專利名稱：對(duì)于生產(chǎn)和用于注射裝置中是最佳的含有丙二醇的肽制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括肽和丙二醇的藥物制劑，涉及制備該制劑的方法，以及涉及該制劑在治療疾病和病癥中的用途，為此該制劑中所含肽的用途得到表明。本發(fā)明進(jìn)一步涉及減少肽制劑對(duì)注射裝置的阻塞的方法和減少生產(chǎn)肽制劑過程中生產(chǎn)設(shè)備上沉積物的方法。
背景技術(shù)：
含有肽的藥物制劑中包含等滲劑是公知的，這樣制劑中所用的較常見等滲劑之一 是甘露醇。然而，本發(fā)明者觀察到甘露醇在生產(chǎn)肽制劑過程中引起了問題，因?yàn)槠浣Y(jié)晶導(dǎo)致生產(chǎn)設(shè)備和成品中的沉積物。這樣的沉積物增加了生產(chǎn)制劑過程中清洗裝填設(shè)備的需要，且這導(dǎo)致了降低的生產(chǎn)能力。此外，這樣的沉積物還導(dǎo)致了降低的成品產(chǎn)量，因?yàn)楹须闹苿┑男∑?藥筒如果存在顆粒就需要廢棄。最后，本發(fā)明者觀察到在通過注射給藥的肽制劑中，甘露醇的存在導(dǎo)致注射裝置的阻塞。因此，需要鑒定甘露醇的替代等滲劑，用于包含于含有肽的制劑中，尤其是用于包含于通過注射給藥的肽制劑中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)含有一定濃度丙二醇的肽制劑呈現(xiàn)出生產(chǎn)設(shè)備和成品中減少的沉積物，還呈現(xiàn)出注射裝置減少的阻塞。本發(fā)明的組合物可以與任何肽配制，并且還是物理和化學(xué)穩(wěn)定的，因此使得它們耐存儲(chǔ)并適于入侵方式的給藥(例如，注射，皮下注射，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)或灌輸)以及非入侵方式的給藥。因此本發(fā)明涉及包含肽和丙二醇的藥物制劑，其中丙二醇的存在濃度為I-IOOmg/ml，制劑的pH為7-10。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑進(jìn)一步含有緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明藥物制劑的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備肽制劑的方法包括a)將防腐劑、丙二醇和緩沖劑溶解于水中制得第一種溶液；b)將肽溶解于水中制得第二種溶液；c)將第一種和第二種溶液混合；和d)將c)中混合物的pH調(diào)節(jié)至所需的pH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備肽制劑的方法包括a)將防腐劑和緩沖劑溶解于水中制得第一種溶液；b)將丙二醇加入第一種溶液中；c)將第一種溶液與含有溶解于水中的肽的第二種溶液混合；和d)將c)中混合物的pH調(diào)節(jié)至所需的pH。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，制備肽制劑的方法包括a)將防腐劑、緩沖劑和丙二醇溶解于水中制得溶液；b)將肽加入步驟a)的溶液中；和c)將步驟b)溶液的pH調(diào)節(jié)至所需的pH。本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用本發(fā)明藥物制劑的治療方法，其中給予有效量的組合物來抗擊疾病、病癥或障礙，為此制劑中所含肽的給藥得到表明。此外，本發(fā)明還涉及減少生產(chǎn)肽制劑過程中生產(chǎn)設(shè)備上沉積物的方法，其中該方法包括用濃度為l-100mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過模擬裝填實(shí)驗(yàn)來測(cè)量含有丙二醇的制劑在生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設(shè)備上的沉積物相對(duì)于含有之前所用等滲劑的制劑所觀察到的沉積物的減少。·本發(fā)明還涉及減少生產(chǎn)肽制劑過程中成品中沉積物的方法，其中該方法包括用濃度為l-100mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過含有丙二醇制劑的小瓶和/或藥筒由于沉積物必須廢棄的數(shù)目相對(duì)于含有之前所用等滲劑制劑的小瓶和/或藥筒由于沉積物必須廢棄的數(shù)目的減少來測(cè)量成品中沉積物的減少。本發(fā)明進(jìn)一步涉及減少肽制劑對(duì)注射裝置的阻塞的方法，其中該方法包括用濃度為l-100mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，在模擬使用研究中測(cè)量含有丙二醇制劑對(duì)注射裝置的阻塞相對(duì)于含有之前所用等滲劑制劑觀察到的阻塞的減少。


圖I顯示了顯微鏡載玻片上干燥液滴的照片，從左至右為不含有等滲劑的安慰劑(無肽)制劑(即，只有水，防腐劑和緩沖劑)，作為等滲劑的甘露醇，山梨糖醇，木塘醇，蔗糖或甘油，最右邊的載玻片含有甘露醇和肽Arg34，Lys26(NE-(Y-Glu(Na-十六烷酰)))-GLP-l(7-37)。圖2顯示了光學(xué)顯微鏡的照片，從左至右為含有甘露醇、精氨酸、肌醇或甘油作為等滲劑的安慰劑制劑的一些干燥的液滴。圖3顯示了給藥含有肌醇、麥芽糖或甘油作為等滲劑的安慰劑制劑阻塞的針的光學(xué)顯微鏡照片。圖4顯示了用含有甘氨酸、乳糖或甘露醇作為等滲劑的安慰劑制劑給藥的針上沉積物的光學(xué)顯微鏡照片。圖5顯示了模擬裝填含有肌醇的Arg34，Lys26 (Νε -( Y-Glu (Na-十六烷酰)))-GLP-I (7-37)介質(zhì)24小時(shí)后的裝填設(shè)備。圖6顯示了模擬裝填含有甘露醇的安慰劑制劑24小時(shí)后裝填設(shè)備上的沉積物。圖7顯示了用含有甘露醇(上圖)和丙二醇(下圖)的Arg34，Lys26 (NΕ-(Υ -Glu (Na-十六烷酰)))-GLP-I (7-37)制劑給藥的針上的沉積物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及含有肽或肽混合物和丙二醇的藥物制劑，其中制劑中丙二醇的終濃度為 l-100mg/ml，制劑的 pH 為 7-10。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物制劑對(duì)于生產(chǎn)是最佳的，因?yàn)樗鼈兿鄬?duì)于含有其他等滲劑的制劑呈現(xiàn)出生產(chǎn)設(shè)備中減少的沉積物，如通過實(shí)施例中所述的模擬裝填研究所測(cè)量的。此外，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物制劑對(duì)于用于注射裝置中是最佳的，因?yàn)樗鼈兿鄬?duì)于含有其他等滲劑的制劑呈現(xiàn)出注射裝置減少的阻塞，如通過實(shí)施例中所述的模擬使用研究所測(cè)量的。本發(fā)明的制劑可以與任何肽一起配制，其中這樣肽的實(shí)例包括但不限于，胰高血糖素、人生長(zhǎng)激素(hGH)、胰島素、抑肽酶、因子VII、組織血纖維蛋白酶原激活蛋白(TPA)、因子VIIa、FFR-因子Vila、肝素酶、ACTH、肝素結(jié)合蛋白、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、血管緊張素、降鈣素、胰高血糖素樣肽-I、胰高血糖素樣肽_2、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I、胰島素樣生長(zhǎng)因子-2、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胃抑制肽、生長(zhǎng)激素釋放因子、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽、分泌素、腸胃泌素(enterogastrin)、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子、甲狀旁腺激素、血栓形成素、促紅細(xì)胞生成素、下丘腦釋放因子、促乳素、甲狀腺刺激激素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、加壓素、催產(chǎn)素、阿片樣物質(zhì)、DPP IV、白細(xì)胞介素、免疫球蛋白、補(bǔ)體抑制劑、絲氨酸蛋白酶抑制劑、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體、TOGF、腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子受體、生長(zhǎng)因子及其類似物和衍生物，這些肽中的每一種構(gòu)成本發(fā)明的替代實(shí)施方案。 在本申請(qǐng)中，名稱“類似物”用于表示這樣的肽，其中母體肽的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基已經(jīng)被其他氨基酸殘基取代和/或其中母體肽的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基已經(jīng)缺失和/或其中已經(jīng)將一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基添加至母體肽。這樣的添加可以發(fā)生在母體肽的N-末端或C-末端或兩端。通常“類似物”是這樣的肽，其中母體肽的6個(gè)或更少的氨基酸已經(jīng)被取代和/或添加和/或缺失，更優(yōu)選是這樣的肽，其中母體肽的3個(gè)或更少的氨基酸已經(jīng)被取代和/或添加和/或缺失，最優(yōu)選是這樣的肽，其中母體肽的一個(gè)氨基酸已經(jīng)被取代和/或添加和/或缺失。在本申請(qǐng)中，“衍生物”用于表示肽或其類似物，其是通過在肽或其類似物的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基上引入有機(jī)取代基例如酯、烷基或親脂性官能度來化學(xué)修飾的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中包括的肽是GLP-I促效藥，其中應(yīng)理解“GLP-1促效藥”指的是完全或部分激活人GLP-I受體的任何肽。在優(yōu)選實(shí)施方案中，“GLP-1促效藥”是結(jié)合于GLP-I受體的任何肽，優(yōu)選具有親和常數(shù)(Kd)或效價(jià)(EC5tl)低于I μ M，例如低于ΙΟΟηΜ，如通過本領(lǐng)域已知的方法測(cè)量的(參見，例如WO 98/08871)并呈現(xiàn)促胰島素活性，其中可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的體內(nèi)或體外測(cè)定法測(cè)量促胰島素活性。例如，可以將GLP-I促效藥給藥于動(dòng)物并隨時(shí)間測(cè)量胰島素濃度。鑒定GLP-I促效藥的方法描述于WO 93/19175中(Novo Nordisk A/S)并且根據(jù)本發(fā)明可以使用的合適的GLP-I類似物和衍生物的實(shí)例包括WO 99/43705 (Novo Nordisk A/S)，WO 99/43706(Novo Nordisk A/S),WO 99/43707(Novo Nordisk A/S),WO 98/08871(具有親脂性取代基的類似物)和WO 02/46227(與血清白蛋白或與Ig的Fe部分融合的類似物)(Novo Nordisk A/S)，WO 99/43708 (Novo Nordisk A/S)，WO 99/43341 (Novo NordiskA/S), WO 87/06941(The General Hospital Corporation), WO 90/11296(The GeneralHospital Corporation), WO 91/11457(Buckley 等)，WO 98/43658(EliLilly&Co.),EP 0708179-A2(Eli Lilly&Co. ), EP 0699686-A2(Eli Lilly&Co. ), WO 01/98331 (EliLilly&Co.)中所提及的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I促效藥選自GLP-I (7-36)-酰胺，GLP-I (7-37)，GLP-1 (7-36)-酰胺類似物，GLP-1 (7-37)類似物，或這些中任一種的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I促效藥是GLP-I (7-36)-酰胺、GLP-I (7-37)、GLP-I (7-36)-酰胺類似物或GLP-I (7-37)類似物的衍生物，其包含親脂性取代基。在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I衍生物優(yōu)選具有三個(gè)連接于母體肽(即，GLP-I (7-36)-酰胺，GLP-I (7-37), GLP-I (7_36)-酰胺類似物或 GLP-I (7-37)類似物)的親脂性取代基，更優(yōu)選兩個(gè)親脂性取代基，且最優(yōu)選一個(gè)親脂性取代基，其中每個(gè)親脂性取代基優(yōu)選具有4-40個(gè)碳原子，更優(yōu)選8-30個(gè)碳原子，更優(yōu)選8-25個(gè)碳原子，更優(yōu)選12-25個(gè)碳原子，最優(yōu)選14-18個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基包含部分或全部氫化的環(huán)戊菲骨架。在另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基是直鏈或支鏈烷基。
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在再一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基是直鏈或支鏈脂肪酸的酰基。優(yōu)選，親脂性取代基是具有通式CH3(CH2)nCO-的酰基，其中η是4至38的整數(shù)，優(yōu)選12至38的整數(shù)，最優(yōu)選是 CH3 (CH2) 12C0-，CH3 (CH2) 14C0_，CH3 (CH2) 16C0_，CH3 (CH2) 18C0_，CH3 (CH2) 20CO-和CH3(CH2)22C0-。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，親脂性取代基是十四烷酰。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，親脂性取代基是十六烷酰。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，親脂性取代基具有帶負(fù)電荷的基團(tuán)如羧酸基團(tuán)。例如，親脂性取代基可以是通式HOOC(CH2)mCO-的直鏈或支鏈烷烴α，ω-二羧酸的酰基，其中m是4至38的整數(shù)，優(yōu)選12至38的整數(shù)，最優(yōu)選是HOOC (CH2) 14C0_，HOOC (CH2) 16C0_，HOOC (CH2) 18C0-，HOOC (CH2) 20CO-或 HOOC (CH2) 22C0_。在本發(fā)明的GLP-1衍生物中，親脂性取代基含有官能團(tuán)，其可以連接于以下母體GLP-I肽的氨基酸的官能團(tuán)中的一個(gè)(a)連接于N-末端氨基酸α -碳上的氨基，(b)連接于C-末端氨基酸α -碳上的羧基，(c)任何Lys殘基的ε -氨基，(d)任何Asp和Glu殘基R基團(tuán)的羧基，(e)任何Tyr, Ser和Thr殘基R基團(tuán)的輕基，(f)任何1'印^811，6111，4找和把8殘基1 基團(tuán)的氨基，或(g)任何Cys殘基R基團(tuán)的硫輕基。在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基連接任何Asp和Glu殘基R基團(tuán)的羧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基與連接于C-末端氨基酸α-碳上的羧基連接。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，親脂性取代基連接于任何Lys殘基的ε_(tái)氨基。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，親脂性取代基通過間隔基連接于母體GLP-I肽。間隔基必須含有至少兩個(gè)官能團(tuán)，一個(gè)連接于親脂性取代基的官能團(tuán)，另一個(gè)連接于母體GLP-I肽的官能團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，間隔基是除了 Cys或Met以外的氨基酸殘基或二肽如Gly-Lys0為了本發(fā)明的目的，措詞“二肽如Gly-Lys”意思是除了 Cys或Met以外的兩個(gè)氨基酸的任意組合，優(yōu)選這樣的二肽，其中C-末端氨基酸殘基是Lys, His或Trp,優(yōu)選Lys,而N-末端氨基酸殘基是 Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, He, Leu, Val, Phe, Pro, Ser, Tyr,Thr, Lys, His和Trp。優(yōu)選,母體肽的氨基與氨基酸殘基或二肽間隔基的羧基形成酰胺鍵，而氨基酸殘基或二肽間隔基的氨基與親脂性取代基的羧基形成酰胺鍵。優(yōu)選的間隔基是賴氨酰、谷氨酰、天冬氨酰、甘氨酰、β -丙氨酰、Y -氨基丁酰基，其中每個(gè)構(gòu)成獨(dú)立的實(shí)施方案。最優(yōu)選的間隔基是谷氨酰和丙氨酰。當(dāng)間隔基是Lys，Glu或Asp時(shí)，其羧基可以與氨基酸殘基的氨基形成酰胺鍵，而其氨基可以與親脂性取代基的羧基形成酰胺鍵。當(dāng)Lys用作間隔基時(shí)，在一些情況中可以在Lys的ε _氨基和親脂性取代基之間插入再一個(gè)間隔基。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的再一個(gè)間隔基是琥珀酸，其與Lys的ε-氨基以及與親脂性取代基中存在的氨基形成酰胺鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的再一個(gè)間隔基是Glu或Asp，其與Lys的ε -氨基形成酰胺鍵以及與親脂性取代基中存在的羧基形成另一個(gè)酰胺鍵，即，親脂性取代基是Nε -酰化的賴氨酸殘基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，間隔基是具有I至7個(gè)亞甲基的直鏈烷烴α，ω-二羧酸基團(tuán)，該間隔基在母體肽的氨基和親脂性取代基的氨基之間形成橋·接。優(yōu)選，間隔基是琥珀酸。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，帶有連接間隔基的親脂性取代基是通式CH3(CH2)pNH-C0(CH2),CO-的基團(tuán)，其中P是8至33的整數(shù)，優(yōu)選12至28，q是I至6的整數(shù)，優(yōu)選2。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，帶有連接間隔基的親脂性取代基是通式CH3(CH2),CO-NHCH(COOH) (CH2)2CO-的基團(tuán)，其中r是4至24的整數(shù)，優(yōu)選10至24。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，帶有連接間隔基的親脂性取代基是通式CH3(CH2)sC0-NHCH( (CH2)2COOH) CO-的基團(tuán)，其中s是4至24的整數(shù)，優(yōu)選10至24。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，親脂性取代基是通式COOH(CH2)tCO-的基團(tuán)，其中t是6至24的整數(shù)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，帶有連接間隔基的親脂性取代基是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3的基團(tuán)，其中u是8至18的整數(shù)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，帶有連接間隔基的親脂性取代基是通式CH3(CH2),CO-NH-(CH2)2-CO的基團(tuán)，其中V是4至24的整數(shù)，且z是I至6的整數(shù)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，帶有連接間隔基的親脂性取代基是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NHCO(CH2)wCH3 的基團(tuán)，其中 w 是 10 至 16 的整數(shù)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，帶有連接間隔基的親脂性取代基是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3 的基團(tuán)，其中 x 是零或 I 至 22 的整數(shù)，優(yōu)選 10 至16。在再一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I促效藥是Arg34，Lys26(NE-U-Glu(N 十六烷酰)))-GLP-l(7-37)。在再一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I促效藥選自Gly8-GLP-I (7-36)-酰胺，Gly8-GLP-I (7-37) , Va I8-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8-GLP-I (7-37),Val8Asp22-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8Asp22-GLP-I (7-37)，Val8Glu22-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8Glu22-GLP-I (7-37)，Val8Lys22-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8Ly22S-GLP-I (7-37)，Val8Arg22-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8Arg22-GLP-I (7-37)，Val8His22-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8His22-GLP-I (7_37)，及其類似物和這些中任一種的衍生物。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I促效藥選自Arg26-GLP-I (7-37)；Arg34-GLP-I (7-37) ；Lys36-GLP-l (7-37) ；Arg26,34Lys36-GLP-1 (7-37) ;Arg26’34-GLP_l (7—37)；Arg26l34Lys40-GLP-I (7-37) ；Arg26LyS36-GLP-1 (7-37) ；Arg34LyS36-GLP-I (7-37)；Val8Arg22-GLP-I (7-37) ;Met8Arg22-GLP_l (7-37) ；Gly8Hi S22-GLP-I (7-37)；Val8Hi S22-GLP-I (7-37) ； Me 18H i s 22-GLP - I (7-37) ；Hi S37-GLP-I (7-37)；Gly8-GLP-I (7-37) ；Val8-GLP-I (7-37) ;Met8-GLP_l (7-37) ；Gly8Asp22-GLP-l (7-37)；Val8Asp22-GLP-I (7-37) ；Met8Asp22-GLP-1 (7-37) ；GIy8GIU22-GLP-1 (7-37)；Val8Glu22-GLP-I (7-37) ;Met8Glu22-GLP_l (7-37) ；GIy8LyS22-GLP-1 (7-37)；Val8Lys22-GLP-I (7-37) ；Met8Lys12-GLP-l (7-37) ；Gly8Arg22-GLP-l (7-37)；Val8Lys22His37-GLP-I (7-37) ；Gly8Glu22His37-GLP-l (7-37) ；Val8Glu22His37-GLP-I (7-37)；Met8Glu22His37-GLP-I (7-37) ；Gly8Lys22HiS37-GLP-I (7-37) ；Met8Lys22His37-GLP-l (7-37)；Gly8Arg22His37-GLP-I (7-37) ；Val8Arg22HiS37-GLP-I (7-37) ；Met8Arg22His37-GLP-l (7-37)；Gly8His22His37-GLP-I (7-37) ；Val8HiS22HiS37-GLP-I (7-37) ;Met8His22His37-GLP_l (7-37)；Gly8His37-GLP-I (7-37) ；Val8Hi S37-GLP-I (7-37) ；Met8Hi S37-GLP-I (7-37)； Gly8Asp22His37-GLP-I (7-37) ；Val8Asp22HiS37-GLP-I (7-37) ;Met8Asp22His37-GLP_l (7-37)；Arg26-GLP-I (7-36)-酰胺；Arg34-GLP-I (7-36)-酰胺；Lys36-GLP-I (7-36)-酰胺；Arg26’34Lys36-GLP-l (7-36)-酰胺；Arg26’34-GLP_1 (7-36)-酰胺；Arg26’34Lys40-GLP-I (7-36)-酰胺；Arg26Lys36-GLP-l (7-36)-酰胺；Arg34Lys36-GLP-l (7-36)-酰胺；Gly8-GLP-l (7-36)-酰胺；Val8-GLP-l (7-36)-酰胺;Met8-GLP_l (7-36)-酰胺；Gly8Asp22-GLP-I (7-36)-酰胺；Gly8GIU22Hi S37-GLP-1 (7-36)-酰胺；Val8Asp22-GLP-I (7-36)-酰胺；Met8Asp22-GLP_l (7-36)-酰胺；Gly8Glu22-GLP_l (7-36)-酰胺；Val8Glu22-GLP-I (7-36)-酰胺；M e 18G I u 22_G LP - I (7 - 3 6)-酰胺；Gly8Lys22-GLP-I (7-36)-酰胺；Val8Lys22-GLP-I (7-36)-酰胺；Met8Lys22-GLP-l (7-36)-酰胺；Gly8His22His37-GLP-I (7-36)-酰胺；Gly8Arg22-GLP-I (7-36)-酰胺；Val8Arg22-GLP-I (7-36)-酰胺；Met8Arg22-GLP-l (7-36)-酰胺；Gly8HiS22-GLP-I (7-36)-酰胺；Val8HiS22-GLP-I (7-36)-酰胺；Met8HiS22-GLP-I (7-36)-酰胺；HiS37-GLP-I (7-36)-酰胺；Val8Arg22His37-GLP-I (7-36)-酰胺；Met8Arg22HiS37-GLP-I (7-36)-酰胺；Gly8His37-GLP-I (7-36)-酰胺；Val8HiS37-GLP-I (7-36)-酰胺；Met8HiS37-GLP-I (7-36)-酰胺；Gly8Asp22His37-GLP-I (7-36)-酸胺；Val8Asp22Hi S37-GLP-I (7-36)-酸胺；Met8Asp22His37-GLP-I (7-36)-酸胺；Val8Glu22Hi S37-GLP-I (7-36)-酸胺；Met8Glu22His37-GLP-I (7-36)-酸胺；Gly8Lys22Hi S37-GLP-I (7-36)-酸胺；Val8Lys22His37-GLP-I (7-36)-酰胺；Met8Lys22Hi S37-GLP-I (7-36)-酰月安；Gly8Arg22His37-GLP-I (7-36)-酰胺；Val8HiS22HiS37-GLP-I (7-36)-酰胺；Met8His22His37-GLP-I (7-36)-酰胺；及其衍生物。在再-個(gè)實(shí)施方案中，GLP-I促效藥選自 Val8Trp19Glu22-GLP-I (7-37)，Val8Glu22Val25-GLP-I (7-37)，Val8Tyr16Glu22-GLP-I (7-37)，Val8Trp16Glu22-GLP-I (7-37)，Val8Leu16G Iu22-GLP-I (7-37)，Val8Tyr18G Iu22-GLP-I (7-37)，Val8Glu22His37GLP-I (7-37)，Val8Glu22Ile33-GLP-I (7-37)，Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-I (7-37)，Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-I (7-37)，Val8Glu22Val25Ile33-GLP-I (7-37)，Val8Trp16Glu22Val25-GLP-I (7-37)，及其類似物和這些中任一種的衍生物。在再一個(gè)實(shí)施方案中，GLP-1促效藥是exendin-4或exendin-3, exendin-4或exendin-3的類似物或這些中任一種的衍生物。本發(fā)明中包括的exendin及其類似物、衍生物和片段的實(shí)例是W097/46584、US5，424，286和WO 01/04156中公開的那些。US 5, 424, 286描述了用exendin多肽刺激胰島素釋放的方法。公開的exendin多肽包括HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX ;其中X = P或 Y，和 HX1X2GTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS ;其中 X1X2 = SD (exendin-3)或GE (exendin-4)。WO 97/46584描述了 exendin肽截短的形式。公開的肽提高了胰島素的分泌和生物合成,但是減少了胰高血糖素的分泌和生物合成。WO 01/04156描述了 exendin-4類似物和衍生物以及這些分子的制備。WO 02/46227中公開了通過與血清白蛋白或Ig的Fe部分融合穩(wěn)定的exendin-4類似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，exendin-4 類似物是 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSG·APPSKKKKKK-酰胺。當(dāng)本發(fā)明制劑中包括的肽是GLP-I促效藥時(shí)，GLP-I促效藥存在的濃度為約O. lmg/ml至約100mg/ml,更優(yōu)選的濃度為約O. lmg/ml至約50mg/ml,最優(yōu)選的濃度為約O. lmg/ml 至約 10mg/ml。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中包括的肽是胰島素，其中應(yīng)理解“胰島素”指的是人胰島素，[其中“人胰島素”指的是具有DSHW Nicol和LF Smith =Nature,(1960)4736 :483-485中所示氨基酸序列的胰島素，其在此引入作為參考]，人胰島素類似物，人胰島素衍生物或其混合物，其中胰島素類似物和衍生物的實(shí)例是EP 0792290 (NovoNordisk A/S),EP 0214826和 EP 0705275(Novo Nordisk A/S),US 5,504，188 (EliLilly),EP 0368187 (Aventis)，US 專利 5，750，497 和 6，011，007，EP 375437 和 EP 383472 中所公開的那些，且其中這樣的胰島素包括但不限于NPH胰島素，Lys β 29 (N ε-十四烷酰)脫(Β30)人胰島素，LysB29(NE-(Y-谷氨酰-Na-石膽酰)脫(B30)人胰島素，Nb29-辛酰基胰島素，短效胰島素鋅(SemiLente )和長(zhǎng)效胰島素鋅(Ultralente )的30/70混合物，以Lente 商業(yè)出售，甘精胰島素(Lantus )或長(zhǎng)效胰島素鋅(Ultralente )，LysB28ProB29 人胰島素(Humalog )，AspB28 人胰島素,速效胰島素制劑(Novolo )，或速效胰島素制劑和速效胰島素制劑魚精蛋白(NovoMiX )的30/70混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，胰島素是人胰島素或人胰島素類似物的衍生物，其中該衍生物含有至少一個(gè)賴氨酸殘基和連接于賴氨酸殘基ε-氨基上的親脂性取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基連接的賴氨酸殘基位于胰島素肽的Β28位置。在替代實(shí)施方案中，親脂性取代基連接的賴氨酸殘基位于胰島素肽的Β29位置。在再一個(gè)實(shí)施方案中，親脂性取代基是對(duì)應(yīng)于具有至少6個(gè)碳原子羧酸的酰基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，親脂性取代基是酰基，支鏈或直鏈，其對(duì)應(yīng)于具有8至24個(gè)原子長(zhǎng)的碳原子鏈的羧酸。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，親脂性取代基是對(duì)應(yīng)于具有至少6個(gè)碳原子的脂肪酸的酰基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，親脂性取代基是對(duì)應(yīng)于具有6至24個(gè)碳原子的直鏈飽和羧酸的酰基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，親脂性取代基是對(duì)應(yīng)于具有8至12個(gè)碳原子的直鏈飽和羧酸的酰基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，親脂性取代基是對(duì)應(yīng)于具有10至16個(gè)碳原子的直鏈飽和羧酸的酰基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，親脂性取代基是寡氧乙烯基，含有至多10個(gè)，優(yōu)選至多5個(gè)氧乙烯單元。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，親脂性取代基是寡氧丙烯基，含有至多10個(gè)，優(yōu)選至多5個(gè)氧丙烯單元。
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在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及人胰島素衍生物，其中B30氨基酸殘基缺失或是可以由遺傳密碼編碼的任何氨基酸殘基，除了 Lys，Arg和Cys ；A21和B3氨基酸殘基獨(dú)立地是可以由遺傳密碼編碼的任何氨基酸殘基，除了 Lys，Arg和Cys ;PheB1可以缺失；LysB29的ε -氨基具有包含至少6個(gè)碳原子的親脂性取代基；2_4個(gè)Zn2+離子可以與每個(gè)胰島素六聚物結(jié)合，附帶條件為當(dāng)Β30是Thr或Ala且Α21和Β3都是Asn，PheB1沒有缺失時(shí)，2-4個(gè)Zn2+離子與每個(gè)胰島素衍生物的六聚物結(jié)合。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及人胰島素衍生物，其中B30氨基酸殘基缺失或是可以由遺傳密碼編碼的任何氨基酸殘基，除了 Lys，Arg和Cys ；A21和B3氨基酸殘基獨(dú)立地是可以由遺傳密碼編碼的任何氨基酸殘基，除了 Lys，Arg和Cys，附帶條件是如果B30氨基酸殘基是Ala或Thr，那么殘基A21和B3中至少一個(gè)不同于Asn ;PheB1可以缺失；LysB29的ε-氨基具有包含至少6個(gè)碳原子的親脂性取代基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及人胰島素衍生物，其中Β30氨基酸殘基缺失或是可以由遺傳密碼編碼的任何氨基酸殘基，除了 Lys，Arg和Cys ；Α21和Β3氨基酸殘基獨(dú)立地是可以由遺傳密碼編碼的任何氨基酸殘基，除了 Lys，Arg和Cys ;PheB1可以缺失；LysB29的ε -氨基具有包含至少6個(gè)碳原子的親脂性取代基；2_4個(gè)Zn2+離子與每個(gè)胰島素六聚物結(jié)合。當(dāng)本發(fā)明制劑中包括的肽是胰島素時(shí)，胰島素存在的濃度為約O. 5mg/ml至約20mg/ml,更優(yōu)選濃度為約lmg/ml至約15mg/ml。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中包括的肽是hGH或Met-hGH。當(dāng)本發(fā)明制劑中包括的肽是hGH或Met-hGH時(shí)，hGH或Met_hGH存在的濃度為約O. 5mg/ml至約50mg/ml,更優(yōu)選濃度為約lmg/ml至約10mg/ml。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中包括的肽是GLP-2或其類似物或衍生物。當(dāng)本發(fā)明制劑中包括的肽是GLP-2或其類似物或衍生物時(shí)，GLP-2或其類似物或衍生物存在的濃度為約lmg/ml至約100mg/ml,更優(yōu)選濃度為約lmg/ml至約10mg/ml。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中包括的肽是因子VII或因子Vila或其類似物或衍生物。當(dāng)本發(fā)明制劑中包括的肽是因子VII或因子VIIa或其類似物或衍生物時(shí)，因子VII或因子VIIa或其類似物或衍生物存在的濃度為約O. lmg/ml至約10mg/ml，更優(yōu)選濃度為約 O. 5mg/ml 至約 5mg/ml。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中丙二醇的終濃度為約I至約50mg/ml。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中丙二醇的終濃度為約5至約25mg/ml。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中丙二醇的終濃度為約8至約16mg/ml。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中丙二醇的終濃度為約13至約15mg/ml。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑中丙二醇的終濃度為約13. 5至約14. 5mg/ml。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，制劑具有約7. 0至約9. 5的pH，其中關(guān)于pH使用的術(shù)語“約”的意思是從所述數(shù)字+或-0. I個(gè)pH單位。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制劑具有約7. 0至約8. 0的pH。在本發(fā)明再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制劑具有約7. 2至約8. 0的pH。本發(fā)明在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制劑具有約7. 0至約8. 3的pH。·本發(fā)明再進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制劑具有約7. 3至約8. 3的pH。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，除了肽和丙二醇以外，制劑還含有緩沖劑和/或防腐劑。當(dāng)本發(fā)明的制劑中要包括緩沖劑時(shí)，該緩沖劑選自醋酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鹽、甘氨酰甘氨酸、組氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉，和三(羥甲基)_氨基甲烷，或其混合物。這些特定緩沖劑中的每一種構(gòu)成本發(fā)明的替代實(shí)施方案。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，緩沖劑是甘氨酰甘氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉或其混合物。當(dāng)本發(fā)明的制劑中要包括藥物學(xué)上可接受的防腐劑時(shí)，該防腐劑選自苯酚、間-甲酚、對(duì)-羥基苯甲酸甲酯、對(duì)-羥基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、對(duì)-羥基苯甲酸丁酯、
2-苯乙醇、苯甲醇、氯代丁醇和硫柳汞或其混合物。這些特定防腐劑中的每一種構(gòu)成本發(fā)明的替代實(shí)施方案。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，防腐劑是苯酚或間-甲酚。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，防腐劑存在的濃度為約0. lmg/ml至約50mg/ml,更優(yōu)選濃度為約0. lmg/ml至約25mg/ml,最優(yōu)選濃度為約0. lmg/ml至約10mg/ml。在藥物組合物中使用防腐劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。為了方便，參考Remington The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，1995。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制劑可以進(jìn)一步包含螯合劑，其中螯合劑可以選自乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸和天冬氨酸的鹽，及其混合物。這些特定螯合劑中的每一種構(gòu)成本發(fā)明的替代實(shí)施方案。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，螯合劑的存在濃度為0. lmg/ml至5mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，螯合劑存在的濃度為約0. lmg/ml至2mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，螯合劑的存在濃度為2mg/ml至5mg/ml。在藥物組合物中使用螯合劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。為了方便，參考Remington The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，1995。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制劑可以進(jìn)一步包含選自高分子量聚合物或低分子量化合物的穩(wěn)定劑，其中這樣的穩(wěn)定劑包括，但不限于，聚乙二醇(例如，PEG 3350)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素，不同的鹽(例如，氯化鈉)，L-甘氨酸，L-組氨酸，咪唑，精氨酸，賴氨酸，異亮氨酸，天冬氨酸，色氨酸，蘇氨酸及其混合物。這些特定穩(wěn)定劑中的每一種構(gòu)成本發(fā)明的替代實(shí)施方案。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，穩(wěn)定劑選自L-組氨酸，咪唑和精氨酸。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，高分子量聚合物的存在濃度為0. lmg/ml至50mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，高分子量聚合物的存在濃度為0. lmg/ml至5mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，高分子量聚合物的存在濃度為5mg/ml至10mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，高分子量聚合物的存在濃度為10mg/ml至20mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，高分子量聚合物的存在濃度為20mg/ml至30mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，高分子量聚合物的存在濃度為30mg/ml至50mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，低分子量化合物的存在濃度為0. lmg/ml至50mg/mlo在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，低分子量化合物的存在濃度為0. lmg/ml至5mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，低分子量化合物的存在濃度為5mg/ml至10mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，低分子量化合物的存在濃度為10mg/ml至20mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步 的實(shí)施方案中，低分子量化合物的存在濃度為20mg/ml至30mg/ml。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，低分子量化合物的存在濃度為30mg/ml至50mg/ml。在藥物組合物中使用穩(wěn)定劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。為了方便，參考Remington The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，1995。在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑進(jìn)一步包含表面活性劑，其中表面活性劑選自去污劑，乙氧基化蓖麻油，多糖酵解化polyglycolyzed甘油酯，乙酰化單甘油酯，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，泊洛沙姆，如188和407，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯衍生物，如烷基化和烷氧基化的衍生物(吐溫類，例如，吐溫-20或吐溫-80)，單甘油酯或其乙氧基化的衍生物，甘油，膽酸或其衍生物卵磷脂，醇和磷脂，甘油磷脂(卵磷脂，腦磷脂，磷脂酰絲氨酸)，甘油糖脂(吡喃半乳糖苷)，鞘磷脂(神經(jīng)鞘磷脂)，和鞘糖脂(神經(jīng)酰胺，神經(jīng)節(jié)苷脂)，DSS (琥珀辛酯鈉、琥珀辛酯鈣、琥珀辛酯鉀)，SDS (十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉)，二棕櫚酰磷脂酸，辛酸鈉，膽汁酸及其鹽，和甘氨酸或牛磺酸結(jié)合物，熊果脫氧膽酸，膽酸鈉，脫氧膽酸鈉，牛磺膽酸鈉，甘膽酸鈉，N-十六烷基-N，N- 二甲基-3-氨(amm0ni0)-l-丙烷磺酸鹽，陰離子(烷基-芳基-磺酸鹽)單價(jià)表面活性劑，棕櫚酰溶血磷脂酰-L-絲氨酸，溶血磷脂(例如，乙醇胺、膽堿、絲氨酸或蘇氨酸的I-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯)，溶血磷脂酰和磷脂酰膽堿的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)衍生物，例如溶血磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿的月桂酰和肉豆蘧酰衍生物，和極性首基的修飾，即膽堿，乙醇胺，磷脂酸，絲氨酸，蘇氨酸，甘油，肌醇，和帶有正電荷的D0DAC，DOTMA, DCP, BISH0P，溶血磷脂酰絲氨酸和溶血磷脂酰蘇氨酸，兩性離子表面活性劑(例如，N-烷基-N，N- 二甲基氨-I-丙烷磺酸鹽，3-膽酰胺-I-丙基二甲基氨-I-丙烷磺酸鹽，十二烷基磷酸膽堿，肉豆蘧酰溶血磷脂酰膽堿，雞蛋溶血卵磷脂)，陽離子表面活性劑(季銨堿)(例如，十六烷基-三甲基銨溴化物，十六烷基吡啶鋪■氯化物)，非離子表面活性劑，聚環(huán)氧乙燒/聚環(huán)氧丙燒嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics,曲通X-100,十二燒基P-D-卩比喃葡糖苷)或聚合表面活性劑(吐溫-40，吐溫-80，Brij-35)，梭鏈孢酸衍生物(例如，牛磺二氫梭鏈孢酸鈉，等)，C6-C12長(zhǎng)鏈脂肪酸及其鹽(例如，油酸和辛酸)，酰基肉毒堿和衍生物，賴氨酸、精氨酸或組氨酸的N°-酰化衍生物，或賴氨酸或精氨酸的側(cè)鏈酰化衍生物，包括賴氨酸、精氨酸或組氨酸任意組合的二肽的N°-酰化衍生物，和中性或酸性氨基酸，包括中性氨基酸和兩個(gè)帶電荷氨基酸任意組合的三肽的^-酰化衍生物，或表面活性劑可以選自咪唑啉衍生物，或其混合物。這些特定表面活性劑中的每一種構(gòu)成本發(fā)明的替代實(shí)施方案。在藥物組合物中使用表面活性劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。為了方便，參考Remington Thee Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，1995。可以通過常規(guī)技術(shù)制得本發(fā)明的制劑，例如，這些技術(shù)描述于Remington’ sPharmaceutical Science,1985 或 Remington The Science and Practice of Pharmacy,第19版，1995中，其中這樣的制藥工業(yè)的常規(guī)技術(shù)包括將組分適當(dāng)?shù)厝芙夂突旌蟻慝@得所需的終產(chǎn)物。如上所述，在優(yōu)選實(shí)施方案中，除了肽和丙二醇以外，本發(fā)明的制劑還含有緩沖劑和/或防腐劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備這樣肽制劑的方法包括
·
a)將防腐劑、丙二醇和緩沖劑溶解于水中制得第一種溶液；b)將肽溶解于水中制得第二種溶液；c)將第一種溶液和第二種溶液混合；和d)將c)中混合物的pH調(diào)節(jié)至所需的pH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備這樣肽制劑的方法包括a)將防腐劑和緩沖劑溶解于水中制得第一種溶液；b)將丙二醇加入第一種溶液中；c)將第一種溶液與含有溶解于水中的肽的第二種溶液混合；和d)將c)中混合物的pH調(diào)節(jié)至所需的pH。在再一個(gè)實(shí)施方案中，制備肽制劑的方法包括a)將防腐劑、緩沖劑和丙二醇溶解于水中制得溶液；b)將肽加入步驟a)的溶液中；和c)將步驟b)溶液的pH調(diào)節(jié)至所需的pH。本發(fā)明的制劑對(duì)于生產(chǎn)和用于注射裝置中是最佳的，因?yàn)樗鼈兂尸F(xiàn)出生產(chǎn)設(shè)備上沉積物的減少和注射裝置中阻塞的減少，上述的生產(chǎn)方法可以用于生產(chǎn)適用于生產(chǎn)和/或用于注射裝置中的肽制劑。本發(fā)明的制劑適于給藥于哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。本發(fā)明制劑的給藥途徑可以是將制劑中所含肽有效地運(yùn)送至合適或所需作用部位的任何途徑，如口服、鼻、口腔含化、肺、經(jīng)皮或非腸道給藥。當(dāng)和其他等滲劑尤其是和甘露醇相比較時(shí)，由于丙二醇減少注射裝置阻塞的能力，在優(yōu)選實(shí)施方案中，將本發(fā)明的制劑非腸道給藥于有此需要的患者。通過注射器，任選地筆式注射器的皮下、肌內(nèi)、或靜脈內(nèi)注射來進(jìn)行非腸道給藥。或者，可以通過灌輸泵來進(jìn)行非腸道給藥。另外的選擇是適于制劑以鼻或肺噴霧形式給藥的組合物，其可以是粉末或液體。作為再進(jìn)一步的選擇，還可以經(jīng)皮來給予制劑，例如，從貼片，任選地離子電滲貼片，或經(jīng)粘膜給藥，例如，通過口腔含化。本發(fā)明制劑上述可能的給藥方式不被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。當(dāng)然，可以理解根據(jù)本發(fā)明制劑中所包括的一種或多種肽，可以將該制劑用于治療疾病或病癥的方法中，為此肽的用途得到表明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解當(dāng)用于這樣的治療方法中時(shí)，必須以給予該肽的有效治療病癥或疾病的量來給予該制劑，其中應(yīng)該理解“有效量”或“量...有效”的意思是與沒有給藥劑量的治療相比較，為了治療患有待治療疾病或病癥的患者足夠有效的劑量。應(yīng)該理解“有效量”是將通過有資格的專業(yè)人員決定的有效劑量，該專業(yè)人員可以滴定劑量來獲得所需的響應(yīng)。考慮劑量的因素包括功效、生物利用率、所需的藥物動(dòng)力學(xué)/藥效特征，待治療的病癥或疾病(例如，糖尿病，肥胖，體重減輕，胃潰瘍)，患者相關(guān)的因素(例如，體重，健康狀況，年齡，等)，共同給藥的藥物(例如，胰島素)的存在，給藥的時(shí)間，或醫(yī)學(xué)專業(yè)人員已知的其他因素。本發(fā)明還涉及減少在生產(chǎn)肽制劑過程中生產(chǎn)設(shè)備上沉積物的方法，其中該方法包括用濃度為l-100mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過實(shí)施例中所述的模擬裝填實(shí)驗(yàn)來測(cè)量含有丙二醇的制劑相對(duì)于含有之前所用等滲劑的制劑所觀察到的生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設(shè)備上沉積物的減少。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將要用丙二醇替代的等滲劑選自山梨糖醇、蔗糖、甘氨酸、·甘露醇、乳糖一水合物、精氨酸、肌醇和二甲砜。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用濃度為約I至約50mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用濃度為約5至約25mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在再一個(gè)實(shí)施方案中，用濃度為約8至約16mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 0至約9. 5的pH。在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 0至約8. 0的pH。在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 2至約8. 0的pH。在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 0至約8. 3的pH。在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 3至約8. 3的pH。本發(fā)明還涉及減少在生產(chǎn)肽制劑過程中成品中沉積物的方法，其中該方法包括用濃度為l-100mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過含有丙二醇制劑的小瓶和/或藥筒由于沉積物必須廢棄的數(shù)目相對(duì)于含有之前所用等滲劑制劑的小瓶和/或藥筒由于沉積物必須廢棄的數(shù)目的減少來測(cè)量成品中沉積物的減少。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將要用丙二醇替代的等滲劑選自山梨糖醇、蔗糖、甘氨酸、甘露醇、乳糖一水合物、精氨酸、肌醇和二甲砜。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用濃度為約I至約50mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用濃度為約5至約25mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在再一個(gè)實(shí)施方案中，用濃度為約8至約16mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 0至約9. 5的pH。在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 0至約8. 0的pH。
在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 2至約8. 0的pH。在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7.0至約8.3的pH。在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 3至約8. 3的pH。本發(fā)明進(jìn)一步涉及減少肽制劑對(duì)注射裝置的阻塞的方法，其中該方法包括用濃度為l-100mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，在實(shí)施例中所述的模擬用途研究中測(cè)量含有丙二醇制劑對(duì)注射裝置的阻塞相對(duì)于含有之前所用等滲劑制劑觀察到的阻塞的減少。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將要用丙二醇替代的等滲劑選自肌醇、麥芽糖、甘氨酸、乳糖和甘露醇。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用濃度為約I至約50mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用濃度為約5至約25mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在再一個(gè)實(shí)施方案中，用濃度為約8至約16mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 0至約9. 5的pH。在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 0至約8. 0的pH。在本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案中，含有丙二醇的制劑具有約7. 2至約8. 0的pH。在此所引用的所有科學(xué)出版物和專利具體引入作為參考。以下實(shí)施例說明了本發(fā)明的各個(gè)方面但不想要以任何方式來限制其范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I甘露醇替代侯選物的模擬裝填實(shí)驗(yàn)，點(diǎn)滴試驗(yàn)和阻塞試驗(yàn)由于實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，對(duì)于針的阻塞和針上的沉積物，沒有肽的制劑(“安慰劑”)獲得與含有0. 3-5. Omg/ml肽的制劑相同的結(jié)論，所以已經(jīng)使用安慰劑(除非另外表明)進(jìn)行了實(shí)施例I中的篩選研究。制備含有不同等滲劑的制劑將防腐劑(5. 5mg/ml苯酹)和緩沖劑(I. 24mg/ml磷酸氫二鈉,二水合物)溶解于水中，邊攪拌邊加入等滲劑。用氫氧化鈉和/或鹽酸將PH調(diào)節(jié)至pH7. 9。最后，將制劑通過
0.22pm濾器過濾。每種制劑中測(cè)試的等滲劑和它們的濃度顯示于表I中。表I所測(cè)試的制劑的組成
權(quán)利要求
1.包括至少一種肽和丙二醇的藥物制劑，其中所述肽是GLP-I促效藥，且所述丙二醇存在于所述制劑中的終濃度為約lmg/ml至約100mg/ml,且其中所述制劑具有約7. O至約10.O 的 pH。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的制劑，其中丙二醇的濃度為約lmg/ml至約50mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的制劑，其中丙二醇的濃度為約5mg/ml至約25mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的制劑，其中丙二醇的濃度為約8mg/ml至約16mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的制劑，其中所述制劑的pH為約7.O至約9. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的制劑，其中所述制劑的pH為約7.O至約8. 3。
7.根據(jù)權(quán)利要求I的制劑，其中所述制劑的pH為約7.3至約8. 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的制劑，進(jìn)一步包括防腐劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑,其中所述防腐劑的存在濃度為O.lmg/ml至20mg/ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的制劑，進(jìn)一步包括緩沖劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中所述緩沖劑選自甘氨酰甘氨酸，L-組氨酸，Hepes,N- 二甘氨酸和磷酸二鈉二水合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其中所述緩沖劑是磷酸二鈉二水合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的制劑，其中所述GLP-I促效藥選自GLP-I(7-36)-酰胺，GLP-I (7-37)，GLP-I (7-36)-酰胺類似物，GLP-I (7-37)類似物，或這些中任一種的衍生物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的制劑，其中所述GLP-I促效藥是GLP-I(7-36)或GLP-I (7-37)或GLP-I (7-36)-酰胺類似物或GLP-I (7-37)類似物的衍生物，其中所述衍生物具有賴氨酸殘基和通過或不通過間隔基與所述賴氨酸的ε氨基連接的親脂性取代基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的制劑，其中所述親脂性取代基具有8至40個(gè)碳原子。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的制劑，其中所述間隔基是氨基酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的制劑，其中所述GLP-I促效藥是Arg34，Lys26 (N- ε - ( y -Glu (N- α -十六烷酰)))-GLP-I (7-37)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的制劑，其中所述GLP-I促效藥選自Gly8-GLP-I (7-36)-酰胺，Gly8-GLP-I (7-37)，Val8-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8-GLP-I (7-37)，Val8Asp22-GLP-I (7-36)-酰胺，Va18Asp22-GLP-I (7-37)，Va18Glu22-GLP-I (7-36)-酰胺，Va18Glu22-GLP-I (7-37)，Val8Lys22-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8Lys22-GLP-I (7-37)，Val8Arg22-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8Arg22-GLP-I (7-37), Val8His22-GLP-I (7-36)-酰胺，Val8His22-GLP-I (7-37)，Arg34GLP_l (7-37) ；Arg26, 34, Lys36GLP_l (7-36)；Arg26GLP-l (7-37);和 Gly8，Arg26, 34，Glu37, Lys38GLP-l (7-38)，及其類似物和這些中任一種的衍生物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的制劑,其中所述肽是exendin4, exendin 4類似物，或exendin 4或exendin 4類似物的衍生物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的制劑,其中所述肽是exendin4。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的制劑，其中所述肽是HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-酰胺。
22.制備適用于注射裝置中的肽制劑的方法，所述方法包括制備含有肽和丙二醇以及任選的防腐劑和緩沖劑的制劑，其中所述肽是GLP-I促效藥，且所述丙二醇的存在濃度為約lmg/ml至約100mg/ml,且其中所述制劑具有約7. O至約10. O的pH。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中如下將所述肽、所述丙二醇與所述緩沖劑和防腐劑混合在一起來生產(chǎn)所述的制劑 a)將防腐劑、丙二醇和緩沖劑溶解于水中制得第一種溶液； b)將肽溶解于水中制得第二種溶液； c)將第一種和第二種溶液混合；和 d)將c)中混合物的pH調(diào)節(jié)至pH約7.O至約10. O。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的方法，其中丙二醇的濃度為約lmg/ml至約50mg/ml。
25.根據(jù)權(quán)利要求22-24任一項(xiàng)的方法,其中丙二醇的濃度為約5mg/ml至約25mg/ml。
26.根據(jù)權(quán)利要求22-25任一項(xiàng)的方法,其中丙二醇的濃度為約8mg/ml至約16mg/ml。
27.根據(jù)權(quán)利要求22-26任一項(xiàng)的方法，其中所述制劑的pH為約7.O至約9. 5。
28.根據(jù)權(quán)利要求22-27任一項(xiàng)的方法，其中所述制劑的pH為約7.O至約8. O。
29.根據(jù)權(quán)利要求22-28任一項(xiàng)的方法，其中所述制劑的pH為約7.2至約8. O。
30.減少GLP-I促效藥制劑生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設(shè)備上的沉積物的方法，所述方法包括用濃度為l-100mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中通過模擬裝填實(shí)驗(yàn)來測(cè)量含有丙二醇的制劑在生產(chǎn)過程中在生產(chǎn)設(shè)備上的沉積物相對(duì)于含有之前所用等滲劑的制劑所觀察到的沉積物的減少。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中由丙二醇所替代的等滲劑選自山梨糖醇，蔗糖，甘氨酸，甘露醇，乳糖一水合物，精氨酸，肌醇，和二甲砜。
33.減少GLP-I促效藥制劑生產(chǎn)過程中成品中的沉積物的方法，所述方法包括用濃度為l-100mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中通過含有丙二醇的制劑的小瓶和/或藥筒由于沉積物必須廢棄的數(shù)目相對(duì)于含有之前所用等滲劑的制劑的小瓶和/或藥筒由于沉積物必須廢棄的數(shù)目的減少來測(cè)量成品中沉積物的減少。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中由丙二醇所替代的等滲劑選自山梨糖醇，甘油，蔗糖，甘氨酸，甘露醇，乳糖一水合物，精氨酸，肌醇，和二甲砜。
36.減少GLP-I促效藥制劑對(duì)注射裝置的阻塞的方法，所述方法包括用濃度為l-100mg/ml的丙二醇替代所述制劑中之前所用的等滲劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中在模擬使用研究中測(cè)量含有丙二醇的制劑對(duì)注射裝置的阻塞相對(duì)于含有之前所用等滲劑的制劑觀察到的阻塞的減少。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中由丙二醇所替代的等滲劑選自肌醇，麥芽糖，甘氨酸，乳糖和甘露醇。
39.一種藥物制劑，其組成如下6. 25mg Arg34, Lys26(N-ε -( γ-Glu(N-α -十六燒酰)))-GLP-l (7-37)，I. 42mg磷酸氫二鈉，二水合物，5. 5mg苯酹，14. Omg丙二醇，和加至I.Oml的水，其中pH為8. 15。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有肽和丙二醇的藥物制劑，涉及制備該制劑的方法，以及涉及該制劑在治療疾病和病癥中的用途，為此該制劑中所含肽的用途得到表明。本發(fā)明進(jìn)一步涉及減少肽制劑對(duì)注射裝置的阻塞的方法和減少肽制劑生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設(shè)備上沉積物的方法。
文檔編號(hào)A61K38/28GK102784386SQ20121029471
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2004年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月20日
發(fā)明者C·邦德, D·K·恩吉蘭德, T·B·佩德森 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司