專利名稱：氟比洛芬酯微乳凝膠制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種氟比洛芬酯微乳凝膠制劑及其制備方法。
背景技術：
氟比洛芬酯在鎮痛藥效方面具有獨特的藥理作用，目前已被廣泛用于醫療手術的圍術期的鎮痛。急性期疼痛反應是由于傷害性和病理性刺激引起神經末梢痛覺感受器興奮，興奮通過神經沖動傳導到中樞的大腦皮層而產生。據有效數據稱，美國每年有2300萬臺手術，50%的病人因用藥不足而引發未緩解或未充分治療的疼痛。急性期疼痛不僅給患者造成巨大的肉體和精神的痛苦，還影響了機體的免疫和消化等功能。既往的研究表明手術創傷可引起全身應激反應，疼痛更使許多神經內分泌功能發生變化以至紊亂，通過多種途徑和水平改變機體的免疫力，導致免疫系統受到抑制。過強的應激和術后疼痛也會對免疫 功能產生抑制。消除疼痛是患者的基本人權，也是醫生和制藥工作者的重要工作內容。因此在圍術期的鎮痛是一項必不可少的醫療技術，而選擇一種療效較好的鎮痛藥物和保證這種藥物較好的發揮藥效便成了鎮痛工作的重要內容。氟比洛芬酯脂微球注射液(Flurbiprofen axetil, FA)是一種非甾體類抗炎鎮痛藥物(Nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs),因其獨具的祀向鎮痛作用可選擇性地聚集在手術切口、腫瘤部位和血管損傷部位，因而被應用于術后急性疼痛的治療。但是從相關國內外文獻可看出，目前氟比洛芬酯的藥用劑型單一，主要為脂微球注射劑，國內尚未見相關的外用敷劑或貼劑研究。氟比洛芬酯的單一劑型限制了其藥用使用價值的充分發揮，迫切需要尋求新的劑型和新的藥用材料。新型藥物釋放系統已成為藥學領域的重要發展方向。微乳是一種由油相、表面活性劑、助表面活性劑和水相組成的透明或半透明、各向同性、低黏度、粒徑在IO-IOOnm的熱力學穩定體系。作為藥物經皮給藥載體的優勢為①對藥物起到增溶作用，能提高難溶性藥物的溶解度，使皮膚兩側濃度梯度增大，促進藥物經皮吸收；②構成微乳的表面活性劑、助表面活性劑、油相都是良好的透皮促進劑，能改變角質層脂質雙層的流動性，促進藥物經皮滲透微乳的粒徑和皮膚附屬器官的大小相近，因此，可以整體透過毛囊而被吸收。雖然微乳在經皮給藥方面有上述諸多優點，但其較低的黏度使其在外用透皮給藥制劑中的應用受到影響，單獨應用微乳制劑時，很難使藥物在皮膚表面滯留較長時間，因此給藥的劑量會受到影響，往往會影響藥物的實際應用。

發明內容
本發明的目的是提供一種氟比洛芬酯微乳凝膠制劑及其制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。本發明所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑，由凝膠基質和負載在其上的治療有效量的含藥微乳組成；優選的，以凝膠基質和含藥微乳的總重量計，含藥微乳的重量含量為85 95% ；
凝膠基質選自卡波姆如卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941和纖維素衍生物類基質如甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉；所述含藥微乳包括下重量百分比的組分
1% 5%
表面沽性劑20% 35%
助表[ill活性劑7.5% 15%
α-匕洛芬《 0.5-1.5%
水余量所述油相物質選自脂肪酸酯類、中等鏈長脂肪酸三酸甘油和長鏈脂肪酸三酰甘油，如油酸乙酯、亞油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、辛酸三酰甘油、油酸、亞油酸、亞油酸三酰甘油等。所述表面活性劑選自吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40或吐溫_20 ；助表面活性劑選自丙二醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、異戊醇、I-己醇、2-己醇、I-辛醇、2-辛醇、雜醇油或對壬基酚；本發明的制備方法，包括如下步驟將氟比洛芬酯加入油相物質、表面活性劑、助表面活性劑和水的混合物，攪拌混合，獲得含藥微乳，然后加入凝膠基質，溶脹20 30小時，即獲得所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑；所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑，可采用本領域常規的方法，制備成為氟比洛芬酯微乳凝膠貼劑，如將其涂布于無紡布上，即可獲得氟比洛芬酯微乳凝膠貼劑本發明的制備方法，過程簡單，易于操作，制備出的微乳凝膠制劑，可以制作成貼劑使用，提供了氟比洛芬酯的新的用藥方式，提高氟比洛芬酯的藥效和使用效率。說明書附I實施例I的油酸乙酯的粒度圖。圖2實施例2的油酸乙酯的粒度圖。圖3實施例3的氟比洛芬酯的粒度圖。圖4為實施例4的氟比洛芬酯的粒度圖。圖5為高效液相色譜法檢測氟比洛芬酯透皮率色譜圖。
具體實施例方式實施例I配方氟比洛芬酯微乳凝膠制備氣比洛芬rtl .Og汕酸乙酯1.0g
li|li't-8022.5g
內―7.5g 水68.0g 在室溫下將油酸乙酯、丙二醇以及吐溫-80分別按上述比例混合后，再加入氟比洛芬酯，攪拌，加入水攪拌混合，獲得透明的微乳。然后將2g凝膠基質加入到微乳中，溶脹24小時，即可獲得所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑。所述凝膠基質為卡波姆940。油酸乙酯的粒度圖見

圖1，圖中，三條曲線分別代表在6. 78nm處的三次掃描。采用如下的方法，對獲得的氟比洛芬酯海綿緩釋貼劑進行透皮試驗，結果見圖5，由圖5可見，透皮效果良好透皮試驗方法將鼠皮平整置于franz擴散池的儲藥池與接收池之間，角質層面向儲藥池，真皮層面向接受池。稱取微乳凝膠樣品置于儲藥池中，均勻置于大鼠離體皮膚上，覆上保鮮膜密封。接收池注滿接收液磷酸鹽緩沖液，排除接收液中的氣泡，使接收液與離體鼠皮緊貼。水浴恒溫至(32±1)°C，300r/min電磁恒速攪拌，與27h后取樣，采用全取樣方式，加入乙腈使接受液中的蛋白質沉淀，過濾后以20ul為進藥量，經高效液相色譜分析得出藥物濃度，經計算知透皮率為2. 03%。實施例2氟比洛芬酯微乳凝膠制備
IR比洛芬SI I. Og汕酸乙酯2.5g
吐溫-8030g
W :醉IOg水56.5g在室溫下將油酸乙酯、丙二醇以及吐溫-80分別按上述的比例混合后，再加入氟比洛芬酯，然后在攪拌的條件下加入水，制得透明的微乳。然后將2g凝膠基質加入到微乳溶液中，溶脹24小時，即可獲得所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑。藍色線條代表實施例2在5. 47nm處第一次掃描曲線，紅色線條代表實施例2在5. 47nm處第二次油酸乙酯的粒度圖見圖2，圖中，三條曲線分別代表在.47nm處第三次掃描曲線。所述凝膠基質為卡波姆940。實施例3 氟比洛芬酯微乳凝膠制備
ΙΛ比洛芬_I.Og
油酸乙酷5.0g
吐溫-8022.5g
Pl 二 If7.5g 水64.0g在室溫下將油酸乙酯、丙二醇以及吐溫-80分別按上述比例充分混合后，再加入氟比洛芬酯，攪拌下加入水，制得透明的微乳。然后將4g凝膠基質加入到微乳溶液中，溶脹24小時，即可獲得所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑。氟比洛芬酯的粒度圖見圖3，三條線條代表在5. 47nm處的三次掃描曲線。所述凝膠基質為卡波姆941。實施例4氟比洛芬酯微乳凝膠制備
M比洛芬fi 0.5g 油酸乙酷5.0g
葉ili-8022.5g
內醇7,5g
氷64.5g在室溫下將油酸乙酯、丙二醇以及吐溫-80分別按上述比例充分混合后，再加入氟比洛芬酯，攪拌下加入水，制得透明的微乳。然后將4g凝膠基質加入到微乳溶液中，溶脹24小時，所述凝膠基質為卡波姆941。氟比洛芬酯的粒度圖見圖4，三條代表在4. 53nm處三次掃描曲線。
權利要求
1.氟比洛芬酯微乳凝膠制劑，其特征在于，由凝膠基質和負載在其上的治療有效量的含藥微乳組成。
2.根據權利要求I所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑，其特征在于，以凝膠基質和含藥微乳的總重量計，含藥微乳的重量含量為85 95%。
3.根據權利要求I所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑，其特征在于，凝膠基質選自卡波姆、甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉。
4.根據權利要求1、2或3所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑，其特征在于，所述含藥微乳包括下重量百分比的組分油相物質1% 5%衣_'沽性劑20% 35%助衣丨丨1丨話性劑7.5% 15%比洛芬酷0.5 1.5% 水+余從3
5.根據權利要求I、2或3所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑，其特征在于，所述油相物質選自油酸乙酯、亞油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、辛酸三酰甘油、油酸、亞油酸或亞油酸三酰甘油，所述表面活性劑選自吐溫-80、吐溫-60、吐溫-40或吐溫-20 ;所述助表面活性劑選自丙二醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正戊醇、異戊醇、I-己醇、2-己醇、I-辛醇、2-辛醇、雜醇油或對壬基酚。
6.制備權利要求I 5任一項所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑的方法，其特征在于，包括如下步驟將氟比洛芬酯加入油相物質、表面活性劑、助表面活性劑和水的混合物，攪拌混合，獲得含藥微乳，然后加入凝膠基質，溶脹20 30小時，即獲得所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑。
7.—種氟比洛芬酯微乳凝膠貼劑，包括無紡布和涂布在其上的權利要求I 任一項所述的氟比洛芬酯微乳凝膠制劑。
全文摘要
本發明公開了一種氟比洛芬酯微乳凝膠制劑及其制備方法，氟比洛芬酯微乳凝膠制劑，其特征在于，由凝膠基質和負載在其上的治療有效量的含藥微乳組成。本發明的制備方法，過程簡單，易于操作，制備出的微乳凝膠制劑，可以制作成貼劑使用，提供了氟比洛芬酯的新的用藥方式，提高氟比洛芬酯的藥效和使用效率。
文檔編號A61K31/222GK102920651SQ20121025681
公開日2013年2月13日 申請日期2012年7月23日 優先權日2012年7月23日
發明者劉傳榮, 陳思浩, 楊秋杰, 包一鳴, 王繼虎, 邢晨晨, 王錦成, 樓建中 申請人:上海工程技術大學