專利名稱：一種尼美舒利的熱熔擠出速釋制劑及其熱熔擠出方法
技術領域：
本發明屬于制藥領域，涉及ー種熱熔擠出方法，用于制備尼美舒利的速釋制劑。
背景技術：
尼美舒利是一種非留體抗炎藥，可選擇性抑制環氧化酶II，具有顯著的抗炎、鎮痛和解熱作用，但尼美舒利是一種水難溶性晶體藥物，溶解度小，生物利用度低，ロ服給藥存在胃腸道不良反應。常用提高難溶性藥物生物利用度的方法有微粉化技術和固體分散技木。藥物微粉化以后，表面自由能較大，有自發聚結的趨勢，降低了微粉化效果。目前將難溶性藥物利用高水溶性載體材料制備成固體分散體，提高藥物溶解度、加快藥物溶出速度效果突出，得到日益廣泛的關注和應用。傳統的固體分散體制備方法有熔融法、溶劑法、研 磨法、噴霧干燥法，但由于這些制備方法存在エ藝復雜、重現性低、有機溶劑殘留等問題，エ業化推廣難度較大。熱熔擠出法是近年來應用于藥物制劑領域的ー項新的制備固體分散體技術，它將原料藥、聚合物輔料同時加到擠出機中，使物料經歷固體輸送、熔融、熔體輸送三階段，在捏制器和螺桿元件的強力剪切作用下，獲得高度混合分散的成型產品，尤為可貴的是制備エ藝易于實現エ業化放大生產。前期曾有用熱熔擠出技術制備吲哚美辛固體分散體的專利申請(采用多元輔料制備吲哚美辛速釋制劑的熱熔擠出エ藝，申請號201110122431. I )，但只涉及ー種藥物，并且所用輔料多含有明膠。本發明針對藥物尼美舒利進行熱熔擠出固體分散體的制備，主要采用了聚維酮(PVPK30)或共聚維酮(PVP-VA64，Kollidon VA64)作為分散載體材料，必要時加入糖醇類輔料作為增塑劑，即可降低溫度易化擠出エ藝過程，又可獲得足夠強度的螺桿剪切作用，從而有效改善藥物在載體中的分散狀態。另外，尼美舒利的溶出對介質具有較強的pH值依賴性，隨溶出介質pH值的升高，其溶出速度加快，溶出度増大。在近中性PH7. 4或更低的pH溶出介質中，藥物本身的溶出度較低。本發明針對尼美舒利藥物自身特點，采用熱熔擠出技術制備速釋型尼美舒利固體分散體，使藥物在PH7. 4水性介質中的體外溶出度得到較大幅度的提高。

發明內容
本發明提供了一種速釋型尼美舒利固體分散體的熱熔擠出制備方法，主要特征是以親水性高分子材料共聚維酮(PVP_VA64，Kollidon VA64)或聚維酮(PVPK30)作為主要的分散載體材料，必要時加入糖醇類輔料作為增塑劑，易化擠出エ藝過程，有效改善藥物在固體分散體中的分散狀態，提高尼美舒利的溶出度。本發明是通過以下措施實現的ー種尼美舒利固體分散體的熱熔擠出速釋制劑，其特征是包括以下重量百分比的成分尼美舒利5 20%
親水性高分子材料70 90%增塑劑O 20%所述的親水性高分子材料為共聚維酮(PVP-VA)或聚維酮(PVP)。所述的增塑劑為山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚こニ醇、泊洛沙姆中的ー種或幾種。所述的尼美舒利固體分散體的熱熔擠出制劑的熱熔擠出エ藝，其特征是包括以下步驟
I)分別將原料藥尼美舒利和藥用輔料粉碎后過60 100目篩，按比例混合均勻，制成物理混合物；藥用輔料為上述的親水性高分子材料和增塑劑；2)設定雙螺桿擠出機的擠出溫度為110 150°C，溫度升到設定值后啟動螺桿，將步驟I)中的物理混合物加到擠出機中，經過熔融、擠壓，最后以條帶狀擠出；3)條帶狀擠出物冷卻后，粉碎處理過20-80目篩，得到藥物固體分散體顆粒或粉末。所述熱熔擠出エ藝，其特征是還包括以下步驟4)步驟3)所得顆粒或粉末作為顆粒劑或散劑直接分裝，或者加工制成膠囊劑、片齊U、層積法包裹在微丸上或在制劑外表面包上腸溶衣，制成相應固體制劑。本發明具有以下有益效果I、本發明制備的尼美舒利固體分散體在pH > 7. 4的水性介質中均可達到快速溶出的效果。2、本發明中的制備エ藝簡單，能耗小，無溶劑殘留，整個過程不會引入其它雜質，易于實現連續化大生產。通過熔融、螺桿剪切和擠壓，藥物在載體材料中分散更均勻。


圖I、實施例I中制備的尼美舒利固體分散體、物理混合物、尼美舒利原料藥的差示掃描量熱分析(DSC)圖譜；差示掃描量熱分析稱取5毫克的樣品置于鋁盤中，以氧化鋁為參比物，在氮氣流中升溫范圍為25°C 200°C，以10°C /mirT1的速率升溫掃描。圖2、實施例I中制備的尼美舒利固體分散體、物理混合物、尼美舒利原料藥的粉末X-射線衍射圖譜；粉末X-射線衍射分析銅靶，管壓40KV，管流200mA，掃描角度2 Θ角度為5-45°，掃描速度為5° /min。圖3、實施例I中制備的尼美舒利固體分散體、物理混合物、尼美舒利原料藥的藥物溶出曲線圖。溶出度測定分別精密稱取原料藥、物理混合物、擠出物粉末適量(相當于藥物約50mg)，照中國藥典2010版二部附錄XC第二法，以磷酸鹽緩沖液(pH7. 4) 900mL為溶出介質，轉速為60r/mi n，于2，5，10，15，20，30，45，60min時取溶液6ml，并同時補充相同溫度，相同體積的溶出介質，經O. 45 μ m的微孔濾膜濾過，取續濾液稀釋，在393nm波長處測定吸光度，根據標準曲線方程(C=22. 854A-0. 0713，r2=0. 9996)計算藥物累計溶出量。
具體實施方式
以下結合附圖和具體實施方式
對本發明作進ー步說明。應該明白的是，下述說明僅是為了解釋本發明，并不對其內容進行限定。如無特別說明，下述所用各成分的含量為重量百分比含量。實施例I將尼美舒利(10%)、木糖醇(10%)、PVPK30 (80%)混合均勻制備成物理混合物，設置擠出機溫度在145°C，待溫度升到設定值且穩定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結果，2min溶出77%, 5min達到84% ;其物理混合物的溶出分別為16%、29% ;原料藥在45min時溶出為22%。實施例2將尼美舒利(20%)、木糖醇(5%)、PVPK30 (75%)混合均勻制備成物理混合物，設置擠出機溫度在145°C，待溫度升到設定值且穩定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出 物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結果，2min溶出74%, IOmin 達到 85%。實施例3將尼美舒利(10%)、PVP_VA64 (90%)混合均勻制備成物理混合物，設置擠出機溫度在145°C，待溫度升到設定值且穩定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結果，2min溶出67%，5min達到82%。實施例4將尼美舒利(10%)、木糖醇(5%)、PVP-VA64 (80%)、單硬脂酸甘油酯(5%)混合均勻制備成物理混合物，設置擠出機溫度在125°C，待溫度升到設定值且穩定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結果，2min溶出70%，5min達到82%。實施例5將尼美舒利(10%)、木糖醇(5%)、PVP-VA64 (85%)混合均勻制備成物理混合物，設置擠出機溫度在135°C，待溫度升到設定值且穩定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結果，2min溶出69%, 5min 達到 82%。實施例6將尼美舒利(5%)、山梨醇(5%)、PVP-VA64 (90%)混合均勻制備成物理混合物，設置擠出機溫度在140°C，待溫度升到設定值且穩定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結果，2min溶出78%, 5min 達到 90%。實施例7將尼美舒利(10%)、山梨醇(5%)、PVP-VA64 (85%)混合均勻制備成物理混合物，設置擠出機溫度在140°C，待溫度升到設定值且穩定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過60目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結果，5min溶出70%, 15min 達到 85%。實施例8
將尼美舒利(10%)、木糖醇(20%)、PVPK 30 (70%)混合均勻制備成物理混合物，設 置擠出機溫度在145°C，待溫度升到設定值且穩定后，勻速加入物理混合物，得到條帶狀擠出物，冷卻，粉碎過40目篩，得到尼美舒利固體分散體顆粒。體外溶出試驗結果，2min溶出75%, 5min 達到 81%。
權利要求
1.ー種尼美舒利固體分散體的熱熔擠出速釋制劑，其特征是包括以下重量百分比的成分尼美舒利5 20% 親水性高分子材料70 90%增塑劑O 20% 所述的親水性高分子材料為共聚維酮或聚維酮。
2.根據權利要求I所述的尼美舒利固體分散體的熱熔擠出制劑，其特征是所述的增塑劑為山梨醇、木糖醇、甘露醇、聚こニ醇、泊洛沙姆、單硬脂酸甘油酯中的ー種或幾種。
3.根據權利要求I所述的尼美舒利固體分散體的熱熔擠出制劑的熱熔擠出エ藝，其特征是包括以下步驟 1)分別將原料藥尼美舒利和藥用輔料粉碎后過60 100目篩，混合均勻，制成物理混合物；藥用輔料為上述的親水性高分子材料和增塑劑； 2)設定雙螺桿擠出機的擠出溫度為110 150°C，溫度升到設定值后啟動螺桿，將步驟O中的物理混合物加到擠出機中，經過熔融、擠壓，最后以條帶狀擠出； 3)條帶狀擠出物冷卻后，粉碎處理過20-80目篩，得到藥物固體分散體顆粒或粉末。
4.根據權利要求3所述熱熔擠出エ藝，其特征是還包括以下步驟 4)步驟3)所得顆粒或粉末作為顆粒劑或散劑直接分裝，或者加工制成膠囊劑、片劑、層積法包裹在微丸上或在制劑外表面包上腸溶衣，制成相應固體制劑。
全文摘要
本發明屬于制藥領域，涉及一種尼美舒利的熱熔擠出速釋制劑及其熱熔擠出方法。本發明的主要特征是以共聚維酮(PVP-VA64，Kollidon VA64)或聚維酮(PVPK30)作為主要的分散載體材料，必要時加入糖醇類輔料作為增塑劑，達到降低擠出溫度、易化擠出過程的目的，同時使制備的尼美舒利固體分散體具有快速溶出的特點。
文檔編號A61K9/20GK102657617SQ20121014262
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月9日 優先權日2012年5月9日
發明者趙優曼, 趙會英 申請人:北京化工大學