專利名稱：營養藥物性組合物及其用途的制作方法
營養藥物性組合物及其用途本申請是2001年I月16日遞交的題目為“新穎的營養藥物性組合物”的中國發明專利申請200680002592. 4的分案申請。本發明涉及新穎的營養藥物性(nutraceutical)組合物。糖尿病是一種普遍的慢性病，迄今無法治愈。糖尿病的發生和流行呈指數級增加，并且是發達國家和發展中國家最為常見的代謝疾病之一。糖尿病是多種原因引起的復雜疾病，其特征為受損的碳水化合物、蛋白質和脂肪代謝以及胰島素分泌和/或胰島素耐受抵抗。這引起提高的空腹血糖濃度和餐后血糖濃度，如果不處理則引起并發癥。該疾病有兩種主要的種類胰島素依賴型糖尿病(IDDM，T1DM)和非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM，T2DM)。 TlDM = I型糖尿病。T2DM = 2型糖尿病。TlDM和T2DM糖尿病與高血糖癥、血內膽固醇過高癥和高脂血癥相關。TlDM和T2DM中各自的絕對胰島素缺乏和對胰島素不敏感引起肝、肌肉和脂肪組織葡萄糖利用降低以及血糖水平提聞。未控制的聞血糖癥與提聞的和過早的死亡相關，因為增加了微血管疾病和大血管疾病的風險，所述疾病包括腎病、神經病、視網膜病、高血壓、中風和心臟病。近期證據表明嚴格的血糖控制是預防TlDM和T2DM中這些并發癥的主要因素。因此，通過藥物或療法的最佳血糖控制是治療糖尿病的重要途徑。T2DM治療最初涉及飲食和生活方式的改變，當這些手段不能維持適當的血糖控制時，用口服降血糖藥和/或外源胰島素治療患者。目前治療T2DM的口服藥劑包括控制胰島素分泌的藥劑(磺脲劑)、促進肝內胰島素活動的藥劑(縮二胍劑)、胰島素增感劑(噻唑烷二酮)和抑制葡萄糖吸收的藥劑(α-葡糖苷酶抑制劑)。然而，目前可得的試劑通常不能長期維持合適的血糖控制，因為胰腺細胞功能的逐漸喪失引起高血糖癥的逐漸惡化。隨著時間進展，能夠維持目的血糖水平的患者比例顯著降低，施用附加的/其他的藥劑成為必須。另外，藥物可能具有有害的副作用，并涉及高初始失效率和次級失效率。最后，降血糖藥的使用可有效控制血糖水平，但不能預防糖尿病所有的并發癥。因此，用于治療所有類型糖尿病的現有方法不能達到血糖量正常和預防糖尿病并發癥的理想。因此，盡管治療TlDM和T2DM的療法選擇基本上依賴于施用胰島素和口服降血糖藥物，仍需要具有最小副作用的安全有效的營養添加劑用于治療和預防糖尿病。許多患者對能夠最小化伴隨高劑量藥物的副作用并產生額外臨床益處的其他替代療法感興趣。患有糖尿病的患者對具有溫和抗糖尿病效應并且沒有主要副作用的被認為是“天然”的治療方法非常感興趣，所述治療可以用做輔佐治療。T2DM是漸進的慢性病，直到負責產生胰島素的胰腺細胞(胰島細胞)發生顯著損傷時才會被識別。因此，對發展飲食添加劑存在增長的興趣，所述飲食添加劑可用于預防β細胞損傷并從而預防顯性T2DM在風險人群(特別是有患T2DM高風險的老年人)中發展。由于葡萄糖和脂質對β細胞有損傷，所以可通過降低血糖和/或血脂水平來保護胰腺β細胞。可通過不同的機制降低血糖水平，例如通過增強胰島素敏感性和/或通過降低肝糖產生。也可通過不同的機制降低血脂水平，例如通過增強脂質氧化和/或脂質儲存。保護胰腺β細胞的另一可能策略為降低氧化應激(oxidative stress)。氧化應激也可引起β細胞損傷及引起胰島素分泌損失和發展為顯性 T2DM。因此，T2DM是由多種器官位點共存缺陷引起的復雜疾病肌肉和脂肪組織對胰島素的抵抗、有缺陷的胰腺胰島素分泌、無限制的肝糖產生。這些缺陷通常伴隨脂質異常和內皮官能障礙。考慮到T2DM的多重病理生理學損傷，組合療法是處理該疾病的吸引人的療法。本發明涉及包含蛋白質水解產物和亮氨酸的新穎的營養藥物性組合物。該包含亮氨酸的營養藥物性組合物還可包含未水解的蛋白質和碳水化合物作為治療或預防糖尿病或其他葡萄糖耐量受損相關病癥(如X綜合癥和肥胖癥)的活性成分。另一方面，本發明涉及這類化合物作為用于所述治療或預防的 營養添加劑的用途，例如作為多維生素制劑的添加齊U，所述制劑包含維持正常代謝功能所必需但不在體內合成的維生素和礦物質。另一方面，本發明涉及治療I型和2型糖尿病以及用于在患有前驅糖尿病(pre-diabetes)或葡萄糖耐量受損(IGT)或肥胖癥的個體中預防T2DM的方法，其包括對需要這類治療的受試者施用亮氨酸和蛋白質水解產物或未水解的蛋白質和/或碳水化合物。本發明的組合物尤其旨在治療TlDM和T2DM，并在患有前驅糖尿病或葡萄糖耐量受損(IGT)或肥胖癥的個體中預防T2DM。本發明涉及包含一種氨基酸和蛋白質水解產物的組合物。優選所述一種氨基酸為亮氨酸。“ 一種氨基酸”或“是亮氨酸的一種氨基酸”在本文中應理解為在旨在根據本發明使用的組合物或成分中存在的多種氨基酸中，至少70wt%的存在氨基酸為一種氨基酸(例如亮氨酸)，優選至少80wt%、更優選至少90wt%的存在的氨基酸為一種氨基酸，而存在少于30wt%，優選少于20wt%、更優選少于10wt%的其他氨基酸。該一種氨基酸(優選亮氨酸)和蛋白質水解產物的組合有利的用于提高血液中的血漿胰島素，特別是對于2型糖尿病或前驅糖尿病。令人驚奇的是，發現與水解產物組合的一種氨基酸可用于2型糖尿病或前驅糖尿病，優選降低血中餐后葡萄糖濃度或提高血中餐后胰島素分泌。令人驚奇的是，已經發現與兩種氨基酸(例如亮氨酸和苯丙氨酸)與水解產物的組合相比，使用亮氨酸和水解產物的組合給出相等的、甚至更好的結果。包含活性成分(即亮氨酸和蛋白質水解產物或未水解蛋白質和/或碳水化合物)組合的組合物協同刺激胰島素分泌并促進葡萄糖到胰島素敏感的目標組織(如脂肪組織、骨骼肌和肝)的分配，并從而對糖尿病的治療起到促進效應。本文中使用的術語“營養藥物性(nutraceutical) ”表示了同時在營養領域及醫藥領域應用中的有效性。因此，新穎的營養藥物性組合物可作為食物和飲料的添加劑，也可作為藥物制劑用于腸道或非腸道應用，所述藥物制劑可以是固體制劑，例如膠囊或藥片，或是液體制劑，例如溶液或懸浮液。從前文明顯可知，術語“營養藥物性組合物”也包括含有亮氨酸和蛋白質水解產物或未水解蛋白質和/或碳水化合物以及上面指明的活性成份的食物和飲料。可通過將蛋白質來源與單一蛋白酶或蛋白酶組合共同溫育制備蛋白質水解產物。這類蛋白酶可以是任何類型的蛋白酶，包括但不僅限于內蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶或雙氨肽酶和三氨肽酶。蛋白質來源原則上可以是任何蛋白質來源。優選的來源是酪素或乳清蛋白。根據本發明的包含乳清蛋白的組合物可以是任何包含乳清蛋白的組合物，例如奶、奶油和奶酪乳清。乳清蛋白制劑可以以若干形式獲得，如乳清蛋白濃縮物(WPC)和乳清蛋白分離物(WPI)。用于水解的適當蛋白質底物也包括全脂奶、脫脂奶、酸酪素、酶凝干酪素、酸乳清產品或奶酪乳清產品。另外，蔬菜底物如小麥麩、磨碎的大麥和得自例如大豆、水稻或玉米的蛋白質組分是合適的底物。可通過將蛋白質底物與一種蛋白水解酶或多種蛋白水解酶的組合接觸來制備蛋白質水解產物。使用多于一種蛋白酶的情況下，這些蛋白酶可同時加入蛋白質底物中。或者，蛋白酶可以以預定的順序加入蛋白質中。任選地，添加下一個蛋白酶前將水解過程中較早使用的蛋白酶滅活。可通過多種途徑進行滅活，方法的選擇取決于需要被滅活的蛋白酶。滅活處理包括但不僅限于熱處理和pH變化。另外，可使用市售蛋白酶。蛋白質底物的水解程度(DH)是一個重要的參數。蛋白質水解產物能夠達到的DH取決于大量參數，包括但不僅限于具體蛋白酶的選擇、允許水解進行的時間、反應條件(pH、溫度、鹽濃度等)和進行蛋白酶水解之前對蛋白質底物的預處理。適用于本發明加工的水解產物DH范圍可以是5-50，優選10-40，更優選15-35。水解產物可含有游離氨基酸。測定 DH的方法為本領域專家所知,例如由Church等描述的OPA方法(Anal Biochem(1985) 146,343)。可以通過多種途徑對水解產物進一步加工，所述方法包括但不僅限于噴霧干燥、超濾、冷凍干燥、真空干燥。干燥后將干材料研磨并/或過濾以獲得特定顆粒大小范圍的組分。可向水解產物中添加化合物以促進干燥或影響干燥的水解產物的最終特性，如其結塊的趨勢或其可濕性。根據本發明，令人驚奇地發現包含亮氨酸和蛋白質水解產物，或亮氨酸和未水解蛋白質，或亮氨酸、蛋白質水解產物和碳水化合物，或亮氨酸、未水解蛋白質和碳水化合物的組合物協同刺激胰腺的胰島素分泌并促進葡萄糖分配到胰島素敏感的目標組織。組合物的效應比起通過亮氨酸或蛋白質水解產物或未水解蛋白質或碳水化合物單獨效應疊加所估計的預期效應大得多。因此，包含亮氨酸和蛋白質水解產物或未水解蛋白質和/或碳水化合物協同提高胰腺的胰島素分泌并促進葡萄糖分配到胰島素敏感的目標組織。因此，包含亮氨酸和蛋白質水解產物或未水解蛋白質和/或碳水化合物的組合物能夠用于預防或治療TlDM和T2DM，并用于在患有前驅糖尿病、葡萄糖耐量受損(IGT)或肥胖癥的個體中預防 T2DM。使用亮氨酸和蛋白質水解產物或未水解蛋白質和/或碳水化合物(其各自顯示不同的作用機制)的組合對達到和維持糖尿病患者中目標血糖水平有效。由于它們的不同作用，所以本發明考慮了上述活性成分的組合以便利用它們的協同效應和多器官效應。由于組合物的各個活性成分不同的作用機制，該組合物不僅改善血糖控制，而且引起一些配置中藥物劑量降低并使負作用最小化。由于它們不同的作用機制和位點，上述飲食添加劑的具體組合還利用協同效應達到大于單一制劑可以達到的葡萄糖降低度。因此，雖然TlDM和T2DM治療中選擇的療法主要依賴于施用胰島素和口服降血糖藥物，但是合適的營養學療法對于成功治療糖尿病也非常重要。多維生素和礦物質添加劑可以添加進本發明的營養藥物性組合物中以獲得適當數量的某些食譜中缺失的必需營養。多維生素和礦物質添加劑還可用于疾病預防和防止營養缺失和不足，所述營養缺失和不足由糖尿病患者中有時觀察到的生活方式和日常不當飲食模式引起。另外，氧化應激也涉及胰島素抵抗的發展。活性氧可通過破壞胰島素受體信號級聯削弱胰島素刺激的葡萄糖吸收。用抗氧化劑如α生育酚(維生素Ε)、抗壞血酸(維生素C)控制氧化應激可具有治療糖尿病的價值。因此，多維生素添加劑的攝入可添加進上述活性物質以保持良好平衡的營養。氨基酸(優選亮氨酸)和蛋白質水解產物的另一重要用途是提高需要提高糖原水平人員的糖原水平，或提高有此需要的人員的胰島素分泌。后一用途可提供給例如運動員和其他從事體育鍛煉的人員。蛋白質水解產物和氨基酸(優選亮氨酸)可作為添加劑適當地用于任何能量補充品或代謝營養品中。能量補充品或營養品可以是飲料形式，如運動飲料、能量飲料或其他軟飲，或適用于運動員或需要提高糖原水平或提高胰島素產生的其他人員的任何其他營養品制劑。能量補充品或營養品優選是可以口服的形式。提高的糖原水平或提高的胰島素分泌可引起例如糖原儲存的更快重建和降解的肌肉蛋白質的更快重建。運動飲料是推想用于給運動員再補充水分以及恢復電解質、糖和其他營養物的飲料。運動飲料通常是等滲的，這意味著它們含有與人體相同比例的營養物。(來源http://en.wikipedia. org/wiki/Sports_drink) 能量飲料是含有(合法)興奮劑、微生物(特別是維生素B)和礦物質，旨在為使用者提供能量爆發的飲料。普遍成分包括咖啡因、瓜拉那(Guarana)(得自瓜拉那植物的咖啡因)、牛磺酸、多種形式的人參、麥芽糊精、肌醇、肉毒堿、肌酸、葡糖醛酸內酯和銀杏。有的可含有高水平的糖或葡萄糖。許多這類飲料被調味和/或調色。(來源http://en.wikipedia. org/wiki/Energy_drink)軟飲是不含酒精，與含酒精的硬飲相對的飲料。通常該術語僅用于冷飲。熱巧克力、熱茶和熱咖啡不認為是軟飲。該術語最初僅涉及碳酸飲料，且仍然通常以該方式使用。(來源http //en. wikipedia. org/wiki/Soft_drink)在本發明優選的一個方面，本發明的營養藥物性組合物含有亮氨酸和蛋白質水解產物。亮氨酸以給服用者提供從每kg體重約O. OOlg到每kg體重約Ig的每日劑量的量適當存在于本發明的組合物中。食物或飲料適當的含有每份約O. 05g到每份約50g的亮氨酸。如果營養藥物性組合物是藥物制劑，該藥物制劑可含有亮氨酸的量為每劑量單元(如每膠囊或藥片)約O. OOlg到約lg，或對液體制劑而言每日劑量約O. 035g到每日劑量約70g。蛋白質水解產物以給服用者提供每kg體重約O. Olg到每kg體重約3g的每日劑量的量適當存在于本發明的組合物中。食物或飲料適當的含有每份約O. Ig到每份約IOOg的蛋白質水解產物。如果營養藥物性組合物是藥物制劑，該藥物制劑可含有蛋白質水解產物的量為每劑量單元(如每膠囊或藥片)約O.Olg到約5g，或對液體制劑而言每日劑量約O. 7g到每日劑量約210g。在本發明優選的另一方面，該組合物含有上述亮氨酸和未水解的蛋白質。未水解的蛋白質以給服用者提供每kg體重約O. Olg到每kg體重約3g的每日劑量的量適當存在于本發明的組合物中。食物或飲料適當的含有每份約O. Ig到每份約IOOg的未水解蛋白質。如果營養藥物性組合物是藥物制劑，該藥物制劑可含有未水解蛋白質的量為每劑量單元(如每膠囊或藥片)約O.Olg到約5g，或對液體制劑而言每日劑量約O. 7g到每日劑量約210g。在本發明優選的另一方面，組合物含有如上所述亮氨酸和蛋白質水解產物或未水解蛋白質和碳水化合物。碳水化合物以給服用者提供每kg體重約O. Olg到每kg體重約7g的每日劑量的量適當存在于本發明的組合物中。食物或飲料適當的含有每份約O. 5g到每份約200g的碳水化合物。如果營養藥物性組合物是藥物制劑，該藥物制劑可含有碳水化合物的量為每劑量單元(如每膠囊或藥片)約O. 05g到約IOg,或對液體制劑而言每日劑量約
O.7g到每日劑量約490g。優選的本發明營養藥物性組合物包 含亮氨酸和蛋白質水解產物或未水解蛋白質和/或碳水化合物，特別是下列組合亮氨酸和蛋白質水解產物；亮氨酸和蛋白質水解產物和碳水化合物；亮氨酸和未水解蛋白質；亮氨酸和未水解蛋白質和碳水化合物；最優選亮氨酸和蛋白質水解產物的組合。劑量范圍(對70kg重的人而言)亮氨酸每天O. 005g-70g蛋白質水解產物每天O. 07g-210g未水解蛋白質每天O. 07g-210g碳水化合物每天O. lg-490g圖例圖I :2型糖尿病患者(T2D)和健康對照受試者(CON)攝取碳水化合物(CH0 ;空心條)，碳水化合物和蛋白質水解產物(CH0+PR0 ;陰影條)和碳水化合物、蛋白質水解產物和游離亮氨酸(CH0+PR0+LEU ;實心條)后4小時內血漿胰島素濃度(A)和應答(B)的均值( + SEM)。* :與CHO試驗相比有顯著差異，P < O. 05，# :與CH0+PR0試驗相比有顯著差異，P < O. 05。相同試驗的各組間未發現胰島素應答差異。每組η = 10。圖2 2型糖尿病患者(T2D)和健康對照受試者(CON)攝取碳水化合物(CH0 ;空心條)，碳水化合物和蛋白質水解產物(CH0+PR0 ;陰影條)和碳水化合物、蛋白質水解產物和游離亮氨酸(CH0+PR0+LEU ;實心條)后4小時內血糖濃度(A)和應答(B)的均值(土SEM)。
*:與CHO試驗相比有顯著差異，P < O. 05，# :糖尿病組相比有顯著差異，P < 0.01。每組η=IO0圖3 2型糖尿病患者(T2D)和健康對照受試者(CON)攝取碳水化合物(CH0 ;空心條)，碳水化合物和蛋白質水解產物(CH0+PR0 ;陰影條)和碳水化合物、蛋白質水解產物和游離亮氨酸(CH0+PR0+LEU ;實心條)后4小時內血漿必需氨基酸(除亮氨酸外，EAA-LEU)和非必需氨基酸(NEAA)應答的均值(土SEM)。* :與CHO試驗相比有顯著差異，P < O. 05，
#:與CH0+PR0試驗相比有顯著差異，Ρ < O. 05。相同試驗的各組間未發現氨基酸應答差異。每組η = 10。下述實施例將更進一步地闡述本發明。Α.可以用下列組分按照傳統配制工序來制備藥物組合物實施例I軟明膠膠囊使用下列組分按照傳統工序來制備軟明膠膠囊活性成份亮氨酸O. lg，蛋白質水解產物O. 3g
其它組分甘油、水、明膠、植物油實施例2硬明膠膠囊使用下列組分按照傳統工序來制備硬明膠膠囊活性成 份亮氨酸O. 3g，蛋白質水解產物O. 7g其它組分填料適量的乳糖或纖維素或纖維素衍生物潤滑劑如果需要的話，硬脂酸鎂(O. 5% )實施例3藥片使用下列組分按照傳統工序來制備藥片活性成份亮氨酸O. 4g，未水解蛋白質O. 4g其它組分微晶纖維素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸鎂、交聯羧甲基纖維素鈉。B.可以使用下列組分按照傳統工序來制備食物產品實施例4含30%果汁的軟飲典型份量240ml活性成份該食物產品中加入了亮氨酸、蛋白質水解產物和作為碳水化合物來源的麥芽糊精。亮氨酸每份O. 5g-5g蛋白質水解產物每份I. 5g-15g麥芽糊精每份3g_30gI.用下述組分制備軟飲復合物果汁濃縮物和水溶性香料
[g]
1.1橙汁濃縮物
60.3。白利糖度(Brix)，5.15%酸度 657.99
檸檬濃縮物
43.5°白利糖度，32.7%酸度95.96
水溶性橙味香料13.43
水溶性杏味香料6.71
水26.46I. 2 顏料[g]β -胡蘿卜素 10% CffSO. 89水67. 65I. 3酸和抗氧化劑抗壞血酸4. 11無水檸檬酸O. 69水43. 18
L 4穩定劑果膠O. 20苯甲酸鈉2.74水65.60I. 5油溶件呑料油溶性橙味香料O. 34蒸餾得到的甜橙油0.34I. 6活件成份以上文提到的濃度存在的活性成份(這指上文提到的活性成份亮氨酸、蛋白質 水解產物和麥芽糊精)。果汁濃縮物和水溶性香料在沒有空氣摻入的條件下混合起來。顏料被溶于去離子水中。抗壞血酸和檸檬酸溶于水中。苯甲酸鈉溶于水中。攪拌下加入果膠，煮沸令其溶解。冷卻所述溶液。甜橙油和油溶性香料預先混合起來。I. 6中提到的活性成份被干燥地混合起來，然后優選攪拌添加到果汁濃縮物混合物(I. D中。為制備所述的軟飲復合物，3. I. I至3. I. 6的所有部分都被混合到一起，然后用Turrax以及高壓均質機(P1 = 200bar, p2 = 50bar)對其進行均質。II.用下述組分來制備瓶裝糖漿
[g]
軟飲復合物74.50
水50.00
糖衆，60。白利糖度150.00所述瓶裝糖漿的組分被混合到一起。用水將所述瓶裝糖漿稀釋到1L，成為現成可用的飲料。變化可以對所述飲料進行巴氏消毒來代替使用苯甲酸鈉。所述飲料還可經過碳酸化。實施例5五谷面包典型份量50g活性成份該食物產品中加入了亮氨酸和未水解蛋白質和碳水化合物(以五谷粉的形式)亮氨酸每份O. 5g-5g未水解蛋白質每份I. 5g-15g其他組分[%]
五谷粉(five cereal flour)(碳水化合物來源)56.8
水39.8
酵母2.3 鹽1.1所述酵母被溶于一部分水中。將所有組分混合到一起制成面團。在揉捏過程結束時加鹽。發酵之后，對面團進行再次處理，并將其分開，然后制成塊狀。烘焙之前，用水沖刷所述的塊表面，并撒上面粉。稈序:揉揮:螺旋揉捏系統第一檔4分鐘，第二檔5分鐘面團發酵60分鐘面團溫度22°C -240C發酵時間30分鐘烘焙:烤箱荷蘭式烤箱烘焙溫度250°C /220°C烘焙時間50-60分鐘實施例6 Milano類型的曲奇餅典型份量30g活性成份該食物產品中加入了亮氨酸和蛋白質水解產物和碳水化合物(以550型小麥粉的形式)亮氨酸每份O. 3g_3g蛋白質水解產物每份O. 9g-9g
其他組分[%]
小麥面粉，550型(碳水化合物來源)41.0糖20.5
脂肪/黃油20.5
全蛋(液)18.0
檸檬香料適量 烘焙劑適量在攪拌條件下將所有組分緩慢加入,制成甜酥點心團(sweet short pastry)。之后，將所述點心團冷藏(4°C )至少2小時，之后將其抹平成厚度為大約5mm。烘焙前切成小塊，在表面刷上蛋黃。烘焙:
烤箱鼓風式烤箱(fan oven)烘焙溫度180°C烘焙時間15分鐘實施例7葉司面包典型份量IOOg活性成份該食物產品中加入了亮氨酸和未水解蛋白質和碳水化合物(以550型小麥粉的形式)亮氨酸每份O. 6g_6g
蛋白質水解產物每份I. 8g-18g
其他組分[%]
小麥面粉，550型(碳水化合物來源)55.4水33.2
酵母2.8
鹽1.1
脂肪/黃油5.5
麥芽0.6
乳化烘焙劑1.4所述酵母被溶于一部分水中。所有組分被混合到一起，形成面團。在揉捏過程結束時加入鹽。之后，對所述面團進行再次處理，將其分開，放置于烘焙用烤模上以發酵。烘焙之后，所述的塊直接從模子里取出。稈序:揉揮:螺旋揉捏系統第一檔5-6分鐘，第二檔3-4分鐘面團發酵無面團溫度22°C-24°C發酵時間40分鐘烘焙:烤箱荷蘭式烤箱烘焙溫度220°C烘焙時間35-40分鐘實施#il 8酸奶一7疑固型(Yoghurt set type) , 3· 5%的月旨肪典型份量225g活性成份該食物產品中加入了亮氨酸和蛋白質水解產物和碳水化合物(以糖的形式)亮氨酸每份O. 5g-5g蛋白質水解產物每份I. 5g-15g
其他組分[%]
全脂奶(3.8%的脂肪)90.5
脫脂奶粉2.0
糖(碳水化合物來源)5.0
培養物2.5所述的奶被加熱至35°C，然后加入奶粉、穩定劑、糖和活性成份。該混合物被加熱至65 以溶解所有組分。然后在高壓均質機中(P1 = 150bar, p2 = 50 bar)于65 下對所述混合物進行均質。再在80°C下對該乳狀物進行20分鐘的巴氏消毒。冷卻到45°C后，力口入天然酸奶/培養物，混勻。再將該混合物裝入若干杯子，在45°C下發酵3-4小時，直到pH達到4. 3，然后將其貯藏在4°C下。實施例9酸奶-攪拌型，3. 5%的脂肪典型份量225g該食物產品中加入了亮氨酸和蛋白質水解產物和碳水化合物(以糖的形式)亮氨酸每份O. Ig-Ig蛋白質水解產物每份O. 3g-3g
其他組分[%]
全脂奶(3.8%的脂肪)90.2
脫脂奶粉2.0
穩定劑0.3
糖(碳水化合物來源)5.0
培養物2.5所述的奶被加熱至35°C，然后加入奶粉、穩定劑、糖和活性成份。該混合物被加熱至65 以溶解所有組分,然后在高壓均質機中(P1 = 150bar,p2 = 50bar)于65 下對所述混合物進行均質。再在80°C下對該乳狀物進行20分鐘的巴氏消毒。冷卻到45°C后，加入天然酸奶/培養物，混勻，接著在45°C下發酵3-4小時，直到pH達到4. 3。經過冷卻及有力的攪拌之后，所述酸奶被裝進若干杯子，在4°C貯藏。實施例10冰淇淋，8%的脂肪典型份量85g活性成份該食物產品中加入了亮氨酸和蛋白質水解產物和碳水化合物(以葡萄糖漿的形式)亮氨酸每份O. Ig-Ig蛋白質水解產物每份O. 3g-3g其他組分[g]
奶(3.7%的脂肪)600.00 奶油(35%的脂肪)166.00 脫脂奶粉49.10 糖(碳水化合物來源)109.00 80%的葡萄糖漿(碳水化合物來源)70.00
冰淇淋穩定劑5.00
香料適量 顏料適量將糖、脫脂奶粉和穩定劑加入到奶和奶油中，混勻，加熱至45°C。然后將貯存液形式的顏料和葡萄糖漿以及活性成份加進去。該混合物被加熱進行巴氏消毒(80°C，20分 鐘)。然后進行均質步驟。之后，該混合物在持續攪拌下被冷卻，在5°C下加入香料。將該混合物在5°C下成熟至少4小時，再通過冰淇淋機(膨脹率約為100% )。所述冰淇淋被裝入若干杯子，貯藏于-20 V至-30 V。實施例11酒膠糖(winegum)活性成份該食物產品中加入了亮氨酸和蛋白質水解產物和碳水化合物(以冰糖和葡萄糖漿DE38的形式)亮氨酸每30g0. 05g_0. 5g蛋白質水解產物每30g0. 15g-l. 5g
其他組分[g]
明膠，200 Bloom80.0 水 I125.0
冰糖(碳水化合物來源)290.0
水 II120.0
葡萄糖漿DE 38 (碳水化合物來源)390.0梓檬酸10.0
香料2.0
顏料足量
總量(約)1000.0將明膠分散于水I中，攪拌，通過蒸氣浴加熱或使用微波爐令其溶解。將糖和水II混合，煮沸直到獲得澄清溶液。從熱源上移開。趁著溶解有糖的溶液還是熱的，將其與糖漿混合。緩慢加入明膠溶液。保持靜置，直至表面泡沫能被除去，并達到60°C-65°C。在攪拌下加入香料、朽1檬酸和顏料溶液以及活性成份。將其倒入淀粉盤(starch tray)上印制的模子中，在室溫放置至少48小時。移走淀粉粉末，用油或蠟拋光。在室溫干燥并裝入密封小袋中。實施例12該實施例顯示共攝取(coingestion)促胰島素蛋白質水解產物(含有或不含額外的亮氨酸)與一團碳水化合物組合后的餐后血漿胰島素和葡萄糖應答。十位確診的長期男性2型糖尿病患者和十位健康對照受試者參與3組試驗，其中在攝入不同飲料組合物(碳水化合物，CHO ;碳水化合物加蛋白質水解產物，CH0+PR0 ;或碳水化合物、蛋白質水解產物和游離亮氨酸，CH0+PR0+LEU)后確定血糖、胰島素和氨基酸應答。與CHO試驗(p < O. 05)相比，2型糖尿病患者在CH0+PR0和CH0+PR0+LEU試驗中的血漿胰島素應答分別為141 %和204 %，而對照組在CH0+PR0和CH0+PR0+LEU試驗中的血漿胰島素應答分別為66 %和221%。與CHO試驗(P < O. 05)相比，2型糖尿病患者和對照中伴隨血糖應答分別為15，降低12%和92，降低97%。血漿亮氨酸濃度與胰島素應答密切相關(r = O. 43，P < O. 001)。我們得出結論碳水化合物攝取后共攝取含有或不含額外游離亮氨酸的蛋白質水解產物促進胰島素應答，從而顯著降低確診的長期2型糖尿病患者的餐后葡萄糖偏離。 對象和方法對象十位確診的長期男性2型糖尿病患者和十位健康的(年齡和BMI匹配)對照受試者被選擇參與該研究。受試者的特征列于表I。排除標準為受損的腎功能或肝功能、肥胖癥(BMI > 35kg/m2)、心臟病、高血壓、糖尿病并發癥和外源胰島素治療。所有的2型糖尿病患者均使用口服降血糖藥物(甲福明二甲雙胍和/或磺酰脲)。篩選前兩天停用降血糖藥物，且在各試驗前2天停用磺酰脲而不停用甲福明二甲雙胍。所有的受試者已被告知實驗的性質和風險后獲得他們的書面知情同意書。所有的臨床試驗由地方醫學倫理委員會批準。表I:受試者特征權利要求
1.亮氨酸和蛋白質水解產物的組合用于制造產品的用途，所述產品中，所述亮氨酸以足夠向向服用者提供每kg體重O. OOlg至每kg體重Ig的每日劑量的量來使用，所述蛋白質水解產物以足夠向服用者提供每kg體重O. Olg至每kg體重3g的每日劑量的量來使用。
2.權利要求I所述的用途，其中所述組合存在于食物中，或用于食物的添加劑組合物中。
3.如權利要求2所述的用途，其中所述食物為飲料。
4.權利要求2所述的用途，其中所述產品用于在患有前驅糖尿病或葡萄糖耐量受損(IGT)或肥胖癥的個體中用于治療I型或2型糖尿病，或用于預防2型糖尿病。
5.權利要求4所述的用途，其中所述產品用于制備藥物組合物，所述藥物組合物用于在患有前驅糖尿病或葡萄糖耐量受損(IGT)或肥胖癥的個體中治療I型或2型糖尿病，或用于預防2型糖尿病。
6.亮氨酸和蛋白質水解產物的組合用于制造用于提高血漿胰島素產品的用途，所述產品中，所述亮氨酸以足夠向向服用者提供每kg體重O. OOlg至每kg體重Ig的每日劑量的量來使用，所述蛋白質水解產物以足夠向服用者提供每kg體重O. Olg至每kg體重3g的每日劑量的量來使用。
7.亮氨酸和蛋白質水解產物的組合用于制造用于提高2型糖尿病或前驅糖尿病的血漿胰島素的產品的用途，所述產品中，所述亮氨酸以足夠向向服用者提供每kg體重O. OOlg至每kg體重Ig的每日劑量的量來使用，所述蛋白質水解產物以足夠向服用者提供每kg體重O. Olg至每kg體重3g的每日劑量的量來使用。
8.亮氨酸和蛋白質水解產物的組合用于制造用于降低2型糖尿病或前驅糖尿病的餐后血糖濃度的產品的用途，所述產品中，所述亮氨酸以足夠向向服用者提供每kg體重O. OOlg至每kg體重Ig的每日劑量的量來使用，所述蛋白質水解產物以足夠向服用者提供每kg體重O. Olg至每kg體重3g的每日劑量的量來使用。
9.亮氨酸和蛋白質水解產物的組合用于制造用于提高2型糖尿病或前驅糖尿病的餐后血液胰島素濃度的產品的用途，所述產品中，所述亮氨酸以足夠向向服用者提供每kg體重O. OOlg至每kg體重Ig的每日劑量的量來使用，所述蛋白質水解產物以足夠向服用者提供每kg體重O. Olg至每kg體重3g的每日劑量的量來使用。
全文摘要
本發明涉及一種營養藥物性組合物及其用途。具體地，本發明公開了亮氨酸和蛋白質水解產物的組合，其可用于2型糖尿病或前驅糖尿病，優選降低血中餐后葡萄糖濃度或提高血中餐后胰島素分泌。
文檔編號A61K31/198GK102860520SQ20121029103
公開日2013年1月9日 申請日期2006年1月16日 優先權日2005年1月18日
發明者斯文·沃爾夫拉姆, 盧卡斯·約翰尼斯·科尼利厄斯·魯恩范 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司