一種抗腫瘤作用中藥組合物及制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種抗腫瘤作用中藥組合物，是由下述方法制備得到：取重量份藥材郁金1-5份、仙鶴草1-5份、五靈脂1-5份、白礬1-5份、硝石1-5份、制干漆0.5-3份、麩炒枳殼3-7份、馬錢子粉0.5-4份；以上8味藥材，取郁金、麩炒枳殼、制干漆粉碎成最粗粉，乙醇提取，提取液減壓得浸膏A，藥渣備用；取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮，煎煮液過濾，濾液醇沉靜置，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B；上述浸膏A、粉末B及馬錢子粉混勻即可，功效優于原工藝，且服用量低，患者依從性好。
【專利說明】一種抗腫瘤作用中藥組合物及制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥領域，具體涉及為一種抗腫瘤作用的中藥組合物及其制備方法。【背景技術】
[0002]現有中成藥平消制劑包括片劑、膠囊劑，是一種常用抗腫瘤中成藥。在《中國藥典》2010年版一部第639頁記載有處方、制法、性狀及鑒別等項。具體制法為:以上八味藥材，干漆、五靈脂、白礬、硝石粉碎成細粉；郁金、麩炒枳殼粉碎成最粗粉，用70%乙醇為溶劑，進行滲漉，收集滲漉液600ml，回收乙醇，備用；藥渣與仙鶴草加水煎煮二次，濾過，合并濾液并與上述滲漉液合并，減壓濃縮成稠膏，干燥，加入馬錢子粉、上述細粉及淀粉適量，混勻，制粒，干燥，裝入膠囊，制成1000粒，即得膠囊劑。或者加入馬錢子粉、上述細粉及輔料適量，混勻，制粒，干燥，壓制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得片劑。
[0003]在現有技術中，平消膠囊和平消片的口服量為4-8粒/次或4-8片/次，制劑的載藥量比較低，患者的依從性比較弱，從而影響療效。

【發明內容】

[0004]為了解決上述技術問題，本發明提供了一種療效穩定，載藥量高的中藥組合物及制備方法。
[0005]本發明還有一 個目的是提供含有該組合物的藥學上可接受的制劑。
[0006]本發明是通過以下技術方案實現的。
[0007]本發明一種抗腫瘤作用的中藥組合物，是由下述步驟制備的:
[0008](I)取重量份藥材郁金1-5份、仙鶴草1-5份、五靈脂1-5份、白帆1-5份、硝石1_5份、制干漆0.5-3份、麩炒枳殼3-7份、馬錢子粉0.5-4份；
[0009](2)以上8味藥材，取郁金、麩炒枳殼、制干漆粉碎，乙醇提取，提取液減壓得浸膏A，藥渣備用；
[0010](3)取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮，煎煮液過濾，濾液醇沉靜置，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B ；
[0011](4)上述浸膏A、粉末B及馬錢子粉混勻即可。
[0012]優選地，上述步驟(1)中所述的取重量份藥材郁金2-4份、仙鶴草2-4份、五靈脂2-4份、白礬2-4份、硝石2-4份、制干漆0.5-2份、麩炒枳殼4_6份、馬錢子粉1_3份。最優地，步驟(1)中所述的取重量份藥材郁金3份、仙鶴草3份、五靈脂2.5份、白礬3份、硝石3份、制干漆1份、麩炒枳殼5份、馬錢子粉2份。
[0013]上述步驟(2)中所述的郁金、麩炒枳殼、制干漆粉碎乙醇提取方法，包括但不限于:回流提取、超聲提取、二氧化碳超臨界萃取、微波提取、滲漉法等，優選滲漉法。具體為所述的郁金、麩炒枳殼、制干漆粉碎用60-80%乙醇滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇得浸膏A。最佳為所述的郁金、枳殼、制干漆粉碎用70%乙醇滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇得浸膏A。[0014]本發明所述的滲漉法按照藥典流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法操作。
[0015]優選地，上述步驟(3)中所述的取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮1-3次，每次1-3小時，煎煮液過濾合并，濾液用70-95%乙醇調節乙醇濃度為60-85%，靜置，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B。
[0016]最優地，步驟(3)中所述的取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮2次，每次I小時，煎煮液過濾合并，濾液用95%乙醇調節乙醇濃度為80%，靜置，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B。
[0017]本發明所述的抗腫瘤作用中藥組合物的制備方法，包括如下步驟:
[0018](I)取重量份藥材郁金1-5份、仙鶴草1-5份、五靈脂1-5份、白帆1-5份、硝石1_5份、制干漆0.5-3份、麩炒枳殼3-7份、馬錢子粉0.5-4份；
[0019](2)以上8味藥材，取郁金、麩炒枳殼、制干漆粉碎，乙醇提取，提取液減壓得浸膏A，藥渣備用；
[0020](3)取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮，煎煮液過濾，濾液醇沉靜置，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B ；
[0021](4)上述浸膏A、粉末B及馬錢子粉混勻即可。
[0022]優選地，本發明所述的制備方法，包括如下步驟:
[0023](I)取重量份藥材郁金2_4份、仙鶴草2_4份、五靈脂2_4份、白帆2_4份、硝石2_4份、制干漆0.5-2份、麩炒枳殼4-6份、馬錢子粉1-3份；
[0024](2)以上8味藥郁金、枳殼、制干漆粉碎用60-80%乙醇滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇得浸膏A ;
[0025](3)取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮1-3次，每次1-3小時，煎煮液過濾合并，濾液用70-95%乙醇調節乙醇濃度為60-85%，靜置，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B ;
[0026](4)上述浸膏A、粉末B及馬錢子粉混勻即可。
[0027]最佳地，本發明所述的制備方法，包括如下步驟:
[0028](I)取重量份藥材郁金3份、仙鶴草3份、五靈脂2.5份、白礬3份、硝石3份、制干漆1份、麩炒枳殼5份、馬錢子粉2份；
[0029](2)取郁金、枳殼、制干漆粉碎用70%乙醇滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇得浸膏A;
[0030](3)取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮2次，每次I小時，煎煮液過濾合并，濾液用95%乙醇調節乙醇濃度為80%，靜置，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B ；
[0031](4)上述浸膏A、粉末B及馬錢子粉混勻即可。
[0032]本發明所述的制備方法，其中步驟及參數都是發明人在現有技術的基礎上，在保持原有藥效不變的情況下，針對各藥材的活性作用有創造性篩選的提取工藝。
[0033]郁金:為姜科植物姜黃、郁金或莪術的塊根。據資料顯示:郁金中所含的欖香烯能直接殺傷癌細胞，能誘導HLm細胞程序性死亡(IC5tl = 27.5μ g/mL)，姜黃素在300mg/kg劑量下，對小鼠S18tl肉瘤、小鼠艾氏實體瘤具有明顯的抑制作用；在體外試驗中，姜黃素對HL60細胞、K562細胞、SGC79tll細胞、Bel74tl2細胞均具有明顯的抑制作用，其IC5tl范圍為0.56~4.15 μ g/mL。姜黃素具有多方面的藥理作用，如抗炎、抗氧化、降血脂及抗動脈粥樣硬化、抗腫瘤等作用，尤其是作為一種具有良好發展前景的抗癌藥物，日益引起人們的重視，成為研究的熱點。近年來，對姜黃素抗癌作用的實驗研究表明，姜黃素可抑制體內、外腫瘤細胞的生長，其抗癌譜較廣，毒副作用小，是一種具有廣泛應用前景的抗癌新藥。它能有效的抑制配體誘導的表皮生長因子受體刺激的血管平滑肌細胞增殖，表明姜黃素在抗增生性疾病如腫瘤等方面頗具開發前景，同時姜黃素對苯并芘、亞硝胺、亞硝基胍、TPA等化學誘癌和癌基突變致癌具有良好的防護作用。有人從姜黃素構效關系的角度探討了姜黃素抗氧化的特性，發現姜黃素含有兩個P-OH集團，此基團有抗氧化特性，對于抗誘變活性也是必需的。故姜黃素的抗誘變性與P-OH的抗氧化性可能有密切的關系，且姜黃素抗氧化能力與其抗腫瘤效果是平行的。
[0034]仙鶴草:仙鶴草又叫龍牙草，是薔薇科的一種多年生草本植物。其抗癌的主要成分是仙鶴草素，為一種鞣酸，是一種潛在的抗腫瘤物質，能作用于腫瘤細胞和一些免疫細胞而增強動物機體的免疫反應。體外抑瘤試驗表明，仙鶴草水溶性提取物對數種腫瘤細胞的滲入均有抑制作用，且隨濃度的增高而增強。通過腹腔給藥，能完全抑制MM2細胞的生長，以及抑制MH134肝癌和Meth-A纖維肉瘤的生長。仙鶴草不論是對體外培養的腫瘤細胞，還是實驗動物移植性腫瘤均有抑制或殺傷作用，而且還能提高荷瘤機體免疫功能和生存期的鶴草酚也具有較強的抗腫瘤作用。經研究發現，鶴草酚對癌細胞有一定殺滅作用，體外試驗表明:鶴草酚在0.16mg/mL濃度時對同體積肝癌腹水瘤細胞就有一定的殺滅作用，而在1.25mg/mL濃度時能在Ih內將同體積該癌細胞全部殺死；能明顯延長荷腫癌腹水癌小鼠存活時間，肝癌腹水癌小鼠24只，腹腔注射鶴草酚能顯著延長小鼠存活時間，生命延長率49.6% ;鶴草酚注射液對動物實體瘤具良好的治療作用，對S37和U14的生長抑制率分別為47，0%和38:7%。對S18tl和肝癌肉瘤的抑制率分別為26.3%和23.5%。
[0035]積殼:為蕓香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培變種的干燥未成熟果實。主要活性成分是川陳皮素，對鼻咽癌KB細胞的ED5tl為3~28 μ g/mL。體內對小鼠Lewis肺癌和瓦克癌瘤256亦有效。
[0036]干漆:為漆樹科植物漆樹Toxicodendron vernicifIuum(Stokes)F.A.Barkl.的樹脂經加工后的干燥品。
`[0037]五靈脂中含有的4種三萜具細胞毒性作用，對細胞培養的P388型粒細胞白血病的毒性作用效果明顯，能明顯降低炎癥組織的前列腺素E(PGE)含量，但對血清皮質酮水平無顯著影響，表明它的抗炎作用可能與抑制PGE的合成與釋放有關。
[0038]白礬、硝石:根據白礬和硝石水煎煮的經典方劑，如白礬湯、大黃硝石湯等。
[0039]馬錢子:別名番木鱉，有效成分為馬錢子總堿。
[0040]本發明還提供具有抗腫瘤作用的中藥組合物制成藥學上可接受的制劑。該組合物在制劑中所占重量百分比可以是0.1~99.9%，其余為藥物可接受的載體，按照制劑常規方法制備。
[0041]本發明的組合物，其藥物制劑形式可以是任何口服制劑或注射劑。其中口服制劑包括但不限于:普通片劑，糖衣片劑，薄膜衣片劑，腸溶衣片劑，膠囊劑，硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含片、口崩片、顆粒劑。沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、滴丸劑，微丸劑、栓劑、霜劑、噴霧劑等；注射劑包括但不限于:靜脈注射劑，粉針劑、皮下注射劑等。本發明優選膠囊劑。口服用量2-4粒/次，每日3次。[0042]本發明的組合物，在制備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自:甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、聚乙二醇、環糊精、β -環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
[0043]為了更好的證明本發明的有益效果，通過下述試驗例加以證明。
[0044]試驗例I工藝參數篩選
[0045]本發明的制備方法所述提取工藝的參數也是發明人經過大量篩選，尤其是步驟
(2)-(3)的工藝參數，其中確定最佳的因素、水平數由正交試驗篩選出最佳的水提醇沉工藝。
[0046]試驗用藥:取實施例一的處方，郁金、麩炒枳殼、干漆粉碎成最粗粉，用70%乙醇為溶劑，進行滲漉，減壓回收乙醇，藥渣與仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂加水煎煮2次，每次I小時，合并煎煮液，過濾，濾液用95%乙醇醇沉。
[0047]水提醇沉法能夠去除水煎液中淀粉、鞣質等雜質，影響的主要因素有乙醇濃度、靜置時間，故選2個因素，每個因素選3個水平進行試驗，見因素表1。
[0048]表1因素水平表
【權利要求】
1.一種抗腫瘤作用中藥組合物，其特征在于，是由下述步驟制備方法得到的: (1)按重量份取下列藥材:郁金1-5份、仙鶴草1-5份、五靈脂1_5份、白帆1-5份、硝石1-5份、制干漆0.5-3份、麩炒枳殼3-7份、馬錢子粉0.5-4份； (2)以上8味藥材，取郁金、枳殼、制干漆粉碎，乙醇提取，提取液減壓得浸膏A，藥渣備用； (3)取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮，煎煮液過濾，濾液醇沉靜置，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B ； (4)上述浸膏A、粉末B及馬錢子粉混勻即可。
2.如權利要求1所述中藥組合物，其特征在于，步驟(1)中所述的取重量份藥材郁金2-4份、仙鶴草2-4份、五靈脂2-4份、白帆2-4份、硝石2_4份、制干漆0.5-2份、麩炒積殼4-6份、馬錢子粉1-3份。
3.如權利要求1所述中藥組合物，其特征在于，步驟(1)中所述的取重量份藥材郁金3份、仙鶴草3份、五靈脂2.5份、白礬3份、硝石3份、制干漆1份、麩炒枳殼5份、馬錢子粉2份。
4.如權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于:步驟(2)中所述的郁金、麩炒枳殼、制干漆粉碎用60-80%乙醇滲 漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇得浸膏A。
5.如權利要求4所述的中藥組合物，其特征在于:步驟(2)中所述的郁金、枳殼、制干漆粉碎用70 %乙醇滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇得浸膏A。
6.如權利要求1所述的中藥組合物，其特征在于:步驟(3)中所述的取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮1-3次，每次1-3小時，煎煮液過濾合并，濾液用70-95%乙醇調節乙醇濃度為60-85%，靜置12-24h，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B。
7.如權利要求6所述的中藥組合物，其特征在于:步驟(3)中所述的取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮2次，每次I小時，煎煮液過濾合并，濾液用95%乙醇調 節乙醇濃度為80%，靜置24h，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B。
8.權利要求1-7任意一項所述的中藥組合物制成藥學上可接受的制劑。
9.權利要求1所述的抗腫瘤作用中藥組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)取重量份藥材郁金1_5份、仙鶴草1-5份、五靈脂1_5份、白帆1-5份、硝石1-5份、制干漆0.5-3份、麩炒枳殼3-7份、馬錢子粉0.5-4份； (2)以上8味藥材，取郁金、麩炒枳殼、制干漆粉碎，乙醇提取，提取液減壓得浸膏A，藥渣備用； (3)取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮，煎煮液過濾，濾液醇沉靜置，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B ； (4)上述浸膏A、粉末B及馬錢子粉混勻即可。
10.如權利要求9所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)取重量份藥材郁金3份、仙鶴草3份、五靈脂2.5份、白礬3份、硝石3份、制干漆I份、麩炒枳殼5份、馬錢子粉2份； (2)以上8味藥材郁金、麩炒枳殼、制干漆粉碎用70%乙醇滲漉，收集滲漉液，減壓回收乙醇得浸膏A ； (3)取仙鶴草、白礬、硝石、五靈脂與上述藥渣加水煎煮2次，每次I小時，煎煮液過濾合并，濾液用95%乙醇調節乙醇濃度為80%，靜置24h，過濾，濾液濃縮干燥得粉末B ；(4)上述浸膏A、粉末B及馬錢子粉混勻即可。
【文檔編號】A61P35/00GK103566281SQ201210264458
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年7月27日 優先權日:2012年7月27日
【發明者】宋強, 袁鷹, 呂荷, 杜宏偉, 許志紅, 何莉, 李都成, 賀浪沖, 王嗣岑 申請人:西安正大制藥有限公司