使囊皮與軟膠囊內容物的質量比為0.6 0.8 1，將軟膠囊內容物注入囊皮壓成的膠丸并封口嚴密，制得原花青素自乳化軟膠囊；所述明膠、甘油、山梨醇、甘露醇、尼泊金乙酯、水的質量比為 1 0.4 0.5 0 0.2 0 0.03 0 0. 002 0.9。
10.如權利要求7所述的應用，其特征在于所述應用的方法為原花青素自乳化體系組合物與其他人體可接受的藥用輔料制備原花青素自乳化片劑，所述制備方法為按計量比取原花青素自乳化體系組合物各組分，將油相、乳化劑、助乳化劑混勻制成自乳化基質，原花青素混合物與片劑輔料加入所述自乳化基質中混合均勻，投入搖擺制粒機中，過16 20目篩制粒，50 70°C干燥、過14 18目篩整粒，得干顆粒，在干顆粒中加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得原花青素自乳化片劑；所述片劑輔料為糊精、淀粉、微晶纖維素中任意一種或兩種的混合，所述片劑輔料與原花青素自乳化體系組合物總質量的質量比為1. 5 1 ；所述硬脂酸鎂的用量與干顆粒的質量比為0.0025 0.01 1。
全文摘要
本發明提供了一種原花青素自乳化體系組合物，由原花青素混合物、油相、乳化劑、助乳化劑組成，所述各組分的質量百分含量為原花青素混合物0.5％～20％、油相10％～40％、乳化劑40％～60％、助乳化劑10％～40％。所述原花青素自乳化體系組合物可與其他人體可接受的藥用輔料制備原花青素自乳化制劑，所述原花青素自乳化制劑為原花青素自乳化硬膠囊劑、片劑或軟膠囊劑。與其他普通片劑、膠囊劑相比，原花青素自乳化制劑可以更加快速地使藥物溶出，其形成的納米級乳滴有較大的界面積，可增加吸收，提高療效。
文檔編號A61K47/44GK102552139SQ20121006936
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月15日 優先權日2012年3月15日
發明者于海寧, 俞鑫亞, 單偉光, 唐嵐, 施存元, 殷之武, 王至秦, 陳英穎, 黃金龍 申請人:浙江工業大學