專利名稱：一種碳酸司維拉姆的可以在水中分散的片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及ー種藥物制劑的制備，特別涉及ー種可直接吞服，或在水中分散后服用的碳酸司維拉姆的片劑及其制備方法。
背景技術：
碳酸司維拉姆，別名2-丙烯-I-胺與環(huán)氧 氯丙烷的聚合物碳酸鹽，英文名稱bevelamer carbonate，化￥名稱2_Propen_丄一amine polymer with(chloromethy丄ノoxiranecarbonate,結構式為
NH
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r NH2NH碳酸司維拉姆是ー種具有磷酸結合能力的非吸收性聚合物，用于慢性腎功能不全等腎功能低下所致的高磷血癥的治療。司維拉姆作為現(xiàn)今唯一一種既不含鈣、又不含有金屬的磷酸鹽結合剤。它不會為系統(tǒng)吸收，故能在提供安全、有效控制血清磷作用的同時還無鈣和金屬蓄積的擔憂。司維拉姆尚有顯著的低密度脂蛋白膽固醇水平降低的額外益處。透析人群常見血清磷水平升高，會使心血管發(fā)病率和死亡率升高。因此控制血清磷濃度是必要的。碳酸司維拉姆不僅保留了鹽酸司維拉姆的所有優(yōu)點.且它還能同時提供碳酸鹽緩沖劑的額外益處。ー項直接臨床比較證實碳酸司維拉姆和鹽酸司維拉姆兩藥控制正行透析之慢性腎病人群血清磷濃度的療效相當，但碳酸司維拉姆治療個體更可能維持適宜的碳酸氫鹽水平，故胃腸道副反應發(fā)生率更低。碳酸司維拉姆是高度交聯(lián)的聚合物，為白色至淡黃色粉末，具有良好的流動性，具有吸濕性，不溶于水和有機溶劑，但具有親水性。目前碳酸司維拉姆提供的給藥劑型分別是片劑和干混懸劑。上述的兩種劑型各有優(yōu)缺點，作為長期服用的藥物，片劑具有攜帯方便，穩(wěn)定性良好的特點，但是對于有吞咽苦難，或兒童服用不利，且本品的劑量較大，更不利用提高患者順從性；粉末制剤，具有良好的ロ感，可加水制備成混懸服用，更利于吞咽苦難及兒童患者接受，但活性成分于粉末狀態(tài)下，穩(wěn)定性較差，由于單劑量包裝，體積較片劑大，作為長期用藥，不利于攜帯。200580036180專利中提供了一種技術方案減少碳酸司維拉姆的粒徑，至少95%體積的顆粒具有至少45微米的直徑，可顯著增加儲藏期限，且在標準儲藏條件下儲藏時能夠防止崩解時間隨時間變化而增加。由于本品為聚合物，具有一定的塑性，將原料粉碎到直徑45微米以下，對粉碎機要求較高，且會產(chǎn)生較大的粉塵污染。本發(fā)明突破固定的片劑服用方式，提供了一種碳酸司維拉姆的片劑，可直接吞服，或在水中分散后制成穩(wěn)定性和ロ感良好的溶液服用，便于攜帶，可方便的提供至少兩種服用方式，可提供更廣泛的患者群，并具有良好的ロ感，提高患者的順從性。同時不需要粉碎至很小的粒徑，正常的滿足制劑生產(chǎn)的粒度，采用普通制劑エ藝，可獲得儲藏期間穩(wěn)定性良好的制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明所提供的藥物組合物不僅解決了需要吞咽的片劑形式的已知問題，而且還提供了一種攜帶方便，ロ感良好的，提供至少兩種服用方式的制劑。
本發(fā)明提供了ー種含有碳酸司維拉姆的片劑，可以直接服用，也可以置適量水中，振搖分散制成混懸劑服用，具有良好的ロ感，病人易于接受。本發(fā)明所提供的碳酸司維拉姆的可在水中分散的片劑，含有碳酸司維拉姆和ー種低熔點的水溶性輔料。由于碳酸司維拉姆為高分子聚合物，本身具有弾性，可塑性差，加入低熔點的輔料，具有一定的干粘合劑作用，增加塑性，利于片劑成型。本發(fā)明中所用到的低熔點的水溶性輔料為聚こニ醇6000，具有較高的熔點和較適宜的吸濕性，能夠提供足夠的水分利于片劑成型的同時，在水中可快速吸收水分促進片劑的崩解。本發(fā)明中根據(jù)篩選，低熔點的水溶性輔料用量在占片劑重量的0.5% 10%吋，均可獲得較滿意的片劑脆碎度、硬度、崩解時間及在一定量水中分散后的混懸穩(wěn)定性。本發(fā)明所提供的碳酸司維拉姆片劑，還可以含有填充劑、甜味劑和潤滑剤。本發(fā)明所提供的碳酸司維拉姆片劑，還可以含有的填充劑為微晶纖維素。本發(fā)明所提供的碳酸司維拉姆片劑，還可以含有的甜味劑為三氯蔗糖。本發(fā)明所提供的碳酸司維拉姆片劑，還可以含有的潤滑劑為微粉硅膠。本發(fā)明所提供的碳酸司維拉姆片劑，在一定水中分散后，混懸穩(wěn)定，沉降體積比不低于0. 8。本發(fā)明的含有碳酸司維拉姆的片劑，各組分的配比如下
碳酸司維拉姆50-90%
聚こニ醇 60000.5-10%
微晶纖維素5-30%
三氯蔗糖0.1-1%
微粉硅膠0.5-10%。優(yōu)選的本發(fā)明的含有碳酸司維拉姆的片劑，各組分的配比如下碳酸司維拉姆82.64%
聚こニ醇 60000.83%
微晶纖維素15.49%
三氯蔗糖0.21%
微粉硅膠0.83%。或
碳酸司維拉姆80%
聚こニ醇60004%
微晶纖維素15%
三氯蔗糖0.2%
微粉硅膠0.8%。
本發(fā)明提供的片劑，在穩(wěn)定性期間均可保持較穩(wěn)定的崩解時間，具有較好的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的片劑的制備エ藝為將碳酸司維拉姆與聚こニ醇6000置高速混合制粒機中，用快速攪拌和快速剪切，快速混合5分鐘，再加入微晶纖維PH102、三氯蔗糖、微粉硅膠混合3分鐘，取混合物，使用旋轉壓片機將混合物壓制成片。本發(fā)明的含有碳酸司維拉姆的片劑，其優(yōu)選的配方是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下由于碳酸司維拉姆為高度交聯(lián)的聚合物，是具有吸濕性的，可以自由流動的粉末，弾性較大，其塑性較差、使不易成型，成型后由于本生具有較大的吸濕性，吸收一定水分后，造成在貯存期間的不崩解，不穩(wěn)定。如專利200580036180提到，應將其粒徑控制在較小，具體是小于45 y m。尋找可以增加可塑性的輔料成為解決問題的關鍵，且應能同時滿足降低吸濕性、改善可壓性，保持穩(wěn)定的崩解時間，崩解后能夠良好的分散成混懸體系。經(jīng)過對一系列的増加可塑性的輔料進行篩選，發(fā)現(xiàn)聚こニ醇3350-8000、山崳酸甘油酯、十六醇、十八醇等均能夠改善可塑性，以緩沖碳酸司維拉姆本身的彈性。由于熔點低的輔料與碳酸司維拉姆混合后，在混合或壓片過程中，外力作用時，低熔點的輔料良好的塑性對原料具有緩沖作用，并在結合時首先形成固體橋，増加制劑的成形性。進ー步研究發(fā)現(xiàn)山崳酸甘油酷、十六醇、十八醇水中幾乎不溶解，對水分不親和，崩解后不能形成穩(wěn)定的混懸體系，故選擇水溶性的增塑劑。水溶性的增塑劑中聚こニ醇3350-8000，隨分子量増大水溶性減低，低分子量的聚こニ醇具有較強的吸濕性，不適合作為本品的增塑劑，故最終選擇聚こニ醇6000。對聚こニ醇6000的用量進行篩選，其用量較大時，壓片會出現(xiàn)黏沖，故將其用量控制在0.5% 10%，保證成形性的、崩解穩(wěn)定性，在崩解后能夠迅速的溶解，形成穩(wěn)定的混懸體系。進ー步研究發(fā)現(xiàn)在處方中加入適量的微晶纖維素，有利于得到光潔的片劑，且會改善由于聚こニ醇帶來的黏沖。研究結果表明處方中5-30%可以帶來更好的可壓性，在水中分散后，具有一定的助選效果。優(yōu)選15%的微晶纖維素，控制總片重在較小情況下，滿足成形性及分散后混懸穩(wěn)定性。由于碳酸司維拉姆吸濕性較強，加入微粉硅膠，在正常濕度具有一定的吸濕性，作為內干燥劑以增強藥物的穩(wěn)定性。這是由于微粉硅膠比表面積大，有很好的流動性，對藥物有較大的吸附力，其親水性強，可加速片劑的崩解，且崩解得極細，有利于藥物的吸收。微粉硅膠同碳酸司維拉姆一祥不溶于水，但 具有親水性，在混懸體系中穩(wěn)定性良好。微粉硅膠的加入量在0. 5-10%。為了提高患者的順應性，加入適量的矯味劑，加入適量的三氯蔗糖和橙味香精，具有低能量，高甜度的特點，兩者配合具有甜橙的ロ感，作為長期用藥，更利于患者接受。以下通過實驗數(shù)據(jù)進ー步說明本發(fā)明的含有碳酸司維拉姆的片劑的有益效果實施例2、3、4采用實施例I的制備エ藝、進行檢測，結果見下表
權利要求
1.一種碳酸司維拉姆的可在水中分散的片劑，其特征在于，所述片劑含有碳酸司維拉姆和ー種低熔點的水溶性輔料。
2.根據(jù)權利要求I所述的片劑，其特征在于，所述低熔點的水溶性輔料占片劑總重量的 0. 5% 10%。
3.根據(jù)權利要求I所述的片劑，其特征在于，所述的低熔點的水溶性輔料為聚こニ醇6000。
4.根據(jù)權利要求I所述的片劑，其特征在于，進ー步含有填充劑、甜味劑和潤滑剤。
5.根據(jù)權利要求4所述的片劑，其特征在于所述的填充劑為微晶纖維素，所述甜味劑為三氯蔗糖，所述的潤滑劑為微粉硅膠。
6.根據(jù)權利要求I所片劑，其特征在于，在水中分散后，沉降體積比不低于0.8。
7.根據(jù)權利要求I所片劑，其特征在于，各組分的配比如下碳酸司維拉姆50-90%聚こニ醇 60000.5-10%微晶纖維素5-30%三氯蔗糖0.1-1%微粉硅膠0.5-10%。
8.根據(jù)權利要求I所片劑，其特征在于，各組分的配比如下碳酸司維拉姆82.64%聚こニ醇 60000.83%微晶纖維素15.49%三氯蔗糖0.21%微粉硅膠0.83%。
9.根據(jù)權利要求I所片劑，其特征在于，各組分的配比如下碳酸司維拉姆80%聚こニ醇60004%微晶纖維素15%三氯蔗糖0.2%微粉硅膠0.8%。
10.權利要求I所述的片劑的制備方法，步驟如下碳酸司維拉姆與聚こニ醇6000置高速混合制粒機中，用快速攪拌和快速剪切，快速混合5分鐘，再加入微晶纖維、三氯蔗糖、微粉硅膠混合，混合物使用旋轉壓片機將混合物壓制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種碳酸司維拉姆的可以在水中分散的片劑，其特征在于其包含碳酸司維拉姆鹽和一種低熔點的水溶性輔料，用于醫(yī)藥技術領域。
文檔編號A61P13/12GK102641251SQ20121011613
公開日2012年8月22日 申請日期2012年4月19日 優(yōu)先權日2012年4月19日
發(fā)明者尚麗霞, 陶秀梅 申請人:北京悅康科創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司, 天津太平洋制藥有限公司