專利名稱：6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，具體地涉及一種合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮的新方法。
背景技術(shù)：
6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯_3，20- 二酮
是一種新型高效口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用方便、安全等特點。6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾_4，6_ 二烯_3，20- 二酮是Theramex公司研究開發(fā)的，并于1985年在法國上市。在西方國家，6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6- 二烯-3，20- 二酮作為第四代避孕藥，已經(jīng)廣泛應(yīng)用。此外，6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕留-4，6_ 二稀_3，20-二麗對子宮內(nèi)膜位移(Chinese PharmacologicalBulletin 2004Nov ；20(11) :1215_7)，逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥細胞株多藥耐藥性有很好的療效(China Oncol. March 2002 Vol24. No. 2)。6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮已經(jīng)在多個國家批準用作治療子宮內(nèi)膜移位和乳腺癌的輔助治療藥物。由于6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯_3，20- 二酮的合成難度高，原料來源受限制，目前6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯_3，20- 二酮在許多國家還沒有能夠上市。因此，研究開發(fā)一條簡單的6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_二烯-3，20-二酮的合成路線，解決其原料藥的來源具有重大的應(yīng)用價值和廣闊的市場前景。現(xiàn)有技術(shù)中，主要是由Jean M. Gastaund發(fā)明的一條采用中間體17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮(FR2271833，GB1515284, US4544555)為起始原料，經(jīng)3-位烯醚化、6-位甲酰化、鈉硼氫還原、脫水及次甲基雙鍵移位等五步反應(yīng)，合成6-甲基-17 α -乙酸氧基-19-去甲孕留-4, 6- 二烯-3，20- 二酮。然而，這個起始原料非常難得至IJ，國內(nèi)外主要依賴于薯預(yù)植物資源的半合成，一共經(jīng)過15步反應(yīng)。另外，在17位的羰基轉(zhuǎn)化為17 α -羥基-17 α -氰基這步反應(yīng)用到甲基鋰/乙醚，且生成兩個異構(gòu)體，其中近一半反應(yīng)物被浪費了。專利文獻W08501504 (Theramex S. Α.)描述了以3_甲氧基-17-乙基雄甾-3，5，17 (20)-三烯為中間體經(jīng)過大約10步反應(yīng)而得到6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕留-4，6-二烯-3，20-二酮。這條工藝路線主要是通過17 (20)雙鍵的氧化而得到17 α-羥基孕酮，產(chǎn)率低，操作要求高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上提供一條新的、更加簡單的合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的方法。本發(fā)明以市場上容易獲得的炔諾酮為其實原料，經(jīng)過共7步反應(yīng)合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮，具體路線為
權(quán)利要求
1.一種合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6_ 二烯_3，20-二酮的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟 O 17 α-乙炔基-17 β-羥基-19-去甲基孕甾_4_烯_3_酮和苯次磺酰氯反應(yīng)得到19-去甲基-21-苯亞磺酰基孕甾-4，17(20),20-三烯； 2)將步驟I)得到的化合物19-去甲基-21-苯亞磺酰基孕甾-4，17(20),20-三烯和甲醇鈉以及亞磷酸三甲酯反應(yīng)得到17 α -羥基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20- 二酮； 3)將步驟2)得到的化合物17α -羥基-19-去甲基孕甾_4_烯_3，20- 二酮和醋酸酐反應(yīng)形成17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3，20- 二酮； 4)將步驟3)得到的化合物17α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾_4_烯_3，20- 二酮和原甲酸乙酯反應(yīng)得到3-乙氧基-17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5_ 二烯_20_酮； 5)步驟4)得到的化合物3-乙氧基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5_ 二烯-20-酮進行Vilsmeier反應(yīng)得到3-乙氧基-6-甲酰基-17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕留-3, 5- 二烯-20-酮； 6)步驟5)得到的化合物3-乙氧基-6-甲酰基-17α-乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5- 二烯-20-酮和NaBH4進行還原、脫水得到3-乙氧基-6-次甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5-二烯-20-酮； 7)將步驟6)得到的化合物3-乙氧基-6-次甲基-17α -乙酰氧基_19_去甲基孕甾-3，5- 二烯-20-酮在Pd-C/環(huán)己烯作用下進行創(chuàng)建位移得到最終產(chǎn)物6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步驟I)中反應(yīng)溫度為-10 +10。。。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步驟2)中反應(yīng)溫度為+25 +75。。。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步驟3)中反應(yīng)溫度O +35°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步驟4)中反應(yīng)溫度+30 +70°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步驟5)中反應(yīng)溫度-20 +5°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的法，其特征在于，所述的步驟6)中反應(yīng)溫度O +35°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述的步驟7)中反應(yīng)溫度+25 +80°C，反應(yīng)底物3-乙氧基-6-次甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-3，5_ 二烯_20_酮和環(huán)己烯的摩爾比為1:0. 035 O. 065。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，具體地涉及合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的新方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，用炔諾酮為起始原料來制備6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，簡化了操作，降低了生產(chǎn)成本，本發(fā)明涉及到的反應(yīng)操作簡便，產(chǎn)率高，每步在80%或以上。
文檔編號C07J7/00GK102952169SQ20121029133
公開日2013年3月6日 申請日期2012年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者黃云生, 夏秋 申請人:黃云生, 夏秋