專利名稱：利培酮微球制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種利培酮微球制劑及其制備方法。
背景技術：
精神分裂癥是一種常見的重大精神障礙類疾病，至今病因仍未完全闡明。多起病于青壯年，常有知覺、思維、情感和行為等方面的障礙。病程多遷延，據世界衛生組織估計， 全球精神分裂癥的終身患病率大概為3. 8%。 8. 4%。，美國的研究，終身患病率高達13%。， 每年新發病例，即年發病率為O. 22%。左右。一旦罹患精神分裂癥，患者需要終身不間斷地服用抗精神分裂癥藥物。抗精神分裂癥藥物自20世紀50年代開發出以氯丙嗪為代表的中樞 D2受體阻斷劑后，廣泛應用于臨床治療各種精神病。但多年的臨床實踐證明典型抗精神病藥物具有明顯的局限性，具體表現在(I)不能改善認知功能，藥物的抗膽堿能作用可能會使記憶惡化；引發錐體外系和遲發性運動障礙的比例較高；(2)僅對陽性癥狀效果好，對核心的陰性癥狀作用微小；有時還可能產生繼發性陰性癥狀；(3)并不能對所有的精神病患者有效，大約有30%的患者其陽性癥狀不能有效緩解。(4)患者用藥的依從性不好，常常漏服或拒服。因此，該藥物領域一直在致力于如何提高抗精神病藥的療效，降低錐體外系副作用等不良反應，減少給藥次數，提高患者順應性。在提高藥物療效降低副反應方面，出現了能同時選擇性拮抗5-羥色胺(5-HT2)受體和多巴胺(DA)受體的新一代非典型抗精神病藥物，臨床療效好，同時副反應低，已逐漸成為精神病治療領域的一線藥物。利培酮(Risperidone，RIS)即是新一代的非典型抗精神病藥物之一，為苯并異1I惡唑衍生物，1984年由比利時楊森制藥公司開發,為一種具有獨特性質的選擇性單胺能拮抗藥，與5-HT2和D2受體有較高的親和力，也能與a r腎上腺素能受體結合，并且以較小的親和力與H1-組胺受體和Ci2-腎上腺素受體結合，但不與膽堿能受體結合。故對精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀均有良好的療效，同時還可以減輕與精神分裂癥有關的雙相情感癥狀(如抑郁、負罪感、焦慮)，且引起的運動功能抑制、強直性昏厥及椎體外系不良反應(EPS)發生率明顯較經典抗精神病藥少，患者耐受性較好。利培酮在體內主要經細胞色素P4502D6 (CYP-2D6)酶通路代謝，其主要代謝產物9-羥基利培酮與利培酮有相似的藥理作用，兩者共同構成抗精神病的有效成份。目前利培酮臨床上多采用普通口服制劑[片劑(lmg/片，2mg/片)或膠囊Img/粒， 口服液30mg/30ml]給藥，但這些常規劑型日服劑量需2_4mg，患者需每天定時服藥，對于多數精神病患者而言，能夠按時有規律的服藥較為困難，因此在治療過程中，依從性低，經常漏服拒服藥物甚至中斷治療，導致病患者情惡化或再入院，加重患者和家人的精神負擔乃至經濟負擔。復發和再住院是精神分裂癥最主要的治療成本驅使因素，而依從性不佳、中斷治療是引起復發和再住院的主要原因。因此，治療精神分裂癥的主要目標是持續緩解患者的精神癥狀、減少復發、提聞患者社會功能和生命質量。“英國國立臨床優化研究所(National Institute for Clinical Excellence, NICE) ” 和“荷蘭精神分裂癥論壇(SchizophreniaPlatform of the Netherlands) ”建議精神分裂癥治療的重點應在提高依從性和減少副作用上。1997年美國精神病學協會“精神分裂癥治療指南”提出，需要一種具備長效和非典型抗精神病藥兩者優點的藥物。因此開發利培酮長效緩釋制劑，減少給藥次數，提高患者依從性有著重大的臨床意義和經濟學意義。目前臨床上使用的注射用利培酮微球制劑Risperdal Consta(中文
名恒德)是第一個也是唯--個長效非典型抗精神病制劑，由Alkermes公司研發于2002
年8月上市，采用Medisorb藥物控釋技術，以丙交酯-乙交酯共聚物為載體材料將利培酮包裹起來形成微粒，有三種規格，分別是25mg/37. 5mg/50mg,臨用前將其懸浮于配套注射水性溶劑中，每兩周肌肉注射一次，減少了給藥次數。但該制劑快速釋放發生在4 6周，在前三周有一藥物釋放停滯期，經四次注射后大約在第6-8周達到藥物穩態。因此，患者在前三周注射該藥的同時，必須合并口服片劑以達到治療效果，三周之后再調整劑量，臨床使用不方便，患者依從性仍然較差，同時未能減少給藥劑量，25-50mg/14days肌肉注射即相當于每天口服2_4mg/day，不能達到降低錐體外系副反應發生的危險。再者，該制劑采用靜態乳化混合結合溶劑抽提法制得，制備程序較為繁瑣，導致其成本和市售價格均較高，一般患者難以接受，是可能限制精神分裂癥患者廣泛使用的因素之一。該制劑之所以有如此釋藥特點，是因為選擇了高達150，000分子量的丙交酯-乙交酯共聚物，也很可能是由于其制備技術的局限為避免藥物的突釋造成。為解決上述微球制劑的不足，同時進一步適應臨床要求，研究人員積極開發無釋放停滯期的利培酮長效微球。一般的微球均可采用乳化溶劑揮發法制備，雖然該法裝置及操作簡單，但步驟繁瑣多間歇操作，難以放大生產，且制備的微球載藥量均較低，包封率不高，粒徑分布寬，因此乳化溶劑揮發法的研究多年來一直停留在實驗室階段，噴霧干燥法雖易于實現放大生產，但噴霧過程中需使用高溫，影響藥物的活性和穩定性，且制備得到的微球或呈無規則或聚集粘連，以上制備方法均局限了微球給藥系統優勢的應用。基于微球制備的物理本質，可通過一定作用力使溶液破裂成微滴，然后去除微滴中的溶劑固化得到微球。若采用連續作用力讓微滴破裂同時與固化過程一體化則可以單步驟制備微球，實現規模化生產；微球最終的形貌及對藥物的包封程度與微滴的固化條件關系密切，當微滴在氣體當中固化時，由于液氣界面張力較大，易于維持球形，且在液氣兩相之間藥物不容易擴散，可以明顯提高包封率，降低藥物突釋。以高速旋轉的圓碟為核心部件的微滴發生裝置可同時實現上述兩個條件(中國專利申請201010177862. 3， CN101816913A)。將工作溶液經蠕動泵供應至微滴發生裝置的圓碟中心，啟動動力馬達，圓碟高速旋轉，在I 5s內將溶液瞬間剪切成高度分散的微滴，微滴飛入氣體場中一步固化成球。使用微滴發生裝置制備微球，操作簡單，條件溫和，工藝穩定，可連續化操作，具有工業化應用的潛力。此外，微球制劑在制備過程中需要大量使用有機溶劑，有機溶劑的殘留一直是微球制劑需要嚴格控制的質量指標。微球中殘留溶劑的存在不僅具有一定的毒性，對環境、人體存在安全隱患；同時可能降低聚合物材料的玻璃化轉化溫度，加劇微球中高分子的降解， 進而影響微球的性質。目前最廣泛使用的有機溶劑為二氯甲烷(DCM)，為鹵代溶劑，屬第二類毒性溶劑，各國藥典對此類溶劑殘留都作了明確規定，應限制使用。中國藥典(2010版) 規定其殘留量不能超過O. 06%，否則易導致神經麻痹、潛在癌變等。目前尋找高效低毒的非鹵代有機溶劑及嚴格控制微球中有機溶劑的限度是微球制劑的研究重點之一。

發明內容
本發明的目的是提供一種低毒、分散性好、載藥量高，包封率高的利培酮微球制劑的制備方法。實現上述目的的技術方案如下一種利培酮微球制劑的制備方法，包括以下步驟(I)按比例稱取原料藥，所述的原料藥由10_50被％利培酮和90_50被％的聚酯類組成，所述的聚酯類為酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的任意一種或兩者的混合物，所述PLGA分子量為3. OX 103-7X IO4道爾頓，PLA的分子量為4. O X 103_7 X IO4道爾頓；(2)將步驟(I)中的聚酯類物質投入到有機溶劑中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合攪拌均勻得到均相油溶液，得到的均相油溶液的粘度為
0.72 I. 96mPa. S ;所述有機溶劑為二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合物；(3)將步驟(2)中的均相油溶液通過蠕動泵均速供入微滴發生裝置的高速旋轉圓碟中形成微滴，微滴固化即得到微球制劑。在其中的一些實施例中，所述步驟(I)中的原料藥由30 4(^七％利培酮和60 70界七％的聚酯類組成。在其中的一些實施例中，所述步驟(2)中的有機溶劑為二氯甲烷(DCM)碳酸二甲酯(DMC) = I 1-2 (體積比)的混合液。在其中的一些實施例中，所述步驟(2)中得到的均相油溶液的粘度為O. 84
1.83mPa. S。在其中的一些實施例中，所述步驟(3)蠕動泵泵速為3 20mL · mirT1，高速旋轉圓碟轉速為3000 lOOOOrpm。在其中的一些實施例中，所述PLGA中LA GA的質量百分比為10 90 90 10， 較優選的LA GA的質量百分比為75 25 50 50，最優選的LA GA的質量百分比為 50 50。 本發明的另一目的是提供由上述方法制備得到的利培酮微球制劑。本發明的有益效果本發明提供的微球制劑處方簡單，生產效率高，可連續供液規模化生產。所制備的微球中位粒徑在40 μ m以下可控，且分布集中，載藥量高達35 %，包封率均在90%以上，無鹵代溶劑殘留，通過選用適當的有機溶劑以及合適分子量和規格的聚酯類為基質材料，再在眾多制備方法中，選用微滴發生裝置可制備不同緩釋周期的微球。微球染菌率極低，可避免使用輻照滅菌對微球骨架結構的破壞。具有優良的緩釋性能，突釋率低，緩釋期在2周及以上，無釋放延滯期。另外，經研究發現，聚酯類溶液粘度的大小會影響微球的形貌及利培酮微球中利培酮的釋放速率。當粘度值過高時，微球產物中會出現纖維絲狀物，藥物釋放過程中會出現一定的突釋現象；當粘度過低時，微球體骨架不完整，藥物釋放速率明顯加快，因此，本發明提供了在體內能持續釋放2周及以上的利培酮長效微球，配制溶液粘度為O. 72 1.96mPa. S的聚酯類溶液，優選為O. 84 I. 83mPa. S。


圖I :本發明的工藝流程圖；圖2 :不同溶劑制備得到的利培酮-PLGA長效微球掃描電鏡圖；圖3 :實施例2組I利培酮-PLGA長效微球的粉末外觀圖；圖4 :實施例2組I和組2利培酮-PLGA微球的體外釋放度圖；圖5 :不同載藥量的利培酮-PLGA長效微球的顯微鏡圖；圖6 :不同粘度制備得到的利培酮-PLGA微球的掃描電鏡圖。附圖標記說明I、利培酮2、有機溶劑/PLGA溶液3、含藥PLGA溶液4、蠕動泵5、噴嘴6、高速旋轉圓碟7、微液滴8、氣體分子9、液-汽界面10、微球11、樣品收集器。
具體實施例方式在本發明中，聚酯類溶液的粘度按如下條件測定將聚酯類化合物用有機溶劑溶解后，加入利培酮，得到均相含藥油溶液，采用DV-III+可編程控制式流變儀(美國 Brookfield公司)在25°C條件下測定。本發明所述PLGA由聚乳酸(PLA)和聚羥基乙酸(PGA)由酯鍵縮聚而成，末端為酯基；若在聚合時保留聚合物鏈末端的羧基，為末端羧基PLGA(PLGA-C00H)。本發明所使用的 PLGA和PLA均可購置于濟南岱罡生物工程有限公司。以下通過具體實施例，對本發明做進一步的闡述，但是所列實施例并非用于限制本發明。實施例I不同的有機溶劑用于制備利培酮PLGA微球本實例分別選取碳酸二甲酯(DMC)、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(Et-Ac)作為有機溶劑制備三組微球制劑，所述三組微球制劑的配方見表I。每組微球制劑的配方為10wt% 利培酮與90Wt%的聚酯類。溶劑的種類對產物的形貌影響顯著。本實施例通過不同的有機溶劑制備利培酮 PLGA微球。制備方法如下(可參見圖I)(I)按比例稱取O. Ig利培酮(I)和O. 9g酯基末端的PLGA (分子量為40，000，LA/ GA = 50/50)；(2)將步驟(I)中的酯基末端的PLGA(分子量為40，000,LA/GA = 50/50)投入到有機溶劑中完全溶解得到澄清的有機溶劑/PLGA溶液(2)，再往澄清溶液中投入利培酮混合攪拌均勻得到均相油溶液即含藥PLGA溶液(3)，粘度值為I. 42mPa. s ；(3)將步驟(2)中的均相油溶液通過蠕動泵(4)經噴嘴(5)均速供入微滴發生裝置的高速旋轉圓碟(6),調節高速旋轉圓碟轉速為5000rpm,供液速度為7mL mirT1,形成微液滴(7)，微滴與氣體場中氣體分子(8)接觸，溶劑揮發，微滴表面液-氣界面(9)首先固化，進而內部溶劑分子逐漸向外擴散，聚合物高分子向內析出，直至微滴完全固化得到微球
(10)，固化微球沉降在樣品收集器(11)中被收集或經旋風分離器收集。表I :本實施例配方
權利要求
1.一種利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)按比例稱取原料藥，所述的原料藥由10-50被％利培酮和90-50wt%的聚酯類組成，所述的聚酯類為酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的任意一種或兩者的混合物，所述 PLGA分子量為3. OX 103-7X IO4道爾頓，PLA的分子量為4. O X 103_7 X IO4道爾頓；(2)將步驟(I)中的聚酯類物質投入到有機溶劑中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合攪拌均勻得到均相油溶液，得到的均相油溶液粘度為O. 72 I.96mPa. S ;所述有機溶劑為二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合物；(3)將步驟(2)中的均相油溶液通過蠕動泵均速供入微滴發生裝置的高速旋轉圓碟中形成微滴，微滴固化即得到微球制劑。
2.根據權利要求I所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的有機溶劑為二氯甲烷碳酸二甲酯=I 1_2(體積比)的混合液。
3.根據權利要求I所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述的原料藥由 30 40wt%利培酮和60 70wt%的聚酯類組成。
4.根據權利要求I所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中得到的均相油溶液的粘度為O. 84 I. 83mPa. S。
5.根據權利要求I所述的利培酮微球制劑，其特征在于，所述步驟(3)蠕動泵泵速為 3 20mL · mirT1，高速旋轉圓碟轉速為3000 lOOOOrpm。
6.根據權利要求1-6任一項所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述 PLGA中LA GA的質量百分比為10 90 90 10。
7.根據權利要求1-6任一項所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述 PLGA中LA GA的質量百分比為75 25 50 50。
8.根據權利要求1-6任一項所述的利培酮微球制劑的制備方法，其特征在于，所述 PLGA中LA GA的質量百分比為50 50。
9.一種由權利要求1-9任一項所述方法制備得到的利培酮微球制劑。
全文摘要
本發明提供了一種利培酮微球制劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)稱取10-50wt％利培酮和90-50wt％的聚酯類，所述的聚酯類為酯基末端或羧基末端的PLGA或PLA的一種或兩者的混合物，所述PLGA分子量為3.0×103-7×104道爾頓，PLA的分子量為4.0×103-7×104道爾頓；(2)將聚酯類物質投入到有機溶劑中完全溶解得到澄清溶液，再往澄清溶液中投入利培酮混合攪拌均勻得到均相油溶液；(3)將均相油溶液通過蠕動泵均速供入微滴發生裝置的高速旋轉圓碟中形成微滴，微滴固化即得到微球制劑。該方法得到的微球制劑有優良的緩釋性能，突釋率低，緩釋期在2周以上，無釋放延滯期。
文檔編號A61K47/34GK102579365SQ20121007880
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月22日 優先權日2012年3月22日
發明者付寒, 吳傳斌, 周玥鋆, 溫新國, 潘昕 申請人:中山大學