專利名稱：一種防治動脈粥樣硬化的冬青素a/聚環糊精包合物藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明屬于超分子技術領域水溶性有機材料的制備，特別設計涉及以聚環糊精包合物為主體分子，冬青素A為客體分子的新型水溶性冬青素A/聚環糊精包合物(IlexA-OTP)的制備方法及其抗動脈粥樣硬化應用，該IlexA-⑶P可通過調節血脂、抑制炎癥細胞因子產生預防粥樣斑塊沉積防治動脈粥樣硬化(AS)的作用。
背景技術：
AS的炎癥免疫及氧化損傷機制認為AS表現高氧化應激狀態，以血管壁內脂質沉積及脂蛋白氧化為特征，低密度脂蛋白(LDL)被氧化形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，巨噬細胞清道夫受體吞噬ox-LDL導致泡沫細胞形成等惡性循環，加速AS的發生發展。冬 青素A是一種主要存在于植物山綠茶中的單體化合物，不溶于水，經制備成為水溶性物質IlexA-⑶P，可顯著減輕小鼠AS模型的血管炎癥反應及炎癥細胞因子分泌，調節脂質代謝紊亂，減輕AS斑塊沉著預防或顯著延緩AS的病程進展。已知冬青素A具調脂作用，但因其不溶于水，影響生物利用度、生物活性與成藥性。基于環糊精聚合物(CDP)是一類將環糊精分子以化學鍵合或物理混配方法組入高分子結構的超分子化合物，是3環糊精-CD)與環氧氯丙烷的支化擴鏈反應而獲得的產物，目前，通過將小分子藥物與該類聚合物復合后，可實現增加藥物的溶解度、提高其穩定性、提高生物活性、降低毒副作用、改善藥代動力學特征等功能。但是，由于不同藥物結構存在很大差異，因此某具體藥物能否被包合，包合后水溶性是否能提高，包合物能否實現與主藥相同的藥效？這些都無法預期；有待進一步的研究來解決。

發明內容
本發明的目的是制備一種水溶性的防治AS的藥物組合物。本發明所說的防治AS的藥物組合物，是一種水溶性的冬青素A/聚環糊精包合物(IIexA-CDP)。所述的水溶性的冬青素A/聚環糊精包合物(IlexA-⑶P)，是以聚環糊精為主體分子，冬青素A為客體分子，水為反應溶劑，發生超分子反應而得到。其中所述的聚環糊精的的合成，本發明推薦使用環糊精在強堿性條件下與環氧氯丙烷發生交聯生成聚環糊精。作為一個具體的方案，步驟如下(I)聚環糊精的合成將氫氧化鈉20g、環糊精25g和水40mL常溫攪拌至固體全部溶解，接著加入環氧氯丙烷lmL，室溫攪拌24h ;待反應結束，將溶液進行透析，直至溶液pH值顯中性；對溶液進行旋轉蒸發，蒸至粘稠狀，加入丙酮析出白色固體，過濾，50°C真空干燥24h得到聚環糊精；(2)水溶性冬青素A/聚環糊精包合物的合成
將聚環糊精4g、冬青素Alg和水IOOmL常溫攪拌24h，靜置；待反應結束后，將包合物溶液抽濾，得乳黃色溶液；向溶液中加入IOOmL丙酮，使固體析出，抽濾固體，濾餅用無水乙醇洗滌，接著將固體50°C真空干燥得到水溶性冬青素A/聚環糊精超分子包合物。本發明采用環糊精對冬青素A進行包合，并通過紅外、紫外、核磁共振測定其包合物表征及其包合百分率，IlexA-⑶P不同于IlexA，可完全溶于水，并使得調脂生物活性顯著增強，抑制高脂血癥模型小鼠的炎癥細胞及其細胞因子作用與抗氧化活性、抑制ox-LDL產生，其作用均強于冬青素A本身，因此，防治AS效果良好。在實驗中發現，IlexA-⑶P制備參數對包合物形成具有影響，本發明通過實驗篩選出本發明的工藝條件，本發明操作方法簡便，條件易控，易于工業化。制備的冬青素A/聚環糊精包合物水溶性好，結構穩定，不破壞冬青素A的結構。該藥物組合物經口給藥可以抑制AS的炎癥反應，調節血清脂質水平，預防或改善AS的病理改變。這是以抑制炎癥反應、調脂為理論基礎，本發明發現了 IlexA-CDP對AS相關細胞因子的調整和抑制AS斑塊炎癥的作用。打破了傳統的以“調節血脂”為靶點的單一傳統治法，建立了防治動脈粥樣硬化以“預 防為主”的新途徑，從而為預防AS開辟新途徑。


圖I是IlexA-⑶P的紅外光譜圖。
具體實施例方式為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例對本發明進行詳細地說明。本發明中所用聚環糊精采用環糊精與環氧氯丙烷交聯獲得；冬青素A可從市場購買。實施例I聚環糊精的合成在250mL三口燒瓶中加入氫氧化鈉(20g)、環糊精(25g)和水(40mL)。常溫攪拌至固體全部溶解，接著加入環氧氯丙烷(ImL)，室溫攪拌24h。待反應結束，將溶液進行透析，直至溶液pH值顯中性。對溶液進行旋轉蒸發，蒸至粘稠狀，加入丙酮析出白色固體，過濾，50°C真空干燥24h。最后得到聚環糊精(15g)。實施例2水溶性冬青素A/聚環糊精包合物的合成在250mL圓底燒瓶中加入聚環糊精(4g)、冬青素A(Ig)和水(IOOmL)。常溫攪拌24h，靜置 12h。待反應結束后，將包合物溶液抽濾，得乳黃色溶液。向溶液中加入IOOmL丙酮，使固體析出，抽濾固體，濾餅用無水乙醇洗滌，接著將固體50°C真空干燥24h，得到固體(3g)，即水溶性冬青素A/聚環糊精包合物。其紅外光譜圖見圖I。實施例3冬青素A/聚環糊精包合物調節血脂生物活性(見表I)。表I. Ilex A-CDP對高脂血癥小鼠血清脂質的影響(x土 S、n=8)
權利要求
1.一種防治動脈粥樣硬化的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是水溶性的冬青素A/聚環糊精超分子包合物。
2.根據權利要求I所述的防治動脈粥樣硬化的藥物組合物，其特征在于通過下述方法制得以聚環糊精為主體分子，冬青素A為客體分子，水為反應溶劑，發生超分子反應生成水溶性冬青素A/聚環糊精超分子包合物。
3.一種防治動脈粥樣硬化的藥物組合物的制備方法，其特征在于，是以聚環糊精為主體分子，冬青素A為客體分子，水為反應溶劑，發生超分子反應生成水溶性冬青素A/聚環糊精超分子包合物。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述聚環糊精是環糊精在強堿性條件下與環氧氯丙烷發生交聯而生成。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟如下 (1)聚環糊精的合成 將氫氧化鈉20 g、環糊精25 g和水40 mL常溫攪拌至固體全部溶解，接著加入環氧氯丙烷I mL，室溫攪拌24 h ;待反應結束，將溶液進行透析，直至溶液pH值顯中性；對溶液進行旋轉蒸發，蒸至粘稠狀，加入丙酮析出白色固體，過濾，50°C真空干燥24h得到聚環糊精； (2)水溶性冬青素A/聚環糊精包合物的合成 將聚環糊精4 g、冬青素Al g和水100 mL常溫攪拌24 h，靜置；待反應結束后，將包合物溶液抽濾，得乳黃色溶液；向溶液中加入100 mL丙酮，使固體析出，抽濾固體，濾餅用無水乙醇洗滌，接著將固體50 °C真空干燥得到水溶性冬青素A/聚環糊精超分子包合物。
全文摘要
本發明提供了一種新型的防治動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)的冬青素A/聚環糊精包合物的藥物組合物(IlexA-CDP)，特別設計涉及以聚環糊精為主體分子，冬青素A為客體分子的新型水溶性冬青素A/聚環糊精包合物的藥物組合物的制備方法。本發明顯著提高了冬青素A的水溶性，且對AS相關的脂質紊亂具調節作用、對血管粥樣斑塊中炎癥細胞因子有抑制作用。其制法為先以環糊精為原料，在強堿性條件下與環氧氯丙烷發生交聯生成聚環糊精。再以聚環糊精為主體分子，冬青素A為客體分子，水為反應溶劑，發生超分子反應制成水溶性的冬青素A/聚環糊精包合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/56GK102813938SQ20121034201
公開日2012年12月12日 申請日期2012年9月14日 優先權日2012年9月14日
發明者孫云, 刁國旺, 王強, 劉暢, 張旺 申請人:揚州大學