12-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內酯光親和標記分子探針、制備方法及其藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種12-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內酯光親和標記分子探針，其結構如式(I)所示，其中，n1＝1-5，n2＝0-2。本發明還公開了本發明的12-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內酯光親和標記分子探針的制備方法和其醫藥組合物。該化合物具有較好的TNF-α和IL-6抑制活性，可用于研究、發現穿心蓮內酯對巨噬細胞功能調節作用的靶蛋白，并作為工具藥用于該靶蛋白的診斷試劑及其調節劑的藥物開發。
【專利說明】12-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內酯光親和標記分子探針、制備方法及其藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種12-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內酯光親和標記分子探針，它們的制備方法及含有它們的藥物組合物。
技術背景
[0002]近數十年來，由于計算機科學、生命科學、化學等學科的交叉滲透，新藥研發的模式和方法也發生了巨大變化，產生了一系列新的理論、方法和技術。當今創新藥物的發現越來越依賴于靶點的發現以及靶點與活性化合物作用模式的確定，而目前基因水平上的生物技術還不能解決哪種蛋白質是針對某種疾病的小分子藥物的靶點，因此針對藥物發現研究的技術重心由基因組轉向了蛋白質組。而最近幾十年發展起來的小分子探針標記技術在藥物靶點發現過程中有著無可比擬的優勢，極大的促進了藥物研發的進程。
[0003]光親和標記小分子探針是一種活性基于蛋白譜技術，結合現代分子生物學、細胞生物學和有機化學等多學科的優勢，用于包括靶點發現在內的蛋白質功能研究的高選擇性的分子探針。該探針主要包括四個功能部位:活性基團、光親和標記基團、連接基團和報告基團或潛在的報告基團(可以與連有疊氮基團的生物素等發生“click”反應引入報告基團)。光親和標記基團的作用是在探針分子與靶點蛋白形成復合物后經紫外光照射，光親和標記基團分解產生很活潑的反應中間體卡賓或氮賓，該中間體含有自由電子對，可以將探針分子以共價鍵結合的方式穩固地標記在靶點蛋白的活性部位，然后再利用潛在的報告基團進行分離、純化、檢測等操作。因此光親和標記技術是研究分子水平上配體與靶標間相互作用的重要方法。
[0004]開展小分子探針標記技術研究對于已知藥理活性而靶點不明確的活性分子具有重要意義。比如新的藥物靶點的發現，或者對一個已知蛋白的功能作新的闡述，這對于從分子水平闡明疾病的發生、發展及治療的意義是不言而喻的。這些靶點可被發展為高效、快速的高通量篩選模型，并在短時間內隨機篩選大量的小分子化合物，發現一些更高活性的小分子化合物作為先導物用于進一步的新藥開發研究。這樣，從一個小分子探針為起點，其母體化合物或許在類藥性、有效性，甚至代謝穩定性等方面存在問題，但新發現的化合物則不受原有結構的限制，有更寬的改造空間。
[0005]12-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內酯是一種穿心蓮內酯衍生物，其分子結構
為:
[0006]
【權利要求】
1.一種12-對甲基苯酰氧基-14脫氧穿心蓮內酯光親和標記分子探針(I)，其特征在于包括四個功能部位:活性基團、光親和標記基團、潛在的報告基團和連接基團，其分子結構為:
2.根據權利要求1所述化合物，其中化合物可以是下列任一化合物:
3.—種權利要求1的化合物的制備方法，其包括:以穿心蓮內酯為起始原料，經縮酮保護、重排、酯化以及脫保護基反應，得到12-對甲基苯酰氧基-14-脫氧穿心蓮內酯II，II與溴乙酰氯經酯化反應得到化合物III，III與經修飾的光親和標記基團IV經酯化反應得到化合物V，V與溴乙酰溴經酯化反應得到化合物VI，再醚化反應依次鏈接連接基團VII和帶有潛在報告基團的片段VIII得到目標產物異穿心蓮內酯光親和標記小分子探針I。其合成路線如下:
4.一種藥物組合物，其中含有治療或診斷有效量的式(I)化合物及藥學上可接受的載體
【文檔編號】A61P29/00GK103539764SQ201210243285
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2012年7月13日 優先權日:2012年7月13日
【發明者】李晶, 楊超, 張雷 申請人:華南理工大學