專利名稱：一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊及其制備方法
技術領域：
本發明屬于載藥納米纖維墊制備領域，特別涉及一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊及其制備方法。
背景技術：
同軸靜電紡絲技術是在靜電紡絲的基礎上發展而來的，主要的改進措施是噴絲口改進為同心軸的復合毛細管，解決了傳統靜電紡絲法的局限性，即將兩種或兩種以上原料進行混紡時，混合體系必須是均一的。這種新型的加工方法操作簡單并且由該技術制備的纖維在均勻性和連續性方面都要好于其他加工方法。同軸靜電紡技術制備的芯一殼結構的復合納米纖維，能夠彌補將藥物與載體材料簡單混合紡絲的不足，在藥物傳輸和控制釋放領域具有良好的應用前景。
在臨床治療中，通常希望維持相對平穩的血藥濃度。然而，這并不容易實現。許多藥物在胃里的吸收比較緩慢，在接近腸的位置吸收較快，在腸末端吸收迅速減少。因此，可以設想這樣一個兩相釋藥系統使藥物濃度在初始階段迅速升高以發揮藥效，之后進入緩釋階段以減少用藥次數。兩相釋藥系統是藥劑研發中頗具潛力的一個領域，這是由于該系統既能夠控制釋藥速率，也可以靈活調節藥物釋放量。已經發展出納米高分子液晶系統、水凝膠給藥系統、溶劑自乳化擴散技術制備的納米顆粒等，它們能夠實現兩相釋藥，但存在著包封率低、安全性不高、成本較高、技術復雜等問題。納米技術和靜電紡絲技術正日益受到歡迎和重視。納米技術被廣泛用于提高難溶性藥物的溶解性和生物利用度。同軸靜電紡絲技術是對傳統靜電紡絲技術的改良，它能夠方便快捷的制備納米纖維。采用不同的高聚物、運用連續的同軸靜電紡技術可以制備多層載藥納米纖維墊以實現藥物的兩相釋放乃至多相釋放。通過這種技術制備的產品兼具納米給藥系統的優點和兩相釋藥系統的優勢，這將滿足特殊的醫療需求。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊及其制備方法，本發明的纖維墊能夠實現藥物的兩相釋放，具有快速、持久鎮痛功能，易于攜帶、給藥方便，且可以靶向定位給藥于腸道之中；本發明的制備方法簡單，成本低，對設備無特殊要求，可大規模生產。本發明的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊為一種水溶性高分子聚合物、水不溶性高分子聚合物、藥物組成的多層載藥納米纖維膜，水溶性聚合物、水不溶性聚合物、藥物的質量比為4:4:1，納米纖維膜的結構由殼層含藥物的水溶性高分子聚合物、芯層含藥物的水不溶性高分子聚合物以及殼層含藥物的水不溶性高分子聚合物、芯層含藥物的水溶性高分子聚合物的納米纖維組成。所述水溶性高分子聚合物為聚乙烯吡咯烷酮K30。
所述水不溶性高分子聚合物為乙基纖維素。所述藥物為鎮痛藥物。所述鎮痛藥物為非甾體消炎藥NSAIDs。所述非甾體消炎藥為酮洛芬。本發明的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，包括(I)配制紡絲液a.酮洛芬加入含乙基纖維素的無水乙醇溶液中；b.酮洛芬加入含聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液中；
以上溶液機械攪拌12_24h并在50±1°C下持續加熱8_12h以使酮洛芬均勻分散于其中；(2)制備多層載藥納米纖維墊將酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮作為外層，酮洛芬-乙基纖維素作為內層，運用同軸電紡技術制備芯-殼結構的同軸結構1，將酮洛芬-乙基纖維素作為外層，酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮作為內層，運用同軸電紡技術制備芯-殼結構的同軸結構2，運用連續電紡技術，將同軸結構I和同軸結構2相疊在一起。所述步驟(I)中的紡絲液中聚乙烯吡咯烷酮K30濃度為35%，乙基纖維素濃度為24%，步驟a中酮洛芬與乙基纖維素的質量比為1:4;步驟b中酮洛芬與聚乙烯吡咯烷酮的質量比為1:4。所述步驟(2)中的靜電紡絲的工藝條件為酮洛芬-乙基纖維素紡絲液的流速為
I.5ml/h，酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮紡絲液的流速為O. 5ml/h，接受板離噴絲口距離為15cm，電壓12kV。環境溫度為21±1°C，環境濕度為57±3%。所述步驟(2)中的同軸結構I的纖維外層和內層的電紡所需時間分別為lh，2h ;同軸結構2的纖維外層和內層的電紡所需時間分別為2h，Ih ；本發明使用一種藥物和兩種不同的高聚物，酮洛芬作為模型藥物分別載入不同的高聚物纖維層中；乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮作為調節釋藥速率的高聚物，通過連續兩次運用同軸靜電紡絲的方法制備。本發明所使用的水溶性聚合物-聚乙烯吡咯烷酮，是一種水溶性酰胺類高分子聚合物，它可以構成速釋給藥系統的基材，能夠提高難溶性藥物的溶解性，在口服給藥系統方面有一定應用。發明中使用的水不溶性聚合物-乙基纖維素，是一種惰性、疏水的高聚物，因其無毒無害、具有良好的儲存穩定性，故成為優良的藥物緩釋載體。水溶性聚合物可快速溶解，故能夠速溶給藥；水不溶性聚合物不溶解，故能夠緩釋藥物。通過使用不同的聚合物，并將其先后用于外層或內層可實現快速鎮痛并減少用藥次數、延長藥物作用時間的目的。本發明的載藥纖維墊是納米級別，從而使得該鎮痛藥劑可以實現對炎癥部位的靶向給藥。本發明利用炎癥部位的某些病理學變化，即EPR效應(enhanced permeability andretention effect),來實現上述目的。EPR效應指的是,炎癥部位毛細血管壁的通透性較炎癥ill大幅度提聞，允許透過的粒子的粒徑上限從炎癥如的20nm擴大到炎癥時的200nm,小于200nm的粒子可滲出并長時間滯留。本發明將藥物制備為納米級，就有可能實現對炎癥部位的靶向給藥，而通過靶向給藥可以降低全身用藥劑量，從而減輕副作用。能夠實現兩相釋藥，即先迅速給藥，然后延長藥效，最終強化藥物釋放以鞏固藥效；
與傳統的靜電紡絲裝置相比，現有的同軸靜電紡絲裝置是把毛細管噴絲口改進為同心軸的復合毛細管，這樣能制備出具有特殊結構和功能的復合納微米纖維。另外，普通靜電紡絲法制備多層纖維墊時需要在特定的時間點變換紡絲液，每變換一次可制備新的一層；而同軸靜電紡絲技術可一次制備雙層纖維墊，減少了變換紡絲液的次數，并且內外層的紡絲時間可同時分別調控，比普通靜電紡絲法操作簡便、可控。(注流速可以預先設定，紡絲時間在紡絲過程中分別控制。)有益效果(I)本發明的纖維 墊能夠實現藥物的兩相釋放，具有快速、持久鎮痛功能，易于攜帶、給藥方便，且可以靶向定位給藥于腸道之中；(2)本發明使用的同軸靜電紡絲裝置是把毛細管噴絲口改進為同心軸的復合毛細管，這樣能制備出具有特殊結構和功能的復合納微米纖維；同軸靜電紡絲技術可一次制備雙層纖維墊，減少了變換紡絲液的次數，并且內外層的紡絲時間可同時分別調控，比普通靜電紡絲法操作簡便、可控；(注流速可以預先設定，紡絲時間在紡絲過程中分別控制。)(3)本發明的制備方法簡單，成本低，對設備無特殊要求，可大規模生產。


圖I是同軸靜電紡絲工藝；圖2是同軸多層載藥纖維墊的效果圖；圖3是同軸多層載藥纖維掃描電鏡照片；圖4是同軸多層載藥纖維溶出度曲線。
具體實施例方式下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。實施例I制備同軸結構I(I)制備紡絲原液將O. 875g酮洛芬混懸于含聚乙烯吡咯烷酮PVP K303. 5g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續加熱(50土 1°C，8h)，配成紡絲原液I ;將0. 6g酮洛芬混懸于含乙基纖維素2. 4g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續加熱(50±1°C，8h)，配成紡絲原液2 ；(2)制備同軸結構I :將上述配好的紡絲原液1，2分別倒入溶液儲存器l，2(5mL注射器)中，分別連接削平的7號注射針頭，兩支針頭再連接于同軸裝置上(聚乙烯吡咯烷酮紡絲液為外層，乙基纖維素紡絲液為內層)，該裝置與高壓電源的正極相連，先采用放有載玻片的鋁箔纖維接受平板作接負極，接受10分鐘的紡絲纖維，用于偏光顯微鏡觀察，然后再采用鋁箔接受平板連接負極，接受纖維；靜電紡絲工藝條件外層流速為O. 5mL ΙΓ1，紡絲時間為Ih,內層流速為I. 5mL f1,紡絲時間為2h,接受板離噴絲口距離為15cm,電壓12kV。環境溫度為(21±1)°C，環境濕度為57±3%。待注射器中紡絲液電紡完畢后，取下纖維膜，常溫下真空干燥24小時。實施例2制備同軸結構2(I)制備紡絲原液將O. 875g酮洛芬混懸于含聚乙烯吡咯烷酮PVP K303. 5g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續加熱(50土 1°C，8h)，配成紡絲原液I ;將O. 6g酮洛芬混懸于含乙基纖維素2. 4g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(1210并持續加熱(50±11，8h)，配成紡絲原液2 ；(2)制備同軸結構2 :將上述配好的紡絲原液1，2分別倒入溶液儲存器l，2(5mL注射器)中，分別連接削平的7號注射針頭，兩支針頭再連接于同軸裝置上(乙基纖維素紡絲液為外層，聚乙烯吡咯烷酮紡絲液為內層)，該裝置與高壓電源的正極相連，先采用放有載玻片的鋁箔纖維接受平板作接負極，接受10分鐘的紡絲纖維，用于偏光顯微鏡觀察，然后 再采用鋁箔接受平板連接負極，接受纖維；靜電紡絲工藝條件外層流速為I. 5mL ΙΓ1，紡絲時間為2h,內層流速為O. 5mL f1,紡絲時間為Ih,接受板離噴絲口距離為15cm,電壓12kV。環境溫度為(21±1)°C，環境濕度為57±3%。待注射器中紡絲液電紡完畢后，取下纖維膜，常溫下真空干燥24小時。實施例3制備多層同軸結構載藥纖維墊(I)制備紡絲原液將O. 875g酮洛芬混懸于含聚乙烯吡咯烷酮PVPK303. 5g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續加熱(50土 1°C，8h)，配成紡絲原液I ;將O. 6g酮洛芬混懸于含乙基纖維素2. 4g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續加熱(50±1°C，8h)，配成紡絲原液2 ；(2)制備多層同軸結構載藥纖維墊同軸結構I的電紡(第一、二層電紡)將上述配好的紡絲原液1，2分別倒入溶液儲存器l，2(5mL注射器)中，分別連接削平的7號注射針頭，兩支針頭再連接于同軸裝置上(聚乙烯吡咯烷酮紡絲液為外層，乙基纖維素紡絲液為內層)，該裝置與高壓電源的正極相連，采用鋁箔接受平板連接負極，接受纖維；靜電紡絲工藝條件外層流速為O. 5mL · 1Γ1，紡絲時間為Ih,內層流速為I. 5mL · IT1,紡絲時間為2h,接受板離噴絲口距離為15cm,電壓12kV。環境溫度為(21±1) °C，環境濕度為57±3%。同軸結構2的電紡(第三、四層電紡)將上述配好的紡絲原液1，2分別倒入溶液儲存器I，2 (5mL注射器)中，分別連接削平的7號注射針頭，兩支針頭再連接于同軸裝置上(乙基纖維素紡絲液為外層，聚乙烯吡咯烷酮紡絲液為內層)，該裝置與高壓電源的正極相連，采用同軸結構I的同一片鋁箔接受平板連接負極，接受纖維；靜電紡絲工藝條件外層流速為I. 5ml 紡絲時間為2h，內層流速為O. 5ml · Λ紡絲時間為lh，接受板離噴絲口距離為15cm，電壓12kV。環境溫度為(21 ± I) °C，環境濕度為57±3%。合計收集4h后的載藥纖維墊，用掃描電鏡觀察，結果如圖3所示。纖維結構均勻。纖維表面光滑無藥物顆粒。聚合物與藥物相容性良好，形成穩定的復合納米纖維膜。溶出結果顯示(如圖4)，藥物先速溶、再緩釋、最后快速釋放，實現了兩相釋藥的效果。
權利要求
1.一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述多層載藥納米纖維墊為一種水溶性高分子聚合物、水不溶性高分子聚合物、藥物組成的多層載藥納米纖維膜，水溶性聚合物、水不溶性聚合物、藥物的質量比為4:4:1，納米纖維膜的結構由殼層含藥物的水溶性高分子聚合物、芯層含藥物的水不溶性高分子聚合物以及殼層含藥物的水不溶性高分子聚合物、芯層含藥物的水溶性高分子聚合物的納米纖維組成。
2.根據權利要求I所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述水溶性高分子聚合物為聚乙烯吡咯烷酮K30。
3.根據權利要求I所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述水不溶性高分子聚合物為乙基纖維素。
4.根據權利要求I所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述藥物為鎮痛藥物。
5.根據權利要求4所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述鎮痛藥物為非甾體消炎藥NSAIDs。
6.根據權利要求5所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述非甾體消炎藥為酮洛芬。
7.—種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，包括 (1)配制紡絲液 a.酮洛芬加入含乙基纖維素的無水乙醇溶液中； b.酮洛芬加入含聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液中； 以上溶液機械攪拌12_24h并在50土 1°C下持續加熱8-12h以使酮洛芬均勻分散于其中； (2)制備多層載藥納米纖維墊將酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮作為外層，酮洛芬-乙基纖維素作為內層，運用同軸電紡技術制備芯-殼結構的同軸結構1，將酮洛芬-乙基纖維素作為外層，酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮作為內層，運用同軸電紡技術制備芯-殼結構的同軸結構2，運用連續電紡技術，將同軸結構I和同軸結構2相疊在一起。
8.根據權利要求7所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的紡絲液中聚乙烯吡咯烷酮K30濃度為35%，乙基纖維素濃度為24%，步驟a中酮洛芬與乙基纖維素的質量比為1:4 ;步驟b中酮洛芬與聚乙烯吡咯烷酮的質量比為 1:4。
9.根據權利要求7所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的靜電紡絲的工藝條件為酮洛芬-乙基纖維素紡絲液的流速為I. 5ml/h，酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮紡絲液的流速為O. 5ml/h，接受板離噴絲口距離為15cm，電壓12kV。環境溫度為21±1°C，環境濕度為57±3%。
10.根據權利要求7所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的同軸結構I的纖維外層和內層的電紡所需時間分別為lh，2h ;同軸結構2的纖維外層和內層的電紡所需時間分別為2h，lh。
全文摘要
本發明涉及一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊及其制備方法，該纖維墊為一種水溶性聚合物、水不溶性聚合物、藥物組成的多層載藥納米纖維膜，納米纖維結構有兩種殼層為含藥物的水溶性高分子聚合物、芯層為含藥物的水不溶性高分子聚合物；殼層為含藥物的水不溶性高分子聚合物、芯層為含藥物的水溶性高分子聚合物。該納米鎮痛劑的制備方法，包括(1)制備含鎮痛藥物酮洛芬的紡絲原液；(2)將上述所得的紡絲原液通過同軸靜電紡絲法制備多層纖維膜，干燥后可得到載藥納米鎮痛劑。本發明的納米鎮痛劑能快速、持久鎮痛，易于攜帶、給藥方便，且可以靶向定位給藥于腸道之中；本發明的制備方法簡單，成本低，對設備無特殊要求，可大規模生產。
文檔編號A61K9/00GK102824641SQ20121033121
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月7日 優先權日2012年9月7日
發明者朱利民, 黃麗婭 申請人:東華大學