專利名稱：一種含有氨氯地平和纈沙坦的固體制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含氨氯地平和纈沙坦降壓藥的固體制劑，屬于藥學技術領域。
背景技術：
諾華制藥研制將氨氯地平和繳沙坦聯合應用(商品名Exforge ),從不同角度和不同機制發揮了抗高血壓的協同作用，顯著降低血壓，更好地保護靶器官；有利于兼顧病人存在的多種危險因素與并存疾病；聯合用藥可減少單藥劑量，使與劑量相關的副作用或不良反應明顯降低；固定復方制劑使治療簡化，每日一次給藥，能改善病人的依從性與生活質量。氨氯地平和纈沙坦均為疏水性藥物，其中纈沙坦幾乎不溶于水，將這些強疏水性 的藥物結合在一起，通常采用干法制粒或者粉末直接壓片。但是根據我國現有生產設備和輔料質量，采用干法制粒，存在耗能高、適應面小，對設備要求高或需對車間改造，有一定粉塵污染的缺點，工業化生產難度大。選擇濕法制粒工藝有很大難度，若選用疏水性輔料作為粘合劑，勢必會降低主藥的溶出、影響藥效；若選用親水性輔料作為粘合劑，粘合劑的溶媒如選用水，制粒的成粒性差且用量不易控制，粘合劑的溶媒如選用一定比例的醇，纈沙坦遇醇變粘的性質會嚴重影響制粒效果，同時使顆粒過硬、可壓性差，以至于壓片時填充不穩，影響主藥的溶出。因此選擇濕法制粒同時保證不降低主藥的溶出是關鍵。對于如何提高難溶性藥物的溶出，藥劑學領域研究人員一直尋求各種各樣的技術改善藥物的溶解性能，然而這些技術包括對合成水溶性前體藥物、采用環糊精包合技術、表面活性劑增溶、固體分散技術、微乳、聚合物納米粒、脂質系統及納米混懸劑等可解決一些難溶性藥物的低生物利用度問題，均存在載藥量低、穩定性較差及制備工藝復雜等問題，不適于大規模工業化生產。將氨氯地平和纈沙坦二者常規混合濕法制粒達不到溶出效果，如果通過改變處方中藥物粒徑的大小來助溶，能達到更好的效果。實驗過程中意外發現，在不加入常規增溶劑表面活性劑的情況下，通過改變藥物間粒徑大小的比例，并采用濕法制粒的制備方法，能極大的促進難溶性藥物的溶出度，達到表面活性劑所起的作用，甚至更好于表面活性劑，避免在溶出過程中出現突釋現象。改變藥物粒徑的大小比例在藥劑學中具有重要意義⑴由于粒徑大小有一定比例，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有助于提高難溶性藥物的生物利用度；(2)有利于提高不同粒徑大小的藥物在介質中的分散性與穩定性；(3)具有不同粒徑大小的藥物在體內分布上具有一定的選擇性；(4)通過控制粒徑的大小比例使其具有緩釋作用，可以延長藥物在體內的時間，減少劑量，降低毒副作用；(5)還可以改善藥物在體內外的穩定性等等。總而言之，控制粒徑的大小比例具有很多優良的性能，在緩控釋、靶向制劑等方面發揮著重要的作用。未來幾十年內，圍繞著藥物粒徑大小比例的研究和應用，必將有一個非常廣闊的前景。

發明內容
本發明旨在提供一種既能有效提高難溶性藥物的溶出，同時制備工藝簡單，適用于工業化生產的固體制劑，該固體制劑通過控制一定的粒徑比值范圍，就能達促進難溶性藥物溶出，提高生物利用度的作用，且不存在體內安全性問題，并且其具有優異的制劑特性例如血管緊張素II受體拮抗劑類和鈣通道阻滯劑類降壓藥的含量均勻性及制劑硬度等。本發明人已經發現在生產含有血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物和鈣通道阻滯劑類降壓藥物的固體制劑時，均勻地分散上述兩種組分，就可以獲得一種血管緊張素II受體拮抗劑類和鈣通道阻滯劑類降壓藥物的含量均勻性和制劑硬度方面優異的固體制劑。基于該發現，本發明人繼續進行研究，結果完成了本發明。
換句話說，本發明涉及
I)一種固體制劑，其具有血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥和鈣通道阻滯劑類降壓藥在其中均勻分散的相，并且硬度為100-300N。2)上述I)的固體制劑，其中血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥是纈沙坦；
3)上述I)的固體制劑，其中鈣通道阻滯劑類降壓藥是氨氯地平；
4)上述3)的固體制劑，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；
5)一種固體制劑，其具有血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥和鈣通道阻滯劑類降壓藥在其中均勻分散的相，上述二者平均粒徑的比值為0. 5-15。6)上述5)的固體制劑，其中血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥是纈沙坦；
7)上述5)的固體制劑，其中鈣通道阻滯劑類降壓藥是氨氯地平；
8)上述7)的固體制劑，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；
9)一種固體制劑，其具有血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥和鈣通道阻滯劑類降壓藥在其中均勻分散的相，并且按照溶出度測定方法，以37°C，pH6. 8PBS為介質、轉速為50rpm下進行溶出試驗，其中血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥第5分鐘時溶出不小于80%，第30分鐘時溶出不小于90% ;而鈣通道阻滯劑類降壓藥第5分鐘時溶出不小于70%，第30分鐘時溶出不小于90%。10)上述9)的固體制劑，其中血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥是纈沙坦；
II)上述9)的固體制劑，其中鈣通道阻滯劑類降壓藥是氨氯地平；
12)上述11)的固體制劑，其中氨氯地平是苯磺酸氨氯地平；
13)一種固體制劑，其具有纈沙坦和苯磺酸氨氯地平在其中均勻分散的相，上述二者平均粒徑的比值為0. 5-15。14)上述13)的固體制劑，其被薄膜包衣；諸如此類。同時，本發明涉及的固體組合物，其特征在于，所述的固體組合物選自血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物和鈣通道阻滯劑類降壓藥物。上述鈣通道阻滯劑類降壓藥物選自氨氯地平、非洛地平、馬尼地平、尼卡地平、依福地平、硝苯地平或其藥學上可接受的鹽。上述血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物選自纈沙坦、氯沙坦、替米沙坦、依普沙坦、他索沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦或奧美沙坦酯。在本發明中，鈣通道阻滯劑類降壓藥物和血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物可以以合適的比例使用。鈣通道阻滯劑類降壓藥物的平均粒徑優選為l-25i!m，更優選為2-21i!m。血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物的平均粒徑優選為I-IOOy m，更優選為1-70 u m。上述優選的平均粒徑適用于血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物和鈣通道阻滯劑類降壓藥物等活性成分，其用作生產本發明固體制劑的原料(包括在固體制劑生產過程中，經粉碎獲得的粉狀產物、經與賦形劑一起粉碎獲得的混合粉狀產物等)。換句話說，在本發明固體制劑的生產過程中，或在生產過后固體制劑的保存過程中，由于活性成分等的凝聚作用，活性成分等的平均粒徑可能已經發生了改變。在本說明書中，平均粒徑是指將粗顆粒從占50%重量分布或數量分布的顆粒中分開的粒徑。此外，具有所需平均粒徑的氨氯地平和纈沙坦還可以通過下述方法生產將具有大平均粒徑的纈沙坦、氨氯地平與必要的賦形劑等一起粉碎。這里，根據已知的方法例如使 用切碎機、垂磨機、噴墨機等進行粉碎。特別是，當使用具有弱結合力和比較大的平均粒徑的鈣通道阻滯劑類降壓藥時，可以設計使用大量的添加劑如粘合劑等以達到足夠的制劑硬度。但是通過使鈣通道阻滯劑類降壓藥的平均粒徑較小，大量的添加劑如粘合劑等變得不必要，這使得可以增加固體制劑中的藥物含量。上述血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物和鈣通道阻滯劑類降壓藥物這兩種活性成分的平均粒徑的比值優選為0. 5-15，更優選為0. 5-10。通過采用上述平均粒徑的比值，可將活性成分更均勻的分散。上述優選的比值適用于血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物和鈣通道阻滯劑類降壓藥物等活性成分用作生產本發明固體制劑的原料(包括在固體制劑生產過程中，經粉碎獲得的粉狀產物、經與賦形劑一起粉碎獲得的混合粉狀產物等)。換句話說，在本發明固體制劑的生產過程中，或在生產過后固體制劑的保存過程中，上述優選的比值可能已經發生了改變。本發明固體制劑具有血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物和鈣通道阻滯劑類降壓藥物活性成分在其中均勻分散的相(部分)。也就是說，本發明固體制劑可以是血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物和鈣通道阻滯劑類降壓藥物活性成分在整個制劑中均勻分散的制劑，或者可以是部分含有上述制劑的制劑，例如通過包衣血管緊張素II受體拮抗劑類降壓藥物和鈣通道阻滯劑類降壓藥物活性成分在整個制劑中均勻分散的制劑而獲得的包衣制劑等。在本發明中，固體制劑的劑型例如可以提及的是片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、錠劑等。固體制劑的劑型優選是片劑。此外，所述固體制劑的形狀可以是如圓形、橢圓膠囊形、長方形等的任何形狀。當固體制劑的重量大時，從容易給藥的觀點考慮，優選橢圓膠囊形和長方形的形狀。在本發明中采用濕法制粒，濕法制粒是在藥物粉末中加入液體粘合劑，靠粘合劑的架橋或粘結作用使粉末聚結在一起而制備顆粒的方法。由于濕法制粒的產物具有外形美觀、流動性好、耐磨性較強、壓縮成形性好等優點，克服了工藝復雜的現狀。
具體實施例方式下面結合具體實施例來進一步描述本發明，本發明的優點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發明的精神和范圍下可以對本發明技術方案的細節和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發明的保護范圍內。
實施例I 以每1000片量計
M斗名稱I重量比例W
苯磺酸氨氯地平(平均粒徑10 U m) I. 99_
纈沙坦(平均粒徑60 U m)46. 11
觀晶纖維素101 (填充劑)24. 50
交聯羧甲纖維素(崩解劑)__ 羥丙甲纖維素(粘合劑)_2^_
微晶纖維素102 (崩解劑)_15. 29
硬脂酸鎂(潤滑劑)_1-18
-微粉硅膠(助流劑)|o. 86
表I
方法將苯磺酸氨氯地平和纈沙坦粉碎過120目篩，加入相應處方量微晶纖維素101、羥丙甲纖維素和交聯羧甲纖維素混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，過18目篩，控制烘干溫度在50°C，顆粒水分在3. 0%以內，24目篩整粒，稱量，按比例加入微晶纖維素102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。按照溶出度測定方法(中國藥典2010年版二部附錄)測定發明實施例I所制備的復方氨氯地平纈沙坦藥物組合物，分別以900m，pH6. 8PBS為介質、轉速為50rpm，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣檢測樣品溶出度，結果見表2 :
對照制劑和實施例I在PH6. 8PBS介質中的溶出度％(n=6)
時間緶■(%)
^M對照制剤雛例I 對照制劑
549-1048.7290JO91J27
1091009067997698 86
1592JS0M_41IOflLS99—74
3096 65mmIOLlIOftJS
4597 009941101410Q3
m96 00996510L7101J
表2
實施例2
以每1000片量計
If斗名稱I重量比例
苯磺酸氨氯地平(平均粒徑5 u m)_I. 99_
纈沙坦(平均粒徑55 U m)46. 11
觀晶纖維素101 (填充劑)28. 38
交聯羧甲纖維素(崩解劑)__
羥丙甲纖維素(粘合劑)__
交聯聚維酮K30(崩解劑)_15. 29
M旨酸鎂(潤滑劑)I. 18 —
-微粉硅膠(助流劑)|o. 86
表3方法將苯磺酸氨氯地平和纈沙坦粉碎過120目篩，加入相應處方量微晶纖維素101和交聯羧甲纖維素混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，過18目篩，控制烘干溫度在500C，顆粒水分在3. 0%以內，24目篩整粒，稱量，按比例加入微晶纖維素102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。按照溶出度測定方法(中國藥典2010年版二部附錄)測定發明實施例2所制備的復方氨氯地平纈沙坦藥物組合物，分別以900m，pH6. 8PBS為介質、轉速為50rpm，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣檢測樣品溶出度，結果見表4
對照制劑和實施例2在pH6. 8PBS介質中的溶出度％(n=6)
'5ST~纈;
(min)對照制劑麵例2對照制劑
549J0€839MJO S5J5
10910078^899J6 86 60
1592J081.44IOftJ MJ4
3096MmmIOLl 90.72
45970085JI10L4 SGJM
6096.0085JO1017 94J25
表4
實施例3
以每1000片量計
M斗名稱I重量比例W
苯磺酸氨氯地平(平均粒徑2011 m) I. 99_
纈沙坦(平均粒徑10 U m)46. 11
觀晶纖維素101 (填充劑)24. 50
交聯羧甲纖維素(崩解劑)_^88_
羥丙甲纖維素(粘合劑)_2^_
微晶纖維素102 (崩解劑)_15. 29
硬脂酸鎂(潤滑劑)_1-18
-微粉硅膠(助流劑)|o. 86
表5
方法將苯磺酸氨氯地平和纈沙坦粉碎過120目篩，加入相應處方量微晶纖維素101、羥丙甲纖維素和交聯羧甲纖維素混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，過18目篩，控制烘干溫度在50°C，顆粒水分在3. 0%以內，24目篩整粒，稱量，按比例加入微晶纖維素102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。按照溶出度測定方法(中國藥典2010年版二部附錄)測定發明實施例I所制備的復方氨氯地平纈沙坦藥物組合物，分別以900m，pH6. 8PBS為介質、轉速為50rpm，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣檢測樣品溶出度，結果見表2 :
對照制劑和實施例I在PH6. 8PBS介質中的溶出度％(n=6)蒙纈艦作)
w對_荊難例Inmmm1
549.7048.72903091J27
109100906799-769&B6
1592_509*_4110CL599.74
3096.65mmIOLl100JS
97-0099_4110L4IOO
m96.0099JSIOOIOlJ 表6
實施例4
以每1000片量計
M斗名稱I重量比例W
苯磺酸氨氯地平(平均粒徑5 u m)_I. 99_
纈沙坦(平均粒徑75 U m)46. 11
觀晶纖維素101 (填充劑)28. 38
交聯羧甲纖維素(崩解劑)_^88_
羥丙甲纖維素(粘合劑)__
交聯聚維酮K30(崩解劑)_15. 29
HI旨酸鎂(潤滑劑)I. 18 —
-微粉硅膠(助流劑)|o. 86
表7
方法將苯磺酸氨氯地平和纈沙坦粉碎過120目篩，加入相應處方量微晶纖維素101和交聯羧甲纖維素混合均勻，用5%羥丙甲纖維素水溶液制軟材，過18目篩，控制烘干溫度在500C，顆粒水分在3. 0%以內，24目篩整粒，稱量，按比例加入微晶纖維素102、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。按照溶出度測定方法(中國藥典2010年版二部附錄)測定發明實施例2所制備的復方氨氯地平纈沙坦藥物組合物，分別以900m，pH6. 8PBS為介質、轉速為50rpm，分別于5、10、15、30、45、60分鐘取樣檢測樣品溶出度，結果見表4
對照制劑和實施例2在pH6. 8PBS介質中的溶出度％(n=6)蒙纈艦作)
w對_荊難例2nmmmmm 2
549
6^9SWJO85J5
109100mjgm]6mm
1592JS012,4410115S6J4
3096.66mmIOLl90.72
97.00m3110L493J24
m96.00SSJOIOO94J25表8。
權利要求
1.一種固體制劑，其具有氨氯地平和纈沙坦在其中均勻分散的單一相，所述纈沙坦的平均粒徑與所述氨氯地平的平均粒徑的比值為O. 5-15，其中所述氨氯地平的平均粒徑為1-25 μ m,所述纈沙坦的平均粒徑為1-100 μ m。
2.—種固體制劑，其具有氨氯地平和纈沙坦在其中均勻分散的相，并且硬度為100-300N。
3.—種固體制劑，其具有氨氯地平和纈沙坦在其中均勻分散的相，并且按照溶出度測定方法，以37°C，pH6. 8PBS為介質、轉速為50rpm下進行溶出試驗，其中纈沙坦第5分鐘時溶出不小于80%，第30分鐘時溶出不小于90% ;而氨氯地平第5分鐘時溶出不小于70%，第30分鐘時溶出不小于90%。
4.按照權利要求1、2和3所述的固體制劑，其特征在于其中的氨氯地平為苯磺酸氨氯地平。
5.按照權利要求1、2、3和4所述的固體制劑，其特征在于為薄膜包衣。
6.按照權利要求1、2、3、4和5所述的固體制劑，其特征在于采用濕法制粒。
全文摘要
本文提供了含有氨氯地平和纈沙坦的固體制劑，該固體制劑用作高血壓等的治療藥物，其中氨氯地平和纈沙坦在一定粒徑比值范圍內，具有優異的含量均勻性、溶出性和制劑硬度等制劑特性。
文檔編號A61K31/41GK102670602SQ20121007164
公開日2012年9月19日 申請日期2012年3月19日 優先權日2012年3月19日
發明者宋雪梅, 胡畔盼, 郭夏 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司