專利名稱：一種復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種抗高血壓藥物阿普洛爾的新劑型，特別涉及一種復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物。
背景技術：
阿普洛爾(Alprenolol)即1_(異丙基氣基)_3-(2-稀丙基苯氧基)-2-丙醇[I-(Isopropylamino) -3- (2-allylphenoxy) -2-propanol]。分子式 C15H23NO2。分子量 249. 35。CAS號13655-52-2。本品有腎上腺素β受體部位競爭性地抑制兒茶酚胺的作用。通過減弱或防止β受體興奮而使心臟的收縮力與收縮速度下降，通過傳導系統的傳導速度減慢，使心臟對運動或應激的反應減弱。本品通過中樞、腎上腺素能神經元阻滯、抗腎素活性以及心排血量減低等降低血壓，適用于治療高血壓。由于本品能拮抗兒茶酚胺效應，也用于治療嗜鉻細胞瘤及甲狀腺機能亢進，使β 和β2受體的活動均處于抑制狀態。本品屬有內在擬交感活性的、無選擇性的β受體阻斷藥，其可使血壓降低，但對心肌及房室傳導的抑制作用較小。口服吸收良好?，F在市場上已有如阿普洛爾片劑的降壓藥物，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外片劑中藥物的溶出速率慢，生物利用度極差，使得阿普洛爾的藥效無法迅速得到利用；另一方面，天麻和鉤藤這些效果顯著的中藥也沒有合適的劑型得到應用。

發明內容
針對現有技術中存在的缺陷與不足，本發明的目的在于提供一種分布均勻，穩定性好，滲透性高、溶解度好、生物利用度高的復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物。實現上述發明目的的技術方案是
一種復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物，其原料及其質量百分比為
阿普洛爾0.1% 13%
表面活性劑5% 35%
助表面活性劑1% 15%
油5 35%
助溶劑O 30%
鉤藤水提物O. 5% 10%
天麻水提物O. 5% 10%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。本發明選用的油是的油是肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯、油酸或油酸乙酯中的任意一種或幾種的混合物，安全、無毒。
所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發明復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于10 IOOnm之間。本發明選用鉤藤有良好的降壓作用。鉤藤煎劑，無論對麻醉動物或不麻醉動物，正常動物或高血壓動物，也不論靜脈注射或灌胃給藥均有降壓作用。且無快速耐受現象。麻醉兔靜脈注射鉤藤煎劑2 3g/kg或麻醉犬靜脈注射該煎劑O. 05g/kg，均可使血壓比原水平降低30 40%，持續3 4小時以上。麻醉貓靜脈注射鈞藤煎劑6. 25g/kg，鉤藤總堿鹽酸鹽20mg/kg、鉤藤堿鹽酸鹽20mg/kg，血壓均呈三相變化先降壓，隨之很快回升，然后又下降，降壓幅度分別為30 70%、13. 9 23. 2%和11. 7 41. 7%,維持3 4小時。但鉤藤煎劑久煎則降壓作用減弱，以煎20分鐘以內為宜。鈞藤乙醇水提物3g/kg的降壓程度與煎劑2g/kg相似。貓靜脈注射鉤藤堿20mg/kg或鉤藤總堿20mg/kg均有降壓作用；大鼠灌胃鉤藤總堿50mg/kg.天20天或鉤藤堿50mg/kg.天15天,均有顯著降壓作用。用腎型高血壓大鼠，分別灌胃鈞藤煎劑8g/kg、鉤藤總堿50mg/kg和鉤藤堿50mg/kg,每日I次,連續15 20天,血壓于第3 5天開始下降，第7 15天降至最低,平均降壓分別為16. 9mmHg、12mmHg和18mmHg ;鉤藤堿20mg/kg,腹腔注射,可使大鼠當天血壓下降,用藥8天,平均降壓24mmHg。麻醉犬12只，靜脈恒速灌注鉤藤總堿20mg/kg后出現血壓下降；心輸出量先短暫增加繼而略有減少；總外周血管阻力在降壓初期明顯降低；心率顯著減慢；心搏量明顯增加。鉤藤總堿通過降低外周阻力(早期)和減少心輸出量(后期)引起降壓。從鈞藤堿對麻醉犬和貓心肌力學的影響中，采用dp/dt做為采用多指標綜合分析，在測定dp/dt的同時，用應力計弓測定左室壁肌張力，作為一個心肌收縮力指標，并結合負荷依賴性小，反映收縮性能水平急性改變敏感的VcE類指標，觀察鈞藤堿對其心臟的肌力效應。靜脈注射鉤藤堿20mg/kg后，顯著降低LVP, dp/dtmax,LVMT, Vpm,和Vmax等心肌收縮性指標；鉤藤堿可使心室內壓下降，故TTI減小，表示心肌能量和O2的消耗減少，在心肌供應不足時可能具有保護意義。鉤藤堿雖有明顯的負性肌力作用并能減少O2，然而各項指標在藥后15分鐘左右趨于恢復，表明其抑制心肌收縮性能的作用是可逆的。該藥降壓作用除血管擴張、外周阻力降低外，部分與心肌收縮性能受抑也有關系。用離體兔胸主動脈條，探討鉤藤堿擴張血管的機理，并與異搏定相比較。兩者可使K+和去甲腎上腺素所致的收縮張力下降，K+收縮的作用顯著大于去甲腎上腺素，兩藥明顯減弱去甲腎上腺素收縮反應中內Ca+釋放部分，并使K+、去甲腎上腺素和Ca2+量-效曲線右移，最大反應壓低，提示鈞藤堿阻滯外Ca2+內流和內Ca2+釋放，其特點與異搏定相似。鈞藤的甲醇水提物給大鼠靜脈注射O. lmg/kg，也有強而持久的降壓作用。夭顧XGastrodia elata財),味甘、性微溫。有平肝、息風、鎮疫等功能。天麻對麻醉犬和兔血液動力學參數的影響。麻醉犬血液動力學實驗取雜種犬16只，雌雄兼用，體重
11.9 土 SDl. 9kg，隨機等分兩組，戊巴比妥鈉30mg/kg，靜脈注射麻醉，用MPU-0. 5A壓力換能器測取平均動脈血壓(mAP)，用RM-6000型多導生理儀記錄。十二指腸給藥，實驗用20%AG混懸液，對照用生理鹽水。給予AG后的10 60分鐘椎動脈流量增加15 30% (P〈0. 05，
O.01)，其作用峰時在30 40分鐘。其它各項動力學參數均無明顯改變。表現為AG選擇性增加椎動脈流量的同時未見任何其它心血管效應。麻醉兔頸內動脈流量和心輸出量實驗日本種大耳兔24只，雌雄兼用，體重2. 2 ± O. 4kg，隨機分為三組，十二指腸給藥，實驗用20%AG混懸液，陽性對照用尼卡的平(250ug/ml)，對照用生理鹽水。給予天麻水提物后10 60分鐘頸內動脈流量增加24 111%，其作用峰時在40 60分鐘，心輸出量并無明顯改變。生理鹽水組的上述兩項指標均無明顯變化。尼卡的平組在用藥后20-60分鐘，頸內動脈流量增加41 88%，其作用峰時在30 50分鐘，心輸出量在10 40分鐘有輕度增加。從上述實驗提示由于天麻水提物，吸收迅速，顯效快，口服幾無毒性，故對腦血管疾病有開發價值。本發明中由于阿普洛爾在水及油中的溶解度均不大，所以加入了乙醇、乙酸或磷酸為助溶劑。
本發明在藥物中加入刺激性小的助表面如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進曲率半徑很小膜的形成，擴大復方阿普洛爾納米乳的乳區面積。本發明的復方阿普洛爾納米乳通過口服給藥，極大的提高了藥物的溶解度，減少藥物在體內的首過效應，促進藥物的胃腸道吸收。阿普洛爾在水中極難溶解，使藥物的轉運及吸收變得困難，納米乳基質為阿普洛爾提供了良好的溶解環境?？诜r可經淋巴吸收，克服首過效應和分子通過胃腸道時的屏障。此外，復方中加入純天然的鉤藤水提物和天麻水提物，提高了本納米乳的療效，并且加壓更加持久。本發明的復方阿普洛爾納米乳與現有技術相比，具有以下優點
I.本發明的阿普洛爾抗高血壓納米乳的藥物粒徑在10 IOOnm之間，平均粒徑為39. 8nm，是將阿普洛爾溶于助溶劑中，再與油相互溶，加入表面活性劑(或和助表面活性劑)，用蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的復方阿普洛爾納米乳含阿普洛爾達
6.3%以上。2.本發明的阿普洛爾抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩定性好，有較低的表面張力，油包水型納米乳具有良好的流動性。3.本發明的阿普洛爾抗高血壓納米乳給藥后迅速被網狀內皮細胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應，提高藥物的生物利用度，減少藥物的用量和使用次數。4.復方中加入純天然的鉤藤水提物和天麻水提物，提高了本納米乳的療效，并且加壓更加持久。5.本發明的阿普洛爾抗高血壓納米乳制備方法簡單，藥效穩定，生耗能低。6.本發明制成納米后可制成口服液直接服用、也可經膠囊包封或經凍干粉技術等處理。


圖I為本發明復方阿普洛爾納米乳電鏡照片。圖2為本發明復方阿普洛爾納米乳粒徑分析圖。
具體實施例方式發明人給出具體制備方法實施例及使用藥效試驗來進一步說明本發明藥物的效果O試驗例I本發明復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發明經透射電子顯微鏡檢測(圖1)，液滴呈類球形，分散性好，無粘連。經馬爾文粒度分析儀檢測(圖2)其直徑分布在21. 4 60. Inm之間，平均粒徑為39. 8nm。試驗例2本發明復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物穩定性分析
通過以下離心試驗、光穩定性試驗、溫度穩定性試 驗等觀察本發明復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物的穩定性，觀察本發明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。I.高速離心試驗
取適量制備好的本發明復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15 OOOr/min的轉速離心10 min,離心試驗后,本發明復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。2.光穩定性試驗
將適量制備好的復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，每隔24h取樣觀察。結果表明復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。3.溫度穩定性試驗
將適量制備好的復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔3d取樣觀察。結果表明，復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩定現象。4.長期穩定性試驗
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內，置于(25±2)°C、相對濕度(60±5)%條件下12個月，分別于0、3、6、9和12個月時取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻統計分析方法，計算復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗結果表明在長期試驗條件下，復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現象；體系中的阿普洛爾含量隨時間延長而逐漸降低，其含量一時間變化曲線提供的線性回歸方程，計算出復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物的有效期為27. 13個月。試驗例3大鼠尾部測壓法測定復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物的藥效(與市售阿普洛爾片對比)
SHR大鼠30只隨機分為3組，每組10只，分別設為阿普洛爾片干預組、復方阿普洛爾納米乳組和陽性對照組，前兩組分別給予阿普洛爾片混懸液和復方阿普洛爾納米乳各15mg/kgd，溶于飲水中，均從飲水中給藥，I次/d，連續14周。WKY大鼠10只為正常對照組，SHR大鼠10只為陽性對照組、對照組不給藥物，正常飲水。測量各組大鼠尾動脈血壓。鼠齡為6周時(即用藥前)測壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測壓I次，以后每隔兩周測I次血壓，直到實驗結束。結果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(x±s , n=10)_
組另Il_收縮壓(mmHg)
雨7性對照Τ0 Γ3±7. 9
両普洛爾片130. 4± 11. 2 '
夏方·阿普洛爾納米乳 1126. I ±8. 權利要求
1.一種復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質量百分比為 阿普洛爾0.1% 13% 表面活性劑5% 35% 助表面活性劑1% 15%油5 35%助溶劑O 30% 鉤藤水提物O. 5% 10% 天麻水提物O. 5% 10% 其余成分為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑是聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的油是肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯、油酸乙酯或油酸中的任意一種或幾種的混合物； 所述的助表面活性劑為無水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。
2.根據權利要求I所述的復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于10 IOOnm之間。
全文摘要
本發明公開了一種復方阿普洛爾納米乳抗高血壓藥物，其原料及其質量百分比為阿普洛爾0.1％～13％、表面活性劑5％～45％、助表面活性劑1％～25％、油5％～35％，助溶劑0～30％，鉤藤水提物0.5％～15％，天麻水提物0.5％～15％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動性好。納米乳能提高阿普洛爾的藥物溶解及滲透能力，增加阿普洛爾的穩定性，通過血腦屏障水平升高。阿普洛爾制備成納米乳劑型后，明顯增加了其抗高血壓的效果，延長其藥物的半衰期，減少了給藥次數。具有非常廣闊的市場前景。
文檔編號A61P9/12GK102631567SQ20121014268
公開日2012年8月15日 申請日期2012年5月10日 優先權日2012年5月10日
發明者孫江宏, 杜娟, 歐陽五慶 申請人:西北農林科技大學